CN104903699A - 未成熟血小板的计数***和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了基于从个体的血液获得的生物样本来分析所述个体中的未成熟血小板参数的自动化***和方法。示例性技术涉及将从所述生物样本获得的直流(DC)阻抗、射频(RF)电导率、和/或光测量数据的各方面与对所述个体中的未成熟血小板条件的评价相关联。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求提交于2012年12月31日的美国临时专利申请No.61/747,734的优先权，其全文以引用方式并入本文用于所有目的。
背景技术
本发明涉及内科诊断学领域，更具体地讲，涉及用于对来自患者的生物样本中的未成熟血小板进行计数的***和方法。
网织血小板(RP)或未成熟血小板(IP)是包含的mRNA和rRNA的水平较之成熟细胞升高的年轻血小板。当凝血细胞从骨髓释放到外周循环中时，其含有的残余RNA随后会降解成细胞循环物质。与此同时，当未成熟血小板成熟时，其尺寸会变得更小。这些年轻的网织血小板通常以较低的含量，最多至总凝血细胞的4.5％出现在周边血液中。
网织血小板的比例或计数增大可能表明凝血细胞生成增加。检测出血小板生成增加的能力已被证明在临床上可用于鉴别患有血小板减少症的患者。如果这些患者的网织血小板水平升高，意味着他们可能患有导致外周血小板破坏的疾病或病症。与此相反，如果他们的网织血小板水平降低，意味着他们可能患有削弱骨髓制造新生血小板的能力的疾病或病症。
对网织血小板进行测定或计数可用于评价血栓形成紊乱如血小板减少症的程度，用于监测特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓形成性血小板减少性紫癜(TTP)和弥散性血管内凝血(DIC)的病程和治疗效果。未成熟血小板事件参数，诸如总血小板的IP计数或IP百分比，也可以用作化疗后和干细胞移植后患者体内的骨髓恢复情况的早期指标。
未成熟血小板最初在1969年经由在周边血液中的直接可视观察而被报道。未成熟血小板还可以通过流式细胞术进行测量。然而，在某些情况下，利用流式细胞术方法的IP测量可能成本高昂、耗时较长，且可能需要相当丰富的专业经验。此外，利用流式细胞术方法的IP测量可能缺乏完善的质量控制和标准化程序。
因此，尽管血小板分析***和方法当前可供使用，并且能向对它们有需求的患者提供实际益处，但仍可取得多种进展以提供用于评估个体中的血小板状态的改进设备和方法。本发明的实施例提供了解决这些问题的方案，因此对这些尚未解决的需求中的至少一些提供了解答。
发明内容
本发明的实施例提供用于分析个体中的血小板条件或参数的改进技术。此类技术可以采用除体积电导率散射(VCS)参数之外的全血细胞计数(CBC)参数的各种组合，以便提供评估患者或普通人群中的个体的血小板条件的可靠筛选方法。例如，诊断***和方法可提供关于个体是具有正常的血小板计数或参数、还是具有异常的血小板计数或参数的早期准确预测。此类血小板分析技术可能涉及直接计算某些未成熟血小板量度，诸如未成熟血小板计数，或未成熟血小板在总血小板群体中所占的百分比。
可使用被装配为获得多个光角度检测参数的血液学***，诸如贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter)的DxHTM 800细胞分析***(DxHTMM 800Cellular Analysis System)，对从接受内科医生治疗的患者取得的血样进行评价。通过采用本文公开的技术，血液病理学家和临床医生可以更好地预测每一位个体患者的疾病预后、评估将来出现并发症的可能性，并且快速准确地定制为患者提供的疗法。
DxH 800血液学分析仪能够直接识别指示血液组分(诸如白血细胞、红血细胞和血小板)的类型的形态特征。如本文别处所讨论，该技术同时收集有关与细胞形态或某些细胞事件直接相关的各种参数的数据。在分析细胞组分时，可将这些组分绘制成直方图，同时它们的位置由各种参数限定。例如，由于未成熟血小板和成熟血小板可能具有不同的特征(例如，尺寸、RNA的量)，因此它们可被绘制或分割在直方图的不同区域中，从而形成细胞群体。可使用每个群体中的事件数来生成计数。除此类计数之外，可分别地计算各种形态学参数(体积、电导率，以及五个光散射角度)中每一者的多个点的平均值和标准偏差值。因此，生成了与细胞事件直接相关的大量数据。这种信息可称为VCS数据，其不但可以在仪器的屏幕上查看，还可以被自动地导出为Excel文件。本发明的实施例可包括通过如下方式评价来自个体的生物样本：获得涉及任选地与CBC数据结合的VCS数据的生物样本分布(profile)，以及基于所述数据将诸如未成熟血小板计数或分数百分比指示的血小板参数指定给生物样本。某些实施例还可包括输出未成熟血小板计数或分数百分比指示。这些步骤中的一个或多个可由血液学分析仪诸如贝克曼库尔特公司的DxHTM 800细胞分析***执行。
本发明的实施例提供快速准确的血小板筛选结果。使用本文公开的方法，可以使用从多参数细胞分析***获得的信息来评价和预测个体中的血小板条件。如本文所公开，示例性的细胞分析***可同时测量诸如体积、电导率和/或多个光散射角度的参数。此类***提供高度的分辨率和灵敏度来执行细胞分析技术。在一些情况下，细胞分析***检测三个、四个、五个或更多个角度范围的光散射。另外，细胞分析***还可以检测与入射光成介于0°至约1°之间的角度的信号，该信号与称为轴向光损失的消光参数对应。作为非限制性示例，贝克曼库尔特公司的DxHTM 800细胞分析***提供针对多个角度(例如，对于AL2，介于0°-0.5°之间；对于LALS，为约5.1°；对于LMALS，介于9°-19°之间；且对于UMALS，介于20°-43°之间)的光散射检测数据。这些技术允许对具有异常血小板参数的患者进行快速准确的诊断和治疗，尤其是在不易获得更现代的检验的情况下。
此类血液学分析仪器能够在几秒内评价8,000多个细胞，并且可以定量地评价细胞体积、细胞质粒度、细胞核复杂度和内部密度等形态特征。可制定数值决策规则，并可使用该规则来实施用于预测个体中的血小板条件状况或状态的策略。例如，血小板条件状况或状态可能与个体的未成熟血小板计数相关联，或与个体的未成熟血小板百分比相关联。在一些情况下，血小板条件或状况可指针对个体计算的未成熟血小板分数。
因此，本发明的实施例涵盖使用用于疾病分类的多参数模型来诊断或监测与血小板相关联的病症的***和方法。可通过将来自各种测量参数的信息加以组合来分析形态变化的模式。因此，本发明的实施例非常适合用于分析网织血小板参数，以便评价血栓形成紊乱如血小板减少症的程度，并且监测特发性血小板减少性紫癜(ITP)、血栓形成性血小板减少性紫癜(TTP)和弥散性血管内凝血(DIC)的病程和治疗效果。如本文所公开的网织血小板分析***和方法还可用于提供化疗后和干细胞移植后患者体内的骨髓恢复情况的指标。
所述***的所有特征适用于已作必要修正的所述方法，反之亦然。
在一个方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体的血液获得的生物样本来估计个体中的未成熟血小板状态的自动化***和方法。示例性***可包括具有细胞询问区的光学元件、被配置成朝细胞询问区递送生物样本的流体动力学聚焦料流的流动路径、被配置成测量生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的直流(DC)阻抗的电极组件、被取向为将光束沿着光束轴引导以照射生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的光源，以及光学耦合到细胞询问区以便测量由生物样本的被照射细胞散射并且透射穿过所述被照射细胞的光的光检测组件。在一些情况下，光检测组件被配置成测量来自被照射细胞的在相对于光束轴的第一角度范围内的第一传播光、来自被照射细胞的在相对于光束轴的第二角度范围内的第二传播光，以及来自被照射细胞的沿着光束轴传播的轴向光，其中所述第二范围不同于所述第一范围。在某些实施例中，所述***被配置成将来自生物样本的细胞的DC阻抗、第一传播光、第二传播光和轴向光测量结果的子集与对个体中的未成熟血小板状态的估计相关联。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数的估计。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成将DC阻抗测量结果与对个体未成熟血小板状态的估计相关联。任选地，所述子集的光测量结果可经由网织红细胞模块获得，并且所述***可被配置成将经由网织红细胞模块获得的光测量结果与对个体未成熟血小板状态的估计相关联。在一些情况下，所述子集的光测量结果可经由网织红细胞模块获得，DC阻抗测量结果也可经由网织红细胞模块获得，并且所述***可被配置成将经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果、经由网织红细胞模块获得的光测量结果、以及经由全血细胞计数模块获得的血小板计数与对个体未成熟血小板状态的估计相关联。在一些情况下，所述***包括全血细胞计数模块。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的所述子集的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体的血液获得的生物样本来估计个体中的未成熟血小板状态的***和方法。示例性方法可包括朝着光学元件的细胞询问区递送生物样本的流体动力学聚焦料流；利用电极组件测量生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的电流(DC)阻抗；利用具有轴线的电磁光束照射生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞；利用光检测组件测量来自被照射细胞的在相对于光束轴的第一范围内的第一传播光；利用光检测组件测量来自被照射细胞的在相对于光束轴的第二角度范围内的第二传播光，所述第二范围不同于所述第一范围；利用光检测组件测量来自被照射细胞的沿着光束轴传播的轴向光；以及将来自生物样本的细胞的DC阻抗、第一传播光、第二传播光和轴向光测量结果的子集与估计的个体未成熟血小板状态相关联。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括将DC阻抗测量结果与对个体未成熟血小板状态的估计相关联。任选地，所述子集的光测量结果可经由网织红细胞模块获得，并且所述方法可以包括将经由网织红细胞模块获得的光测量结果与对个体未成熟血小板状态的估计相关联。在一些情况下，所述子集的光测量结果可经由网织红细胞模块获得，DC阻抗测量结果也可经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括将经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果、经由网织红细胞模块获得的光测量结果、以及经由全血细胞计数模块获得的血小板计数与对个体未成熟血小板状态的估计相关联。在一些情况下，所述方法依赖使用全血细胞计数模块。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的所述子集的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在另一方面，本发明的实施例涵盖评价来自个体的生物样本的方法，所述方法涉及获得生物样本的电流光传播数据分布、基于电流光传播数据分布将未成熟血小板状态指示指定给生物样本，以及输出指定的未成熟血小板状态指示。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括基于DC阻抗测量结果指定未成熟血小板状态指示。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括基于光测量结果指定未成熟血小板状态指示。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括基于DC阻抗测量结果、光测量结果和经由全血细胞计数模块获得的血小板计数指定未成熟血小板状态指示。在一些情况下，所述方法依赖使用网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体获得的生物样本来估计个体未成熟血小板状态的自动化***。示例性***包括被配置成接纳并引导生物样本移动穿过孔的导管、被配置成在生物样本移动穿过孔时发出穿过该生物样本的光并且收集关于所述光的散射和吸收的数据的光散射和吸收测量设备，以及被配置成在生物样本移动穿过孔时使电流通过该生物样本并且收集关于所述电流的数据的电流测量设备。在一些情况下，***被配置成将关于所述光的散射和吸收的数据和关于所述电流的数据与估计的个体未成熟血小板状态相关联。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成将经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果与估计的个体未成熟血小板状态相关联。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成将经由网织红细胞模块获得的光测量结果与估计的个体未成熟血小板状态相关联。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成将经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果和光测量结果，以及经由全血细胞计数模块获得的血小板计数与估计的个体未成熟血小板状态相关联。在一些情况下，所述***包括网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在又一方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体获得的生物样本来估计个体未成熟血小板状态的自动化***。示例性***包括用于在生物样本穿过孔时获得该样本的光散射数据、光吸收数据和电流数据的换能器，处理器以及存储介质。在一些情况下，存储介质具有计算机应用程序，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***使用光散射数据、光吸收数据、电流数据或它们的组合来确定估计的个体未成熟血小板状态，以及从处理器输出与估计的未成熟血小板状态相关的信息。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果来确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的光测量结果来确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果和光测量结果，以及经由全血细胞计数模块获得的血小板计数来确定估计的个体未成熟血小板状态。在一些情况下，所述***包括网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在又一方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体获得的生物样本来估计个体未成熟血小板状态的自动化***，其中所述***包括用于在生物样本穿过孔时获得该样本的电流光传播数据的换能器，处理器和存储介质。存储介质可包括计算机应用程序，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***使用电流光传播数据来确定估计的个体未成熟血小板状态，以及从处理器输出与估计的未成熟血小板状态相关的信息。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果来确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的光测量结果来确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果和光测量结果，以及经由全血细胞计数模块获得的血小板计数来确定估计的个体未成熟血小板状态。在一些情况下，所述***包括网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在又一方面，本发明的实施例包括基于从个体获得的生物样本来识别个体是否可能具有异常的未成熟血小板状态的自动化***。示例性***可包括存储介质、处理器和换能器。换能器可被配置成在生物样本穿过孔时获得该样本的光散射数据、光吸收数据和电流数据。存储介质可包括计算机应用程序，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***使用基于光散射数据、光吸收数据或电流数据中的一种或多种量度的参数来确定估计的个体未成熟血小板状态，以及从处理器输出与估计的个体未成熟血小板状态相关的未成熟血小板信息。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果来确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的光测量结果来确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果和光测量结果，以及经由全血细胞计数模块获得的血小板计数来确定估计的个体未成熟血小板状态。在一些情况下，所述***包括网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于评价从个体获得的生物样本的***和方法。示例性方法可包括使生物样本穿过颗粒分析***的孔，以及在生物样本穿过孔时获得该样本的光散射数据、光吸收数据和电流数据。示例性方法还可包括基于光散射数据、光吸收数据、电流数据或它们的组合来确定生物样本的电流光传播数据分布，以及基于电流光传播数据分布将未成熟血小板状态指示指定给所述生物样本。示例性方法还可包括输出指定的未成熟血小板状态指示。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括基于DC阻抗测量结果指定未成熟血小板状态指示。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括基于光测量结果指定未成熟血小板状态指示。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括基于DC阻抗测量结果、光测量结果和经由全血细胞计数模块获得的血小板计数指定未成熟血小板状态指示。在一些情况下，所述方法依赖使用网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在又一方面，本发明的实施例涵盖用于评价来自个体的生物样本的自动化方法。示例性方法包括使用颗粒分析***在生物样本穿过孔时获得该样本的光散射数据、光吸收数据和电流数据，并且基于从颗粒分析***获得的测定结果来确定生物样本的电流光传播数据分布。示例性方法还可包括使用计算机***根据参数确定估计的个体未成熟血小板状态，其中所述参数基于电流光传播数据分布的电流光传播数据量度。示例性方法还可包括输出估计的未成熟血小板状态。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括基于DC阻抗测量结果确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括基于光测量结果确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括基于DC阻抗测量结果、光测量结果和经由全血细胞计数模块获得的血小板计数确定估计的个体未成熟血小板状态。在一些情况下，所述方法依赖使用网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于估计个体未成熟血小板状态的自动化***。示例性***包括存储介质和处理器。存储介质可包括计算机应用程序，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***访问与个体的生物样本有关的信息。所述信息可包括至少部分地与样本的轴向光损失测量结果、样本的光散射测量结果、样本的电流测量结果、或它们中的两者或更多者的组合相关的信息。计算机应用程序也可被配置成在被处理器执行时，导致所述***使用至少部分地与轴向光损失测量结果、所述多个光散射测量结果、电流测量结果或它们的组合相关的信息来确定估计的个体未成熟血小板状态。计算机应用程序也可被配置成在被处理器执行时，导致所述***从处理器输出与估计的未成熟血小板状态相关的信息。在一些情况下，电流测量结果包括样本的低频电流测量结果。在一些情况下，光散射测量结果包括低角光散射测量结果、低中位角光散射测量结果、高中位角光散射测量结果、或它们中的两者或更多者的组合。在一些情况下，***可包括电磁光束源和光传感器组件。可使用光传感器组件来获得轴向光损失测量结果。在一些情况下，***可包括电磁光束源和光传感器组件，其中光传感器组件用于获得光散射测量结果。在一些情况下，***可包括电磁光束源和电极组件，其中电极组件用于获得电流测量结果。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果来确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的光测量结果来确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果和光测量结果，以及经由全血细胞计数模块获得的血小板计数来确定估计的个体未成熟血小板状态。在一些情况下，所述***包括网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在又一方面，本发明的实施例涵盖用于估计个体未成熟血小板状态的自动化***。示例性***可包括存储介质和处理器。存储介质可包括计算机应用程序，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***访问与个体的生物样本有关的电流光传播数据、使用该电流光传播数据来确定估计的个体未成熟血小板状态，以及从处理器输出与估计的未成熟血小板状态相关的信息。在一些情况下，处理器被配置成接收电流光传播数据作为输入。在一些情况下，处理器、存储介质或这两者结合在血液学机器内。在一些情况下，血液学机器生成电流光传播数据。在一些情况下，处理器、存储介质或这两者结合在计算机内，并且计算机与血液学机器进行通信。在一些情况下，血液学机器生成电流光传播数据。在一些情况下，处理器、存储介质或这两者结合在计算机内，并且计算机经由网络与血液学机器进行远程通信。在一些情况下，血液学机器生成电流光传播数据。在一些情况下，电流光传播数据包括样本的轴向光损失测量结果、样本的光散射测量结果、或样本的电流测量结果。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果来确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的光测量结果来确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果和光测量结果，以及经由全血细胞计数模块获得的血小板计数来确定估计的个体未成熟血小板状态。在一些情况下，所述***包括网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在另一个方面，本发明的实施例涵盖用于评价个体生理状态的***和方法。示例性***可包括存储介质和处理器。存储介质可包括计算机应用程序，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***访问与个体的生物样本有关的电流光传播数据，以及使用基于电流光传播数据的量度的参数来确定个体的生理状态。确定的生理状态可提供个体是否具有正常的未成熟血小板状态的指示。计算机应用程序还可被配置成在被处理器执行时，导致所述***从处理器输出与个体生理状态相关的信息。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果来确定个体生理状态。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的光测量结果来确定个体生理状态。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果和光测量结果，以及经由全血细胞计数模块获得的血小板计数来确定个体生理状态。在一些情况下，所述***包括网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在又一个方面，本发明的实施例涵盖用于由血液学***数据识别个体是否可能具有异常的未成熟血小板状态的自动化***和方法。示例性***可包括存储介质和处理器。存储介质可包括计算机应用程序，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***访问与个体的血样有关的血液学电流光传播数据，以及使用基于血液学电流光传播数据的量度的参数来确定估计的个体未成熟血小板状态。计算机应用程序还可被配置成在被处理器执行时，导致所述***从处理器输出与估计的个体未成熟血小板状态相关的未成熟血小板信息。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果来确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的光测量结果来确定估计的个体未成熟血小板状态。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成使用经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果和光测量结果，以及经由全血细胞计数模块获得的血小板计数来确定估计的个体未成熟血小板状态。在一些情况下，所述***包括网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。
在另外的方面，本发明的实施例涵盖用于评价来自个体的生物样本的自动化***和方法。示例性方法可包括基于从分析生物样本的颗粒分析***获得的测定结果来确定所述样本的电流光传播数据分布。示例性方法还可包括使用计算机***根据计算的参数确定个体的生理状态，其中所述计算的参数基于电流光传播数据分布的电流光传播数据量度的函数，并且其中所述生理状态提供个体是否具有正常的未成熟血小板状态的指示。示例性方法还可包括输出生理状态。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括基于DC阻抗测量结果确定个体生理状态。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括基于光测量结果确定个体生理状态。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述方法包括基于DC阻抗测量结果、光测量结果和经由全血细胞计数模块获得的血小板计数确定个体生理状态。在一些情况下，所述方法依赖使用网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在又一个方面，本发明的实施例涵盖用于确定患者的治疗方案的***和方法。示例性方法可包括访问与患者的生物样本有关的电流光传播数据分布，以及使用计算机***基于所述电流光传播数据分布来确定患者的估计未成熟血小板状态。示例性方法还可包括基于估计的未成熟血小板状态来确定患者的治疗方案。在一些情况下，估计的未成熟血小板状态包括血小板相关疾病的阳性指示。在一些情况下，估计的血小板状态包括血小板相关疾病的阴性指示。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且估计的患者未成熟血小板状态基于DC阻抗测量结果来确定。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且估计的患者未成熟血小板状态基于光测量结果来确定。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且估计的患者未成熟血小板状态基于DC阻抗测量结果、光测量结果和经由全血细胞计数模块获得的血小板计数来确定。在一些情况下，所述方法依赖使用网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于确定个体的治疗方案的***和方法。示例性方法可包括访问与个体的生物样本有关的电流光传播数据分布，以及使用计算机***根据参数确定个体的生理状态，其中所述参数基于电流光传播数据分布的电流光传播数据量度，并且其中所述生理状态与估计的未成熟血小板状态对应。示例性方法还可包括基于个体的生理状态来确定个体的治疗方案。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。在某些情况下，DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且个体的生理状态基于DC阻抗测量结果来确定。在某些情况下，光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且个体的生理状态基于光测量结果来确定。在某些情况下，DC阻抗测量结果和光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且个体的生理状态基于DC阻抗测量结果、光测量结果和经由全血细胞计数模块获得的血小板计数来确定。在一些情况下，所述方法依赖使用网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在又一个方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体的血液获得的生物样本来估计个体的未成熟血小板状态的自动化***和方法。示例性***包括具有细胞询问区的光学元件、被配置成朝细胞询问区递送生物样本的流体动力学聚焦料流的流动路径、被配置成测量生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的直流(DC)阻抗的电极组件、被取向为将光束沿着光束轴引导以照射生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的光源，以及光学耦合到细胞询问区的光检测组件。示例性光检测组件可包括设置在相对于细胞询问区的第一位置处用于检测第一传播光的第一传感器区域、设置在相对于细胞询问区的第二位置处用于检测第二传播光的第二传感器区域，以及设置在相对于细胞询问区的第三位置处用于检测轴向传播光的第三传感器区域。在一些实施例中，***被配置成将来自生物样本的细胞的DC阻抗、第一传播光、第二传播光和轴向光测量结果的子集与估计的个体未成熟血小板状态相关联。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。根据一些实施例，所述***被配置成将DC阻抗测量结果与估计的个体未成熟血小板状态相关联。根据一些实施例，所述***被配置成将光测量结果与估计的个体未成熟血小板状态相关联。根据一些实施例，所述***被配置成将DC阻抗测量结果、光测量结果和血小板计数与估计的个体未成熟血小板状态相关联。在一些情况下，所述***包括网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。
在又另一个方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体的血液获得的生物样本来估计个体中的未成熟血小板状态的***。示例性***包括具有细胞询问区的光学元件、被配置成朝细胞询问区递送生物样本的流体动力学聚焦料流的流动路径、被配置成测量生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的直流(DC)阻抗的电极组件、被取向为将光束沿着光束轴引导以照射生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的光源，以及光学耦合到细胞询问区以便测量由生物样本的被照射细胞散射并且透射穿过所述被照射细胞的光的光检测组件。示例性光检测组件可被配置成测量来自被照射细胞的在相对于光束轴的第一范围内的第一传播光、来自被照射细胞的在相对于光束轴的第二角度范围内的第二传播光，以及来自被照射细胞的沿着光束轴传播的轴向光，其中所述第二范围不同于所述第一范围。在某些实施例中，所述***被配置成将与DC阻抗、第一传播光、第二传播光和轴向光测量结果的所述子集结合的来自生物样本细胞的全血细胞计数血小板测量结果的子集与对个体中的未成熟血小板状态的估计相关联。在一些情况下，光检测组件包括测量第一传播光的第一传感器区、测量第二传播光的第二传感器区，以及测量轴向传播光的第三传感器区。在一些情况下，光检测组件包括测量第一传播光的第一传感器、测量第二传播光的第二传感器，以及测量轴向传播光的第三传感器。在一些情况下，所述***被配置成将与DC阻抗、第一传播光、第二传播光和轴向光测量结果的所述子集结合的来自生物样本细胞的全血细胞计数测量结果的子集与对个体中的未成熟血小板状态的估计相关联。在一些情况下，生物样本为个体的血样。根据一些实施例，对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数或未成熟血小板百分比的估计。根据一些实施例，所述***被配置成将DC阻抗测量结果与对个体中的未成熟血小板状态的估计相关联。根据一些实施例，所述***被配置成将光测量结果与对个体中的未成熟血小板状态的估计相关联。根据一些实施例，所述***被配置成将DC阻抗测量结果、光测量结果和血小板计数与对个体中的未成熟血小板状态的估计相关联。在一些情况下，所述***包括网织红细胞模块、全血细胞计数模块，或这两者。在一些情况下，经由网织红细胞模块获得的光测量结果可包括低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果、或轴向光损失(ALL)测量结果。在一些情况下，生物样本为个体的血样。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于确定生物样本中的未成熟血小板状态的血液学***。示例性血液学***可以包括被配置成确定生物样本的未成熟血小板事件和结合血液组分事件的第一模块，以及被配置成基于未成熟血小板事件与结合血液组分事件的比率来确定未成熟血小板状态的数据处理模块。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0033]的***，此类***还包括被配置成确定生物样本的红血细胞计数和总血小板计数的第二模块。所述数据处理模块可被配置成基于第一因子和第二因子的乘积来确定未成熟血小板状态，其中第一因子是红血细胞计数与总血小板计数的比率，第二因子是未成熟血小板事件与结合血液组分事件的比率。结合血液组分事件可以是生物样本的红血细胞(RBC)事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0033]的***，此类***还包括被配置成确定生物样本的血细胞计数和总血小板计数的第二模块。所述数据处理模块可被配置成基于第一因子和第二因子的乘积来确定未成熟血小板状态，其中第一因子是血细胞计数与总血小板计数的比率，第二因子是未成熟血小板事件与结合血液组分事件的比率。血细胞计数可以是红血细胞(RBC)计数、有核红血细胞(NRBC)计数和白血细胞(WBC)计数的总和。结合血液组分事件可以是红血细胞(RBC)事件、有核红血细胞(NRBC)事件和白血细胞(WBC)事件的总和。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0034]或[0035]的***，其中第二模块是全血计数(CBC)模块。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0033]至[0036]中任一项的***，其中第一模块是体积电导率散射(VCS)模块。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0033]至[0037]中任一项的***，其中未成熟血小板状态包括对未成熟血小板计数的估计或对未成熟血小板百分比的估计。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0033]至[0038]中任一项的***，其中结合血液组分事件是生物样本的总血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0033]至[0039]中任一项的***，其中第一模块被配置成基于包括选自由低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果和轴向光损失(ALL)测量结果组成的组的成员的光测量结果来确定未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0040]的***，其中光测量结果是低角度光散射(LALS)测量结果，并且第一模块被配置成在logLALS值大于约200时确定未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0040]的***，其中光测量结果是低中位角光散射(LMALS)测量结果，并且第一模块被配置成在logLMALS值大于约100时确定未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0040]的***，其中光测量结果包括高中位角光散射(UMALS)测量结果和低中位角光散射(LMALS)测量结果，其中中位角光散射(MALS)是UMALS和LMALS的总和，并且第一模块被配置成在logMALS值大于约100时确定未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0040]的***，其中光测量结果是高中位角光散射(UMALS)测量结果，并且第一模块被配置成在logUMALS值大于约100时确定未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0040]的***，其中光测量结果是轴向光损失(ALL)测量结果，并且第一模块被配置成在logALL值大于约140时确定未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于确定生物样本中的未成熟血小板状态的自动化方法。示例性的自动化方法可包括访问与生物样本有关的数据分布，其中所述数据分布基于从分析所述生物样本的颗粒分析***获得的测定结果，以及基于所述数据分布，通过用处理器、包括计算机应用程序的存储介质执行而确定所述生物样本的未成熟血小板事件和结合血液组分事件。自动化方法还可包括基于未成熟血小板事件与结合血液组分事件的比率来确定未成熟血小板状态。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0046]的方法，其中数据分布包括生物样本的体积电导率散射(VCS)数据。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0046]或[0047]的方法，其中未成熟血小板状态包括对未成熟血小板计数的估计或对未成熟血小板百分比的估计。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0046]至[0048]中任一项的方法，此类方法还包括基于未成熟血小板状态来确定针对从其获得生物样本的个体的治疗方案。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0046]至[0049]中任一项的方法，其中结合血液组分事件是生物样本的总血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0046]至[0050]中任一项的方法，此类方法还包括获得生物样本的红血细胞计数和总血小板计数，以及基于第一因子和第二因子的乘积来确定未成熟血小板状态，其中第一因子是红血细胞计数与总血小板计数的比率，第二因子是未成熟血小板事件与结合血液组分事件的比率，并且其中结合血液组分事件是生物样本的红血细胞(RBC)事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0051]的方法，其中红血细胞计数和总血小板计数基于针对生物样本获得的全血计数(CBC)数据。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0046]至[0050]中任一项的方法，此类方法还包括确定生物样本的红血细胞计数和总血小板计数，以及基于第一因子和第二因子的乘积来确定未成熟血小板状态，其中第一因子是血细胞计数与总血小板计数的比率，第二因子是未成熟血小板事件与结合血液组分事件的比率，其中血细胞计数是红血细胞(RBC)计数、有核红血细胞(NRBC)计数和白血细胞(WBC)计数的总和，并且其中结合血液组分事件是红血细胞(RBC)事件、有核红血细胞(NRBC)事件和白血细胞(WBC)事件的总和。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0053]的方法，其中血细胞计数和总血小板计数基于针对生物样本获得的全血计数(CBC)数据。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0046]至[0054]中任一项的方法，其中包括计算机应用程序的存储介质的执行导致处理器基于包括选自由低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果和轴向光损失(ALL)测量结果组成的组的成员的光测量结果来确定未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0055]的方法，其中光测量结果是低角度低角度光散射(LALS)测量结果，并且包括计算机应用程序的存储介质的执行导致处理器在logLALS值大于约200时确定未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0055]的方法，其中光测量结果是低中位角光散射(LMALS)测量结果，并且包括计算机应用程序的存储介质的执行导致处理器在logLMALS值大于约100时确定未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0055]的方法，其中光测量结果包括高中位角光散射(UMALS)测量结果和低中位角光散射(LMALS)测量结果，其中中位角光散射(MALS)是UMALS和LMALS的总和，并且包括计算机应用程序的存储介质的执行导致处理器在logMALS值大于约100时确定未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0055]的方法，其中光测量结果是高中位角光散射(UMALS)测量结果，并且包括计算机应用程序的存储介质的执行导致处理器在logUMALS值大于约100时确定未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0055]的方法，其中光测量结果是轴向光损失(ALL)测量结果，并且包括计算机应用程序的存储介质的执行导致处理器在logALL值大于约140时确定未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于估计生物样本中的未成熟血小板状态的自动化***。示例性的自动化***可包括处理器和存储介质。存储介质可包括计算机应用程序，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***访问与生物样本有关的电流光传播数据、使用该电流光传播数据来确定生物样本中的估计未成熟血小板状态，以及从处理器输出与估计未成熟血小板状态相关的信息。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0061]的***，其中处理器被配置成接收电流光传播数据作为输入。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0061]或[0062]的***，其中电流光传播数据包括选自由所述样本的轴向光损失测量结果、所述样本的光散射测量结果和所述样本的电流测量结果组成的组的成员。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0063]的***，其中光散射测量结果包括选自由低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果和高中位角光散射(UMALS)测量结果组成的组的成员。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0063]或[0064]的***，其中估计未成熟血小板状态基于确定轴向光损失测量结果或光散射测量结果超过阈值。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0061]至[0065]中任一项的***，其中处理器、存储介质或这两者结合在血液学机器内。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0061]至[0065]中任一项的***，其中处理器、存储介质或这两者结合在计算机内，并且其中计算机与血液学机器进行通信。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0061]至[0065]中任一项的***，其中处理器、存储介质或这两者结合在计算机内，并且其中计算机经由网络与血液学机器进行远程通信。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0066]至[0068]中任一项的***，其中血液学机器生成电流光传播数据。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0061]至[0069]中任一项的***，其中计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***访问与生物样本有关的全血计数数据，以及使用与电流光传播数据结合的全血计数数据来确定生物样本中的估计未成熟血小板状态。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0061]至[0069]中任一项的***，其中计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***访问生物样本的红血细胞计数和总血小板计数，以及基于第一因子和第二因子的乘积来确定未成熟血小板状态，其中关于生物样本的电流光传播数据包括未成熟血小板事件和结合血液组分事件，其中第一因子是红血细胞计数与总血小板计数的比率，第二因子是未成熟血小板事件与结合血液组分事件的比率，并且其中结合血液组分事件是生物样本的红血细胞(RBC)事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0061]至[0069]中任一项的***，其中计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***访问生物样本的血细胞计数和总血小板计数，以及基于第一因子和第二因子的乘积来确定未成熟血小板状态，其中关于生物样本的电流光传播数据包括未成熟血小板事件和结合血液组分事件，其中第一因子是血细胞计数与总血小板计数的比率，第二因子是未成熟血小板事件与结合血液组分事件的比率，并且其中结合血液组分事件是红血细胞(RBC)事件、有核红血细胞(NRBC)事件和白血细胞(WBC)事件的总和。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于识别从生物样本获得的数据中的未成熟血小板事件的血液学***。示例性的血液学***可包括具有细胞询问区的光学元件、被配置成朝细胞询问区递送生物样本的流体动力学聚焦料流的流动路径、被取向为将光束沿着光束轴引导以照射生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的光源，以及光学耦合到细胞询问区以便测量由生物样本的被照射细胞散射并且透射穿过所述被照射细胞的光的光检测组件。光测量结果可包括选自由低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果和轴向光损失(ALL)测量结果组成的组的成员。血液学***还可包括被配置成基于光测量结果识别未成熟血小板事件的处理模块。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0073]的***，其中光测量结果是低角度低角度光散射(LALS)测量结果，并且处理模块被配置成在logLALS值大于约200时识别未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0073]的***，其中光测量结果是低中位角光散射(LMALS)测量结果，并且处理模块被配置成在logLMALS值大于约100时识别未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0073]的***，其中光测量结果包括高中位角光散射(UMALS)测量结果和低中位角光散射(LMALS)测量结果，其中中位角光散射(MALS)是UMALS和LMALS的总和，并且其中处理模块被配置成在logMALS值大于约100时识别未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0073]的***，其中光测量结果是高中位角光散射(UMALS)测量结果，并且处理模块被配置成在logUMALS值大于约100时识别未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0073]的***，其中光测量结果是轴向光损失(ALL)测量结果，并且处理模块被配置成在logALL值大于约140时识别未成熟血小板事件。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0073]至[0078]中任一项的***，其中生物样本被染色。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0073]至[0079]中任一项的***，其中生物样本被新亚甲蓝染色剂染色。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0073]至[0080]中任一项的***，其中生物样本的未成熟血小板包含沉淀的RNA。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于识别从生物样本获得的数据中的未成熟血小板事件的方法。示例性方法可包括朝着光学元件的细胞询问区递送生物样本的流体动力学聚焦料流，以及利用具有轴线的光束照射生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞。所述方法还可包括利用光检测组件测量由生物样本的被照射细胞散射并且透射穿过所述被照射细胞的光，以及基于光测量结果识别未成熟血小板事件。光测量结果可包括选自由低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果和轴向光损失(ALL)测量结果组成的组的成员。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0082]的方法，其中光测量结果是低角度低角度光散射(LALS)测量结果，并且未成熟血小板事件基于大于约200的logLALS值被识别。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0082]的方法，其中光测量结果是低中位角光散射(LMALS)测量结果，并且未成熟血小板事件基于大于约100的logLMALS值被识别。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0082]的方法，其中光测量结果包括高中位角光散射(UMALS)测量结果和低中位角光散射(LMALS)测量结果，其中中位角光散射(MALS)是UMALS和LMALS的总和，并且未成熟血小板事件基于大于约100的logMALS值被识别。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0082]的方法，其中光测量结果是高中位角光散射(UMALS)测量结果，并且未成熟血小板事件基于大于约100的logUMALS值被识别。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0082]的方法，其中光测量结果是轴向光损失(ALL)测量结果，并且未成熟血小板事件基于大于约140的logALL值被识别。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0082]至[0087]中任一项的方法，其中此类方法包括在照射步骤前用染色剂将生物样本染色。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0088]的方法，其中染色剂是新亚甲蓝染色剂。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0088]或[0089]的方法，其中染色剂使存在于生物样本的未成熟血小板中的RNA沉淀。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体的血液获得的生物样本来估计个体中的未成熟血小板状态的自动化***。示例性***可包括具有细胞询问区的光学元件、被配置成朝细胞询问区递送生物样本的流体动力学聚焦料流的流动路径、被配置成测量生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的直流(DC)阻抗的电极组件、被取向为将光束沿着光束轴引导以照射生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的光源，以及光学耦合到细胞询问区以便测量由生物样本的被照射细胞散射并且透射穿过所述被照射细胞的光的光检测组件。光检测组件被配置成测量来自被照射细胞的在相对于光束轴的第一角度范围内的第一传播光、来自被照射细胞的在相对于光束轴的第二角度范围内的第二传播光，以及来自被照射细胞的沿着光束轴传播的轴向光，其中所述第二范围不同于所述第一范围。所述***可被配置成将来自生物样本的细胞的DC阻抗、第一传播光、第二传播光和轴向光测量结果的子集与对个体中的未成熟血小板状态的估计相关联。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体的血液获得的生物样本来估计个体的未成熟血小板状态的自动化***。示例性***可包括具有细胞询问区的光学元件、被配置成朝细胞询问区递送生物样本的流体动力学聚焦料流的流动路径、被配置成测量生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的直流(DC)阻抗的电极组件、被取向为将光束沿着光束轴引导以照射生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的光源，以及光学耦合到细胞询问区的光检测组件。光检测组件可包括设置在相对于细胞询问区的第一位置处用于检测第一传播光的第一传感器区域、设置在相对于细胞询问区的第二位置处用于检测第二传播光的第二传感器区域，以及设置在相对于细胞询问区的第三位置处用于检测轴向传播光的第三传感器区域。所述***可被配置成将来自生物样本的细胞的DC阻抗、第一传播光、第二传播光和轴向光测量结果的子集与估计的个体未成熟血小板状态相关联。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0091]或[0092]的***，其中对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板计数的估计。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0091]或[0092]的***，其中对个体未成熟血小板状态的估计包括对未成熟血小板百分比的估计。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0091]至[0094]中任一项的***，其中DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成将DC阻抗测量结果与对个体未成熟血小板状态的估计相关联。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0091]至[0094]中任一项的***，其中所述子集的光测量结果经由网织红细胞模块获得，并且所述***被配置成将经由网织红细胞模块获得的光测量结果与对个体未成熟血小板状态的估计相关联。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0091]至[0094]中任一项的***，其中所述子集的光测量结果经由网织红细胞模块获得，其中DC阻抗测量结果经由网织红细胞模块获得，并且其中所述***被配置成将经由网织红细胞模块获得的DC阻抗测量结果、经由网织红细胞模块获得的光测量结果、以及经由全血细胞计数模块获得的血小板计数与对个体未成熟血小板状态的估计相关联。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0097]的***，其中所述***包括全血细胞计数模块。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0096]至[0098]中任一项的***，其中经由网织红细胞模块获得的所述子集的光测量结果包括选自由低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果和轴向光损失(ALL)测量结果组成的组的成员。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0091]至[0099]中任一项的***，其中生物样本包括个体的血样。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体的血液获得的生物样本来估计个体中的未成熟血小板状态的方法。示例性方法可包括朝着光学元件的细胞询问区递送生物样本的流体动力学聚焦料流，以及利用电极组件测量生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的电流(DC)阻抗。所述方法还可包括利用具有轴线的光束照射生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞，以及利用光检测组件测量来自被照射细胞的在相对于光束轴的第一范围内的第一传播光。所述方法还可包括利用光检测组件测量来自被照射细胞的在相对于光束轴的第二角度范围内的第二传播光，其中所述第二范围不同于所述第一范围；以及利用光检测组件测量来自被照射细胞的沿着光束轴传播的轴向光。所述方法还可包括将来自生物样本的细胞的DC阻抗、第一传播光、第二传播光和轴向光测量结果的子集与估计的个体未成熟血小板状态相关联。
在另一方面，本发明的实施例涵盖评价来自个体的生物样本的方法。示例性方法可包括获得生物样本的电流光传播数据分布、基于电流光传播数据分布将未成熟血小板状态指示指定给生物样本，以及输出指定的未成熟血小板状态指示。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体获得的生物样本来估计个体未成熟血小板状态的自动化***。示例性***可包括被配置成接纳并引导生物样本移动穿过孔的导管、被配置成在生物样本移动穿过孔时发出穿过该生物样本的光并且收集关于所述光的散射和吸收的数据的光散射和吸收测量设备，以及被配置成在生物样本移动穿过孔时使电流通过该生物样本并且收集关于所述电流的数据的电流测量设备。所述***可被配置成将关于所述光的散射和吸收的数据和关于所述电流的数据与估计的个体未成熟血小板状态相关联。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体获得的生物样本来估计个体未成熟血小板状态的自动化***。示例性***可包括用于在生物样本穿过孔时获得该样本的光散射数据、光吸收数据和电流数据的换能器。所述***还可包括处理器，以及具有计算机应用程序的存储介质，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***使用光散射数据、光吸收数据、电流数据或它们的组合来确定估计的个体未成熟血小板状态，以及从处理器输出与估计的未成熟血小板状态相关的信息。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体获得的生物样本来估计个体未成熟血小板状态的自动化***。示例性***可包括用于在生物样本穿过孔时获得该样本的电流光传播数据的换能器。所述***还可包括处理器，以及具有计算机应用程序的存储介质，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***使用电流光传播数据来确定估计的个体未成熟血小板状态，以及从处理器输出与估计的未成熟血小板状态相关的信息。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体获得的生物样本来识别个体是否可能具有异常的未成熟血小板状态的自动化***。示例性***可包括用于在生物样本穿过孔时获得该样本的光散射数据、光吸收数据和电流数据的换能器。所述***还可包括处理器，以及具有计算机应用程序的存储介质，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***使用基于光散射数据、光吸收数据或电流数据中的一种或多种量度的参数来确定估计的个体未成熟血小板状态，以及从处理器输出与估计的个体未成熟血小板状态相关的未成熟血小板信息。
在另一方面，本发明的实施例涵盖评价从个体获得的生物样本的方法。示例性方法可包括使生物样本通过颗粒分析***的孔；在生物样本通过孔时获得该样本的光散射数据、光吸收数据和电流数据；基于光散射数据、光吸收数据、电流数据或它们的组合来确定生物样本的电流光传播数据分布；基于电流光传播数据分布将未成熟血小板状态指示指定给所述生物样本；以及输出指定的未成熟血小板状态指示。
在另一方面，本发明的实施例涵盖评价来自个体的生物样本的自动化方法。示例性方法包括使用颗粒分析***，在生物样本穿过孔时获得该样本的光散射数据、光吸收数据和电流数据。所述方法还可包括基于从颗粒分析***获得的测定结果确定生物样本的电流光传播数据分布；以及使用计算机***根据参数确定估计的个体未成熟血小板状态，其中所述参数基于电流光传播数据分布的电流光传播数据量度。所述方法还可包括输出估计的未成熟血小板状态。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于估计个体未成熟血小板状态的自动化***。示例性***可包括处理器，以及具有计算机应用程序的存储介质，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***访问与个体的生物样本有关的信息(包括至少部分地与样本的轴向光损失测量结果、样本的光散射测量结果、样本的电流测量结果、或它们中的两者或更多者的组合相关的信息)、使用至少部分地与轴向光损失测量结果、多个光散射测量结果、电流测量结果或它们的组合相关的信息来确定个体的估计未成熟血小板状态，以及从处理器输出与估计的未成熟血小板状态相关的信息。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0109]的***，其中电流测量结果包括样本的低频电流测量结果。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0109]或[0110]的***，其中光散射测量结果包括低角光散射测量结果、低中位角光散射测量结果、高中位角光散射测量结果、或它们中的两者或更多者的组合。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0109]至[0111]中任一项的***，此类***还包括电磁光束源和光传感器组件，其中光传感器组件用于获得轴向光损失测量结果。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0109]至[0112]中任一项的***，此类***还包括电磁光束源和光传感器组件，其中光传感器组件用于获得光散射测量结果。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0109]至[0113]中任一项的***，此类***还包括电磁光束源和电极组件，其中电极组件用于获得电流测量结果。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于估计个体未成熟血小板状态的自动化***。示例性***可包括处理器，以及具有计算机应用程序的存储介质，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***访问与个体的生物样本有关的电流光传播数据、使用该电流光传播数据来确定估计的个体未成熟血小板状态，以及从处理器输出与估计的未成熟血小板状态相关的信息。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0115]的***，其中处理器被配置成接收电流光传播数据作为输入。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0115]或[0116]的***，其中处理器、存储介质或这两者结合在血液学机器内。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0117]的***，其中血液学机器生成电流光传播数据。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0115]或[0116]的***，其中处理器、存储介质或这两者结合在计算机内，并且其中计算机与血液学机器进行通信。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0119]的***，其中血液学机器生成电流光传播数据。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0115]或[0116]的***，其中处理器、存储介质或这两者结合在计算机内，并且其中计算机经由网络与血液学机器进行远程通信。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0121]的***，其中血液学机器生成电流光传播数据。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0115]至[0122]中任一项的***，其中电流光传播数据包括选自由所述样本的轴向光损失测量结果、所述样本的光散射测量结果和所述样本的电流测量结果组成的组的成员。
在另一方面，本发明的实施例涵盖评价个体的生理状态的自动化***。示例性***可包括处理器，以及具有计算机应用程序的存储介质，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***访问与个体的生物样本有关的电流光传播数据、使用基于电流光传播数据的量度的参数来确定个体的生理状态，以及从处理器输出与个体的生理状态有关的信息，所述确定的生理状态提供个体是否具有正常的未成熟血小板状态的指示。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于由血液学***数据识别个体是否可能具有异常的未成熟血小板状态的自动化***。示例性***可包括处理器，以及具有计算机应用程序的存储介质，该计算机应用程序被配置成在被处理器执行时，导致所述***访问与个体的血样有关的血液学电流光传播数据、使用基于血液学电流光传播数据的量度的参数来确定估计的个体未成熟血小板状态，以及从处理器输出与估计的个体未成熟血小板状态相关的未成熟血小板信息。
在另一方面，本发明的实施例涵盖评价来自个体的生物样本的自动化方法。示例性方法可包括基于从分析生物样本的颗粒分析***获得的测定结果确定该样本的电流光传播数据分布，以及使用计算机***根据计算的参数确定个体的生理状态，其中所述计算的参数基于电流光传播数据分布的电流光传播数据量度的函数，并且其中所述生理状态提供个体是否具有正常的未成熟血小板状态的指示。所述方法还可包括输出生理状态。
在另一方面，本发明的实施例涵盖确定患者的治疗方案的方法。示例性方法可包括访问与患者的生物样本有关的电流光传播数据分布、使用计算机***基于所述电流光传播数据分布来确定患者的估计未成熟血小板状态，以及基于估计的未成熟血小板状态来确定患者的治疗方案。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0127]的***，其中估计的未成熟血小板状态包括血小板相关疾病的阳性指示。
在另一个方面，本发明的实施例涵盖确定个体的治疗方案的方法。示例性方法可包括：访问与个体的生物样本有关的电流光传播数据分布；使用计算机***根据参数确定个体的生理状态，其中所述参数基于电流光传播数据分布的电流光传播数据量度，并且其中所述生理状态与估计的未成熟血小板状态对应；以及基于个体的生理状态确定个体的治疗方案。
在另一方面，本发明的实施例涵盖用于基于从个体的血液获得的生物样本来估计个体中的未成熟血小板状态的自动化***。示例性***可包括具有细胞询问区的光学元件、被配置成朝细胞询问区递送生物样本的流体动力学聚焦料流的流动路径、被配置成测量生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的直流(DC)阻抗的电极组件、被取向为将光束沿着光束轴引导以照射生物样本的逐个穿过细胞询问区的细胞的光源，以及光学耦合到细胞询问区以便测量由生物样本的被照射细胞散射并且透射穿过所述被照射细胞的光的光检测组件。光检测组件可被配置成测量来自被照射细胞的在相对于光束轴的第一范围内的第一传播光、来自被照射细胞的在相对于光束轴的第二角度范围内的第二传播光，以及来自被照射细胞的沿着光束轴传播的轴向光，其中所述第二范围不同于所述第一范围。所述***可被配置成将与DC阻抗、第一传播光、第二传播光和轴向光测量结果的所述子集结合的来自生物样本细胞的全血细胞计数血小板测量结果的子集与对个体中的未成熟血小板状态的估计相关联。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0130]的***，其中所述光检测组件包括测量所述第一传播光的第一传感器区、测量所述第二传播光的第二传感器区和测量所述轴向传播光的第三传感器区。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0130]的***，其中所述光检测组件包括测量所述第一传播光的第一传感器、测量所述第二传播光的第二传感器和测量所述轴向传播光的第三传感器。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0130]至[0132]中任一项的***，其中所述***被配置成将与DC阻抗、第一传播光、第二传播光和轴向光测量结果的所述子集结合的来自生物样本细胞的全血细胞计数测量结果的子集与对个体中的未成熟血小板状态的估计相关联。
在另一方面，本发明的实施例涵盖根据段落[0130]至[0133]中任一项的***，其中生物样本包括个体的血样。
附图说明
图1A至图1C示出根据本发明实施例的未成熟血小板的形成和分析的各方面。
图2示意性地描绘根据本发明实施例的细胞分析***的各方面。
图3提供了示出根据本发明实施例的细胞分析***的各方面的***框图。
图4示出根据本发明实施例的用于评价个体的未成熟血小板状态的自动化细胞分析***的各方面。
图4A示出根据本发明实施例的细胞分析***的光学元件的各方面。
图5描绘根据本发明实施例的用于评价个体的未成熟血小板状态的示例性方法的各方面。
图6提供了根据本发明实施例的示例性模块***的简化框图。
图7描绘根据本发明实施例的分类计数屏幕的示例性屏幕截图。
图7A示意性地示出根据本发明实施例的用于获得血细胞参数的技术。
图7B示意性地示出根据本发明实施例的用于获得血细胞参数的技术。
图7C示意性地示出根据本发明实施例的用于获得血细胞参数的技术。
图8示出根据本发明实施例的基于从个体获得的生物样本来确定未成熟血小板状态信息的方法的各方面。
图9和图10示出根据本发明实施例的血细胞分析设备的各方面。
图11描绘根据本发明实施例的设门(gating)技术的各方面。
图12描绘根据本发明实施例的设门技术的各方面。
图13描绘根据本发明实施例的设门技术的各方面。
图14描绘根据本发明实施例的设门技术的各方面。
图15A至图15D描绘根据本发明实施例的设门技术的各方面。
图16A至图16D描绘根据本发明实施例的设门技术的各方面。
图17描绘根据本发明实施例的设门技术的各方面。
图18描绘根据本发明实施例的设门技术的各方面。
具体实施方式
出于解释的目的，且简要概述之，本发明的实施例涵盖涉及使用血液学分析仪中的网织红细胞模块来对未成熟血小板部分进行计数的***和方法。示例性血液学细胞分析仪可包括光源，该光源朝着流动池中的窗口生成一束较窄的定向光。在各种非限制性实施例中，光源是激光器或激光二极管，并且载送流体携带来自血样的个体细胞穿过流动池，从而允许每个个体细胞与光束相互作用。可使用位于流动池附近的多个光传感器来记录由穿过流动池的细胞以各种角度散射的光的强度。在某些实施例中，一个光传感器直接定位在光束的路径中，并且三组光传感器被定位成收集由细胞散射的位于如从光束路径测量的预定角度范围中的光。来自这些检测器的信号可被传输至处理器，被数字化，被分析，并显示结果。
根据一些实施例，可使用网织红细胞模块来分析从个体获得的生物样本的血细胞。在某些实施例中，将血样的细胞与第一试剂一起温育，以便对未成熟血小板的核糖核酸进行选择性染色。在一个实施例中，使用了染色剂新亚甲蓝(NMB)。
因此，本文描述了被配置成基于从个体获得的生物样本来评估个体的血小板状态条件的血液学***和方法。图1A提供了血细胞的扫描电子显微照片，所述血细胞包括红血细胞(左，人红血球)、血小板(中，凝血细胞)和白血细胞(右，白血球)。这三种血细胞类型中的每一种均在骨髓中生成。图1B提供了人体内的血小板形成过程的示意图。如此处所示，血小板源自巨核细胞，所述巨核细胞是骨髓中的大型细胞。巨核细胞延伸到骨髓的小管中，并且巨核细胞细胞质的碎片释放以形成未成熟血小板。血小板在释放进血液循环后成熟。血小板的生命周期为约7至10天，血小板的形成和更新是连续循环的过程。血小板在止血和形成血凝块的过程中发挥重要作用。如图1C所描绘，可对各种血小板参数进行评价，由此评估个体的血小板状态。例如，示例性的评价技术可涉及获得血液中的未成熟血小板的计数，或总的未成熟血小板的百分比。本文所述的血液学***和方法可以基于与个体的生物样本的特定阻抗、电导率和角度光传播测量结果相关的数据来评估个体是呈现正常的还是异常的未成熟血小板参数。
可使用对多个角度处的光散射进行检测的细胞分析***来分析生物样本(例如，血样)并且输出个体的预测未成熟血小板状态。示例性***配备有传感器组件，该传感器组件除获得与消光或轴向光损失量度相关联的光透射数据之外，还获得针对三个或更多个角度范围的光散射数据，由此在不需要使用特定染料、抗体或荧光技术的情况下提供准确、灵敏和高分辨率的结果。在一种情况下，将血液学分析仪诸如DxH 800血液学分析仪(美国加利福尼亚州布雷亚的贝克曼库尔特公司(Beckman Coulter,Brea,California,USA))配置成基于多个光散射角度对生物样本(例如，血样)进行分析并且输出个体的预测未成熟血小板状态。DxH 800包括被配置成识别指示血液内细胞组分的形态特征的各种信道处理模块。例如，DxH包括被配置成分析特定血液细胞组分的网织红细胞信道处理模块。DxH 800被配置成基于对样本的分析来生成大量数据，在本文中详细描述的这种数据可称为CBC数据或VCS数据。
在一些实施例中，VCS数据基于所分析样本的每个细胞的不同参数的确定，此类参数与每个细胞的形态相关联。具体地讲，可通过阻抗直接测量与细胞大小对应的体积参数。另外，可通过射频波穿过细胞的传导直接测量与内部细胞密度对应的电导率参数。而且，可利用各种光检测机构测量与例如细胞质粒度和细胞核复杂度对应的五个不同的光散射角度(或角度范围)。
图2示意性地描绘细胞分析***200。如此处所示，***200包括制备***210、换能器模块220和分析***230。虽然在此结合三个核心***区块(210、220和230)以非常高的层级描述了***200，但技术人员将易于理解，***200包括许多其他***部件，诸如中央控制处理器、显示***、射流***、温度控制***、用户安全控制***等等。在操作中，可将全血样本(WBS)240呈递给***200以进行分析。在一些情况下，WBS 240被抽吸到***200中。示例性抽吸技术是技术人员已知的。在抽吸之后，WBS 240可被递送到制备***210。制备***210接收WBS 240，并且可以执行与制备WBS 240以供进一步测量和分析有关的操作。例如，制备***210可将WBS 240分成预定的等分试样，以便呈递给换能器模块220。制备***210还可以包括混合室，使得适当的试剂可被添加到等分试样。例如，如果为了区分白血细胞子集群体而要测试等分试样，可以将裂解试剂(例如ERYTHROLYSE，一种红血细胞裂解缓冲液)添加到该等分试样以便分解和除去红血细胞。制备***210还可以包括温度控制部件以便控制试剂和/或混合室的温度。适当的温度控制可以提高制备***210的操作的连贯性。
在一些情况下，预定的等分试样可从制备***210传送到换能器模块220。如下文进一步详细描述的，换能器模块220可对逐个穿过其中的来自WBS的细胞执行直流(DC)阻抗、射频(RF)电导率、光透射和/或光散射测量。测得的DC阻抗、RF电导率和光传播(例如，光透射、光散射)参数可被提供或传输至分析***230用于数据处理。在一些情况下，分析***230可包括计算机处理结构和/或一个或多个模块或部件，诸如本文结合图6中描绘的***所述且在下文进一步描述的那些，它们可评价测得的参数、对血液细胞成分进行识别和计数，并且将表征WBS各成分的数据的子集与个体的未成熟血小板状态相关联。如此处所示，细胞分析***200可生成或输出报告250，该报告包含针对个体的预测未成熟血小板状态和/或规定的治疗方案。在一些情况下，来自换能器模块220的过量生物样本可被引向外部的(或可选地为内部的)废料***260。
出于对患者的病症进行治疗的目的，治疗方案可涉及向个体施用一种或多种药物或治疗剂。可使用多种治疗模式中的任一种对被识别为具有如本文所述的异常未成熟血小板计数或百分比的个体进行治疗。
图3更详细地示出了换能器模块和相关联部件的细节。如此处所示，***300包括换能器模块310，该换能器模块具有光源或照射源，诸如发出光束314的激光器310。激光器312可以是(例如)635nm、5mW的固态激光器。在一些情况下，***300可包括聚焦对准***320，该聚焦对准***对光束314进行调节，以使所得的光束322被聚焦和定位在流动池330的细胞询问区332处。在一些情况下，流动池330接收来自制备***302的样本等分试样。如本文别处所述，可采用各种射流机制和技术以使流动池330内的样本等分试样发生流体动力学聚焦。
在一些情况下，等分试样通常流过细胞询问区332，使得其成分每次一个地穿过该细胞询问区332。在一些情况下，***300可包括换能器模块或血液分析仪器的细胞询问区或其他结构，诸如美国专利No.5,125,737、No.6,228,652、No.7,390,662、No.8,094,299和No.8,189,187中所述的那些，上述专利的内容以引用方式并入本文。例如，细胞询问区332可以由测得为大约50×50微米的正方形横截面限定，并且具有大约65微米的长度(在流动的方向上测量)。流动池330可包括电极组件，该电极组件具有第一电极334和第二电极336，用于对穿过细胞询问区332的细胞执行DC阻抗和RF电导率的测量。来自电极334和336的信号可被传输至分析***304。电极组件可分别使用低频电流和高频电流来分析细胞的体积和电导率特征。例如，可使用低频DC阻抗测量结果来分析穿过细胞询问区的每个个体细胞的体积。相关地，可使用高频RF电流测量结果来确定穿过细胞询问区的细胞的电导率。因为细胞壁充当高频电流的导体，所以当高频电流穿过细胞壁并穿过每个细胞内部时，可以使用该电流来检测细胞组分的绝缘特性差异。可使用高频电流来表征核成分和颗粒成分，以及细胞内部的化学组成。
入射光束322沿着光束轴AX行进并照射穿过细胞询问区332的细胞，导致在角度范围α内的光传播(例如，散射、透射)从区域332发出。示例性***配备有传感器组件，该传感器组件可以检测角度范围α内的三个、四个、五个或更多个角度范围内的光，包括如本文别处所述的与消光或轴向光损失测量结果相关联的光。如此处所示，光传播340可通过光检测组件350检测，该光检测组件任选地具有光散射检测器单元350A以及光散射和透射检测器单元350B。在一些情况下，光散射检测器单元350A包括用于检测和测量高中位角光散射(UMALS)的光敏区域或传感器区，所述高中位角光散射例如为以相对于光束轴成约20度至约42度的范围内的角度散射或者以其他方式传播的光。在一些情况下，UMALS对应于在相对于照射流过询问区的细胞的入射光束轴的介于约20度至约43度之间的角度范围内传播的光。光散射检测器单元350A还可包括用于检测和测量低中位角光散射(LMALS)的光敏区域或传感器区，所述低中位角光散射例如为以相对于光束轴成约10度至约20度的范围内的角度散射或者以其他方式传播的光。在一些情况下，LMALS对应于在相对于照射流过询问区的细胞的入射光束轴的介于约9度至约19度之间的角度范围内传播的光。
UMALS和LMALS的组合被定义为中位角光散射(MALS)，其为相对于照射流过询问区的细胞的入射光束轴成介于约9度和约43度之间的角度的光散射或传播。
如图3中所示，光散射检测器单元350A可包括开口351，该开口允许低角光散射或传播340超过光散射检测器单元350A，并因此到达光散射和透射检测器单元350B并被光散射和透射检测器单元350B检测到。根据一些实施例，光散射和透射检测器单元350B可包括用于检测和测量低角度光散射(LALS)的光敏区域或传感器区，所述低角度光散射例如为以相对于照射光束轴成约5.1度的角度散射或传播的光。在一些情况下，LALS对应于以相对于照射流过询问区的细胞的入射光束轴成小于约9度的角度传播的光。在一些情况下，LALS对应于以相对于照射流过询问区的细胞的入射光束轴成小于约10度的角度传播的光。在一些情况下，LALS对应于以相对于照射流过询问区的细胞的入射光束轴成约1.9度±0.5度的角度传播的光。在一些情况下，LALS对应于以相对于照射流过询问区的细胞的入射光束轴成约3.0度±0.5度的角度传播的光。在一些情况下，LALS对应于以相对于照射流过询问区的细胞的入射光束轴成约3.7度±0.5度的角度传播的光。在一些情况下，LALS对应于以相对于照射流过询问区的细胞的入射光束轴成约5.1度±0.5度的角度传播的光。在一些情况下，LALS对应于以相对于照射流过询问区的细胞的入射光束轴成约7.0度±0.5度的角度传播的光。
根据一些实施例，光散射和透射检测器单元350B可包括用于检测和测量以相对于入射光束轴成0度的角度轴向透射穿过细胞或从被照射细胞传播的光的光敏区域或传感器区。在一些情况下，所述光敏区域或传感器区可检测和测量以相对于入射光束轴成小于约1度的角度从细胞轴向传播的光。在一些情况下，所述光敏区域或传感器区可检测和测量以相对于入射光束轴成小于约0.5度的角度从细胞轴向传播的光。此类轴向透射或传播的光的测量结果对应于轴向光损失(ALL或AL2)。如此前并入的美国专利No.7,390,662中所指出，当光与颗粒相互作用时，入射光中的一些通过散射过程(即，光散射)改变方向，并且所述光的一部分被颗粒吸收。这两个过程均从入射光束中移走能量。当沿着光束的入射轴查看时，光损失可被称为正向消光或轴向光损失。轴向光损失测量技术的附加方面在U.S.7,390,662中的第5栏第58行至第6栏第4行进行了描述。
因此，细胞分析***300提供了用于获得以多个角度中的任一个或在多个角度范围的任一个内(包括ALL和多个不同的光散射或传播角度)从生物样本的被照射细胞发出的光的光传播测量结果(包括光散射和/或光透射)的方法。例如，光检测组件350，包括适当的电路***和/或处理单元，提供了用于检测和测量UMALS、LMALS、LALS、MALS和ALL的方法。
导线或者其他传输或连接机构可将来自电极组件(例如，电极334和336)、光散射检测器单元350A、和/或光散射和透射检测器单元350B的信号传输至分析***304以进行处理。例如，可将测得的DC阻抗、RF电导率、光透射和/或光散射参数提供或传输至分析***304用于数据处理。在一些情况下，分析***304可包括计算机处理结构和/或一个或多个模块或部件，诸如本文结合图6中描绘的***所述的那些，它们可评价测得的参数、对生物样本成分进行识别和计数，并且将表征生物样本各成分的数据的子集与个体的未成熟血小板状态相关联。如此处所示，细胞分析***300可生成或输出报告306，该报告包含针对个体的预测未成熟血小板状态和/或规定的治疗方案。在一些情况下，来自换能器模块310的过量生物样本可被引向外部的(或可选地为内部的)废料***308。在一些情况下，细胞分析***300可包括换能器模块或血液分析仪器中的一个或多个结构，诸如此前并入的美国专利No.5,125,737、No.6,228,652、No.8,094,299和No.8,189,187中所述的那些。
图4示出根据本发明实施例的用于预测或评估个体的未成熟血小板状态的自动化细胞分析***的各方面。具体地讲，血小板状态可基于从个体的血液获得的生物样本进行预测。如此处所示，分析***或换能器400可包括具有细胞询问区412的光学元件410。换能器还提供流动路径420，该流动路径朝细胞询问区412递送生物样本的流体动力学聚焦料流422。例如，当样本料流422朝细胞询问区412发射时，一定体积的鞘液424也可在压力下进入光学元件410，以便均匀地围绕样本料流422并导致样本料流422流过细胞询问区412的中心，从而实现样本料流的流体动力学聚焦。这样，可以精确地分析生物样本的以每次一个细胞的方式穿过细胞询问区的个体细胞。
换能器模块或***400还包括电极组件430，该电极组件测量生物样本的逐个穿过细胞询问区412的细胞10的直流(DC)阻抗和射频(RF)电导率。电极组件430可包括第一电极机构432和第二电极机构434。如本文别处所讨论，可使用低频DC测量结果来分析穿过细胞询问区的每个个体细胞的体积。相关地，可使用高频RF电流测量结果来确定穿过细胞询问区的细胞的电导率。此类电导率测量结果可提供有关细胞的内部细胞内容物的信息。例如，可使用高频RF电流来分析穿过细胞询问区的个体细胞的核成分和颗粒成分，以及细胞内部的化学组成。
***400还包括光源440，该光源被取向为将光束442沿着光束轴444引导，以照射生物样本的逐个穿过细胞询问区412的细胞10。相关地，***400包括与细胞询问区光学耦合的光检测组件450，以便测量由生物样本的被照射细胞10散射并且透射穿过所述被照射细胞10的光。光检测组件450可包括检测和测量从细胞询问区412传播的光的多个光传感器区。在一些情况下，光检测组件检测以相对于照射光束轴成各种角度或角度范围从细胞询问区传播的光。例如，光检测组件450可以检测和测量被细胞以各种角度散射的光，以及被细胞沿着光束轴轴向透射的光。光检测组件450可包括第一传感器区452，其测量在相对于光束轴444的第一角度范围内的第一散射或传播光452s。光检测组件450还可包括第二传感器区454，其测量在相对于光束轴444的第二角度范围内的第二散射或传播光454s。如此处所示，散射或传播光454s的第二角度范围不同于散射或传播光452s的第一角度范围。此外，光检测组件450可包括第三传感器区456，其测量在相对于光束轴444的第三角度范围内的第三散射或传播光456s。如此处所示，散射或传播光456s的第三角度范围与散射或传播光452s的第一角度范围和散射或传播光454s的第二角度范围两者都不相同。光检测组件450还包括第四传感器区458，其测量透射穿过生物样本的逐个穿过细胞询问区412的细胞或从细胞询问区沿着光束轴传播的轴向光458t。在一些情况下，传感器区452、454、456和458中的每一个均设置在与该特定传感器区相关联的单独的传感器处。在一些情况下，传感器区452、454、456和458中的一个或多个设置在光检测组件450的共用传感器上。例如，光检测组件可包括第一传感器451，该第一传感器包括第一传感器区452和第二传感器区454。因此，可使用单个传感器来检测或测量两种或更多种类型(例如，低角、中角或高角)的光散射或传播。
自动化细胞分析***可包括多种光学元件或换能器结构中的任一种。例如，如图4A中所描绘，细胞分析***换能器的光学元件410a可以具有四角棱柱体形状，该四角棱柱体形状具有四个矩形的、光学上平坦的侧面450a以及相对的端壁436a。在一些情况下，每个侧面450a的相应宽度W是相同的，例如各自测得为约4.2mm。在一些情况下，每个侧面450a的相应长度L是相同的，例如各自测得为约6.3mm。在一些情况下，光学元件410a的全部或部分可由熔融二氧化硅或石英制成。穿过光学元件410a的中心区域形成的流动通道432a可相对于穿过元件410a的中心并平行于如箭头SF所指示的样本流动方向的纵向轴线A同心地构造。流动通道432a包括细胞询问区Z和一对相对的锥形镗孔454a，所述锥形镗孔在它们相应的基部附近具有与细胞询问区流体连通的开口。在一些情况下，细胞询问区Z的横截面为正方形，每一边的宽度W'的标称测量值为50微米±10微米。在一些情况下，沿着轴A测得的细胞询问区Z的长度L'为询问区的宽度W'的约1.2至1.4倍。例如，长度L'可为约65微米±10微米。如本文别处所指出，可对穿过细胞询问区的细胞进行DC和RF测量。在一些情况下，在端壁436a处测得的锥形镗孔454a的最大直径为约1.2mm。例如，所述类型的光学结构410a可由包含50×50微米毛细开口的石英方棒制成，所述毛细开口被加工以限定连通的镗孔454a。激光器或其他照射源可产生被导向穿过细胞询问区或聚焦到细胞询问区中的光束B。例如，光束可聚焦到位于询问区Z内的椭圆形腰部中促使细胞从中穿过的位置处。细胞分析***可包括光检测组件，该光检测组件被配置成检测从光学元件410a发出的光，例如，从包含在其内流动的被照明或被照射细胞的细胞询问区Z传播的光P。如此处所描绘，光P可从细胞询问区Z在角度范围α内传播或发出，因此其可在相对于光束轴AX的选定角度位置或角度范围处进行测量或检测。相关地，光检测组件可以检测在正向平面中在相对于光束B的轴AX的各个角度范围内散射或轴向透射的光。如本文别处所讨论，可以获得每次一个地穿过细胞询问区的个体细胞的一个或多个光传播测量结果。在一些情况下，细胞分析***可以包括换能器或细胞询问区中的一个或多个结构，诸如美国专利No.5,125,737、No.6,228,652、No.8,094,299和No.8,189,187中所述的那些，所述专利的内容以引用方式并入本文。
图5描绘用于预测或评估个体的未成熟血小板状态的示例性方法500的各方面。方法500包括将血样引入血液分析***，如步骤510所指出。如步骤520所示，该方法还可包括通过将样本分成等分试样并将等分试样样本与适当的试剂混合来制备血样。在步骤530中，可使样本穿过换能器***中的流动池，使得样本成分(例如，血细胞)以一个接一个的方式穿过细胞询问区。可通过光源诸如激光器对所述成分进行照射。在步骤540中，可以测量RF电导率541、DC阻抗542、第一角度光传播543(例如LALS)、第二角度光传播544(例如AL2)、第三角度光传播545(例如UMAL)、和/或第四角度光传播546(例如LMALS)的任何组合。如步骤547所描绘，可以使用第三角度光传播测量结果和第四角度光传播测量结果来确定第五角度光传播测量结果(例如MALS)。作为另一种选择，可以直接测量MALS。如本文别处所讨论，可对某些测量结果或测量结果的组合进行处理，如步骤550所指出，以便提供未成熟血小板状态预测。任选地，方法还可包括基于预测的未成熟血小板状态来确定治疗方案。
细胞分析***可被配置成将来自生物样本的细胞的DC阻抗、RF电导率、角度光测量结果(例如，第一散射光、第二散射光)以及轴向光测量结果的子集与个体的未成熟血小板状态相关联。如本文别处所讨论，在一些情况下，所述关联的至少一部分可以使用可被一个或多个处理器、一个或多个硬件模块或它们的任何组合执行的一个或多个软件模块来执行。处理器或者其他计算机或模块***可被配置成接收各种测量结果或参数作为输入值，并且自动地输出预测的个体未成熟血小板状态。在一些情况下，可包括软件模块、处理器、和/或硬件模块中的一个或多个作为血液学***的部件，所述血液学***被装配为获得多个光角度检测参数，诸如贝克曼库尔特公司的DxHTM 800细胞分析***。在一些情况下，可包括软件模块、处理器、和/或硬件模块中的一个或多个作为独立计算机的部件，所述独立计算机与血液学***可操作地通信或连接，所述血液学***被装配为获得多个光角度检测参数，诸如贝克曼库尔特公司的DxH 800***。在一些情况下，所述关联的至少一部分可以通过经由互联网或者任何其他有线和/或无线通信网络以远程方式从血液学***接收数据的软件模块、处理器、和/或硬件模块中的一个或多个来执行，所述血液学***被装配为获得多个光角度检测参数，诸如贝克曼库尔特公司的DxH 800***。相关地，根据本发明实施例的设备或模块中的每一个可以包括位于被处理器处理的计算机可读介质上的一个或多个软件模块，或硬件模块，或它们的任何组合。
图6为示例性模块***的简化框图，该框图广义地说明了可如何以分离方式或更集成化的方式实现模块***600的个体***元件。模块***600可以是根据本发明实施例的用于预测个体的未成熟血小板状态的细胞分析***的一部分或与该细胞分析***连接。模块***600非常适于产生与血小板分析有关的数据或接收与血小板分析有关的输入。在一些情况下，模块***600包括经由总线子***602电耦合的硬件元件，包括一个或多个处理器604、一个或多个输入设备606(诸如用户界面输入设备)、和/或一个或多个输出设备608(诸如用户界面输出设备)。在一些情况下，***600包括网络接口610、和/或诊断***接口640，该诊断***接口可从诊断***642接收信号和/或将信号传送到诊断***642。在一些情况下，***600包括软件元件，所述软件元件例如在此处被显示为当前正位于存储器614的工作存储器612内，为操作***616和/或其他代码618(诸如被配置为实现本文所公开技术的一个或多个方面的程序)。
在一些实施例中，模块***600可包括存储子***620，该存储子***可以存储提供本文所公开的各种技术的功能的基础编程和数据构造。例如，实现如本文所述方法方面的功能的软件模块可存储于存储子***620中。这些软件模块可由一个或多个处理器604执行。在分布式环境中，所述软件模块可存储在多个计算机***上并由所述多个计算机***的处理器执行。存储子***620可以包括存储器子***622和文件存储子***628。存储器子***622可包括多个存储器，包括用于在程序执行期间存储指令和数据的主随机存取存储器(RAM)626，以及其中存储固定指令的只读存储器(ROM)624。文件存储子***628可为程序和数据文件提供永久性(非易失性)存储，并且可包括有形存储介质，该有形存储介质可任选地体现患者、治疗、评估或其他数据。文件存储子***628可包括硬盘驱动器、连同相关联的可移动介质的软盘驱动器、紧凑型数字只读存储器(CD-ROM)驱动器、光盘驱动器、DVD、CD-R、CD RW、固态可移动存储器、其他可移动的介质盒式磁带或磁盘，等等。所述驱动器中的一个或多个可位于在其他位点处耦合到模块***600的其他连接计算机上的远程位置处。在一些情况下，***可包括存储一个或多个指令序列的计算机可读存储介质或其他有形存储介质，所述一个或多个指令序列在被一个或多个处理器执行时，可导致所述一个或多个处理器执行本文所公开的技术或方法的任何方面。实现本文所公开技术的功能的一个或多个模块可由文件存储子***628存储。在一些实施例中，所述软件或代码将提供允许模块***600与通信网络630进行通信的协议。任选地，此类通信可包括拨号连接通信或互联网连接通信。
应当理解，***600可被配置成实施本发明方法的各方面。例如，处理器部件或模块604可以是微处理器控制模块，该微处理器控制模块被配置成从传感器输入设备或模块632、从用户界面输入设备或模块606、和/或从诊断***642，任选地经由诊断***接口640和/或网络接口610以及通信网络630接收细胞参数信号。在一些情况下，传感器输入设备可包括细胞分析***或为细胞分析***的一部分，所述细胞分析***被装配为获得多个光角度检测参数，诸如贝克曼库尔特公司的DxHTM 800细胞分析***。在一些情况下，用户界面输入设备606和/或网络接口610可被配置成接收由细胞分析***生成的细胞参数信号，所述细胞分析***被装配为获得多个光角度检测参数，诸如贝克曼库尔特公司的DxHTM 800细胞分析***。在一些情况下，诊断***642可包括细胞分析***或为细胞分析***的一部分，所述细胞分析***被装配为获得多个光角度检测参数，诸如贝克曼库尔特公司的DxHTM 800细胞分析***。
处理器部件或模块604还可以被配置成将任选地根据本文所公开技术的任何一种处理的细胞参数信号传送到传感器输出设备或模块636、到用户界面输出设备或模块608、到网络接口设备或模块610、到诊断***接口640、或它们的任何组合。根据本发明实施例的设备或模块中的每一个可以包括位于被处理器处理的计算机可读介质上的一个或多个软件模块，或硬件模块，或它们的任何组合。可使用多种常用平台(诸如Windows、MacIntosh和Unix)中的任何一种，连同多种常用编程语言中的任何一种，来实现本发明的实施例。
用户界面输入设备606可包括(例如)触摸板、键盘、指示设备(诸如鼠标)、轨迹球、图形输入板、扫描器、操纵杆、结合到显示器中的触摸屏、音频输入设备(诸如语音识别***)、麦克风、以及其他类型的输入设备。用户输入设备606还可从有形存储介质或从通信网络630下载计算机可执行代码，该代码体现本文所公开方法或其各方面中的任何一者。应当理解，终端软件可以时常更新，并且在适当的情况下被下载到终端。一般来讲，术语“输入设备”的使用旨在包括用于将信息输入模块***600中的多种传统和专属的设备和方法。
用户界面输出设备606可包括(例如)显示子***、打印机、传真机、或非视觉显示器(诸如音频输出设备)。显示子***可以是阴极射线管(CRT)、平板设备(诸如液晶显示器(LCD))、投影设备等等。显示子***还可诸如经由音频输出设备提供非视觉显示。一般来讲，术语“输出设备”的使用旨在包括用于从模块***600向用户输出信息的多种传统和专属的设备和方法。
总线子***602提供用于使模块***600的各种部件和子***彼此按预期的方式或根据需要进行通信的机制。模块***600的各种子***和部件无需处于相同的物理位置，而是可分布在分布式网络内的各个位置处。尽管总线子***602被示意性地显示为单根总线，但是总线子***的另选实施例可利用多根总线。
网络接口610可提供连接到外部网络630或其他设备的接口。外部通信网络630可被配置成根据需要或期望而实现与其他方的通信。该外部通信网络由此可以接收来自模块***600的电子数据包，并且根据需要或期望而将任何信息传输回模块***600。如此处所描绘，通信网络630和/或诊断***接口642可向诊断***642传输信息或接收来自诊断***642的信息，该诊断***642被装配为获得多个光角度检测参数，诸如贝克曼库尔特公司的DxHTM 800细胞分析***。
除了提供***内部的此类基础结构通信链接之外，通信网络***630还可为诸如互联网之类的其他网络提供连接，并且可包括有线、无线、调制解调器、和/或其他类型的接口连接。
对技术人员显而易见的是，可根据具体要求来使用实质变型。例如，也可以使用定制的硬件并且/或者可以在硬件、软件(包括便携式软件，诸如小应用程序)或这两者中实现特定的元件。此外，可以采用至其他计算设备(诸如网络输入/输出设备)的连接。模块终端***600本身可以是包括计算机终端、个人计算机、便携式计算机、工作站、网络计算机、或任何其他数据处理***的不同类型的模块终端***。由于计算机和网络的不断变化的性质，因此对图6中描绘的模块***600的描述仅旨在作为出于举例说明本发明的一个或多个实施例的目的的具体例子。模块***600的许多其他配置是可能的，其比图6中所描绘的模块***具有更多或更少部件。模块***600的模块或部件中的任何一个或此类模块或部件的任何组合可以与本文所公开的细胞分析***实施例中的任何一个耦合、或集成到其中、或以其他方式被配置成与其连接。相关地，以上讨论的硬件和软件部件中的任何一个可以与在其他位置处使用的其他医疗评估或治疗***集成在一起或被配置成与所述***接合。
在一些实施例中，模块***600可以被配置成接收输入模块处的患者的一个或多个细胞分析参数。细胞分析参数数据可被传输至对未成熟血小板状态进行预测或确定的评估模块。预测的未成熟血小板状态可以经由输出模块输出至***用户。在一些情况下，模块***600可以例如通过使用治疗模块，基于一个或多个细胞分析参数和/或预测的未成熟血小板状态来确定对患者的初始治疗或诱导方案、或经调节的治疗方案。该治疗可以经由输出模块输出至***用户。任选地，该治疗的某些方面可以由输出设备确定，并且传输至治疗***或治疗***的子设备。可将与患者相关的多个数据中的任何一个输入到模块***中，包括年龄、体重、性别、治疗史、病史，等等。可以基于这种数据来确定治疗方案或诊断评价的参数。
相关地，在一些情况下，***包括被配置成接收VCS数据作为输入的处理器。处理器还可被配置成接收CBC数据作为输入。任选地，处理器、存储介质或这两者可结合在血液学或细胞分析机器内。在一些情况下，血液学机器可生成用于输入到处理器中的VCS数据、CBC数据或其他信息。在一些情况下，处理器、存储介质或这两者可以结合在计算机内，并且该计算机可以与血液学机器进行通信。在一些情况下，处理器、存储介质或这两者可以结合在计算机内，并且该计算机可以经由网络与血液学机器进行远程通信。
体积电导率散射(VCS)数据
除可从CBC模块获得的CBC数据之外，可从VCS模块获得VCS数据。示例性VCS参数包括以下参数：
1.细胞电导率(C)[高频电流]
2.细胞体积(V)[低频电流]
3.轴向光损失或被吸收的光(AL2或ALL)
4.低角光散射(LALS)
5.高中位角光散射(UMALS)
6.低中位角光散射(LMALS)
7.中位角光散射(MALS)[UMALS+LMALS]
这样，可以分别计算血细胞(诸如白血细胞、红血细胞和血小板)的各种参数(例如，体积、电导率，以及光散射或传播的角度)。该数据可基于个体的生物样本来获得。而且，CBC和VCS数据可在仪器的屏幕(诸如图7中描绘的屏幕)上查看，以及自动地导出为Excel文件。因而，可对血细胞(例如RBC、血小板和WBC)进行分析并分别绘制在三维直方图中，其中每个细胞在所述直方图上的位置由如本文所述的某些参数限定。
细胞的亚群可分成位于所述直方图上的不同位置处的不同组。例如，未成熟血小板和成熟血小板可聚集在直方图的不同区域中，从而形成细胞群体。图7描绘计数分析的示例性屏幕截图。如此处所示，未成熟血小板在直方图上圈出。一般来讲，此类直方图可从如本文别处所讨论的网织红细胞通道(或WBC分类通道或NRBC通道)获得。
此类VCS值可对应于所述群体在直方图中的位置，并且对应于血细胞在显微镜下的形态。如图7A至图7C中所描绘，某些通道模块可以提供对各种血液组分(诸如血细胞或可能存在的细胞碎片)的测量。
能够以定量、客观和自动化的方式使用VCS参数来分析细胞事件，这种方式免受人为判读的主观性影响，所述人为判读也是非常耗时、昂贵的，且再现性有限。在对使未成熟血小板计数或百分比改变的各种医学病症进行诊断时可使用VCS参数。应当理解，当提及VCS参数或体积电导率散射数据分布时，此类表征可包括单个VCS数据特征的子集。例如，VCS参数数据可包括体积和电导率量度的组合、体积和散射量度的组合、或电导率和散射量度的组合。相似地，VCS参数数据可仅包括体积量度、仅包括电导率量度、或仅包括散射量度。在一些情况下，VCS参数数据可被视为包括光传播和电流数据的集合或子集。例如，光传播量度可包括在第一角度处的第一传播光、在不同于第一角度的第二角度处的第二传播光、轴向传播光、或它们的任何组合。相关地，电流量度可包括低频电流(例如，与体积对应的DC阻抗)、高频电流(例如，与内部细胞密度对应的RF电导率)、或它们的组合。在这个意义上，VCS参数数据或体积电导率散射数据分布可称为电流光传播参数或数据分布。
如本文进一步所讨论，已发现某些VCS参数值对于评估个体中的未成熟血小板状态非常有用。因此，这些参数可在用于诊断血小板相关病症的***和方法中实现。
图7A示出根据本发明实施例的生物样本分析***的各方面。如此处所描绘，未成熟血小板分析技术可包括使用VCS网织红细胞通道来确定未成熟血小板计数和成熟血小板计数两者。另外，技术可包括通过直接计算未成熟血小板事件的数量除以成熟血小板事件和未成熟血小板事件两者的总数量，再乘以100％，而将未成熟血小板百分比(IP％)计算为未成熟血小板相对于总血小板的百分比。
图7B示出根据本发明实施例的生物样本分析***的各方面。如此处所描绘，未成熟血小板分析技术可包括使用CBC模块来确定RBC计数和总血小板计数，以及使用VCS模块的网织红细胞通道来确定未成熟血小板计数和RBC计数。另外，技术可包括将未成熟血小板百分比(IP％)计算为RBC事件与总血小板事件的比率(经由CBC模块获得)乘以未成熟血小板事件与RBC事件的比率(经由VCS模块获得)，再乘以100％。在一些情况下，来自CBC模块RBC孔浴槽的事件计数包括RBC事件。来自CBC模块RBC孔浴槽的事件计数还可包括未成熟血小板事件和成熟血小板事件。
图7C示出根据本发明实施例的生物样本分析***的各方面。如此处所描绘，未成熟血小板分析技术可包括使用CBC模块来确定RBC+NRBC+WBC计数和总血小板计数，以及使用VCS模块的网织红细胞通道来确定未成熟血小板计数和RBC+NRBC+WBC计数。另外，技术可包括将未成熟血小板百分比(IP％)计算为RBC+NRBC+WBC事件与总血小板事件的比率(经由CBC模块获得)乘以未成熟血小板事件与RBC+NRBC+WBC事件的比率(经由VCS模块获得)，再乘以100％。在一些情况下，来自CBC模块RBC孔浴槽的事件计数包括RBC事件、NRBC事件和WBC事件。在一些情况下，来自CBC模块RBC孔浴槽的事件计数包括未成熟血小板事件和成熟血小板事件。
图8示意性地示出根据本发明实施例的用于获得未成熟血小板参数(例如，计数或百分比)的方法800。如此处所描绘，该方法包括获得来自个体的血样(例如，在常规检查期间)，如步骤810所指示。可使用细胞分析***从这些生物样本获得全血计数(CBC)数据、体积电导率散射(VCS)数据、或它们的组合，如步骤820所指示，所述细胞分析***被装配为获得细胞事件参数，诸如贝克曼库尔特公司的DxH 800***。可使用来自被分析样本的CBC参数、VCS参数、或它们的组合来确定未成熟血小板参数，如步骤830所指示。方法还可包括输出未成熟血小板状态信息，如步骤840中所指示。
分析***
本发明的实施例涵盖细胞分析***和其他自动化生物调查设备，所述***和设备被编程为根据如本文所公开的技术执行未成熟血小板状态预测或识别方法。例如，被装配为获得和/或处理多个光角度检测参数的***(诸如贝克曼库尔特公司的DxH 800***)、或与其相关联或结合在其中的处理器或其他计算机或模块***可被配置成接收本文所讨论的各种测量结果或参数作为输入值，并自动地输出预测的未成熟血小板状态。所述预测的状态可提供(例如)个体具有正常的未成熟血小板水平、升高的未成熟血小板水平、或下降的未成熟血小板水平的指示。在一些情况下，被装配为获得和/或处理多个光角度检测参数的***(诸如贝克曼库尔特公司的DxH 800***)可包括被配置成自动地实现未成熟血小板分数分析的处理器或存储介质，借此从由被装配为获得多个光角度检测参数的***(诸如DxH 800***)分析的生物样本获得的数据还由被装配为获得和/或处理多个光角度检测参数的***(诸如DxH 800***)的处理，并且未成熟血小板预测或指示由被装配为获得和/或处理多个光角度检测参数的***(诸如DxH 800***)基于被分析的数据提供或输出。
图9描绘根据本发明实施例的示例性CBC模块900的各方面。此类CBC模块可以是诸如贝克曼库尔特公司的DxH 800***之类的***的一部分，其可以操作以控制或实施针对WBC、RBC和PLT细胞计数和血红蛋白测量的各种机械功能以及电子和光度测量功能。示例性CBC模块可用于制备CBC分析用样本，以及经由孔浴槽组件(例如，WBC浴槽910和RBC浴槽920)生成CBC参数测量结果。
可使用电阻抗方法对血液的细胞成分(例如，红血球、白血球和血小板)进行计数。例如，可将抽吸的全血样本分成两个等分试样，并与等渗稀释剂混合。可将第一稀释液递送到RBC孔浴槽920，并可将第二稀释液递送到WBC孔浴槽910。在RBC室中，可通过细胞穿过感测孔时的电阻抗对RBC和血小板两者进行计数和区分。例如，可将介于2fL和20fL之间的颗粒计作血小板，且可将大于36fL的那些颗粒计作RBC。对于WBC室处理而言，可将RBC裂解试剂添加到WBC稀释液等分试样，用于裂解RBC并释放血红蛋白，然后可在WBC浴槽的感测孔中通过阻抗对WBC进行计数。在一些情况下，所述浴槽可包括多个孔。因此，例如，可使用RBC三孔浴槽来获得未成熟血小板计数技术中所使用的血小板事件计数。
示例性CBC样本制备技术可包括两个过程，即样本采集和样本递送。样本采集可在抽吸165μL患者样本并将该样本导向至血液采样阀(BSV)时进行，例如如图7A至图7C中所描绘。BSV可操作以将特定体积的患者样本与DxH试剂一起导向，以递送到两个三孔浴槽。患者样本和DxH试剂能够以一定角度递送到孔浴槽的底部，该孔浴槽由于具有圆形设计，允许样本和试剂充分混合而不会混合气泡。然后可以制备供测量和分析用的样本。根据一些实施例，在WBC浴槽中，6.0mL(±1.0％)DxH稀释剂和28μL样本可以与1.08mL(±1.0％)DxH细胞裂解物混合，达到1:251的最终稀释度。根据一些实施例，在RBC浴槽中，10mL(±1.0％)DxH稀释剂和1.6μL样本可进行混合，达到1:6250的最终稀释度。在患者样本和DxH试剂进行混合之后，可对孔施加真空和孔电流，以测量细胞计数和细胞体积。RBC和PLT计数还可包括施用扫流技术，以防止细胞在孔附近发生再循环。在某些实施例中，针对RBC和PLT的数据采集可持续最多20秒，且针对WBC的数据采集可持续最多10秒。在某些实施例中，可通过前置放大器卡放大由孔组件生成的所有模拟脉冲，然后将所述模拟脉冲发送到CBC信号调节分析器卡以进行模拟-数字转换和参数提取。根据一些实施例，可以使用诸如贝克曼库尔特公司的DxH 800***之类的***测量针对每个细胞事件的多种参数，并且可以使用数字参数提取方法提供数字测量结果，诸如时间、体积(脉冲属性，包括振幅和脉冲宽度)、计数和计数率、以及等待时间。可任选地由诸如贝克曼库尔特公司的DxH 800***之类的***使用此类测量结果来进行脉冲编辑、重叠校正、计数投票，生成WBC、RBC和PLT的直方图，进行直方图投票、模式分析、以及干扰校正，等等。
图10描绘根据本发明实施例的示例性网织红细胞处理室的各方面。根据一些实施例，在通过(例如，VCS模块流动池换能器的)信号采集孔处理血样之前，可以使用诸如贝克曼库尔特公司的DxH 800之类的***的网织红细胞模块向样本施加染色剂，诸如新亚甲蓝染色剂。新亚甲蓝染色剂是使未成熟血小板(IP)的RNA沉淀的非荧光染料。沉淀的RNA能够有效地增大在多个不同角度处收集的测得光散射信号。本发明的实施例涵盖使用多种未成熟血小板染色技术中的任何一种，并且可以使用不同于新亚甲蓝染色剂的材料或者除新亚甲蓝染色剂之外的材料。如此处所示，网织红细胞室和通道处理技术可包括向染色室递送一定量的血液(例如27μL)，使该一定量的血液与染色剂接触(例如，通过将血液与染色剂混合)，温育该混合物，将温育后的混合物输送到网织红细胞室，引入网织红细胞清除试剂，将一定量的样本(例如4μL)输送到流动池用于分析，以及显示结果。
设门技术
血液学评价可涉及通过将细胞悬浮在流体的料流中并使其经过电子检测装置而进行的每秒分析数千个颗粒的同时多参数分析。可将生成的数据绘制成直方图并分成多个区域。区域是在一个或两个参数的直方图上围绕所关注群体绘出或定位的形状。示例性区域形状包括二维的多边形、圆圈、椭圆、不规则形状，等等。以数据形式例示的个体事件对应于独特的参数组合，并且在存在此类组合的多个实例的情况下累积。当使用一个区域来限制或分离绘制或定位在直方图上的细胞或事件，使得那些分离的细胞或事件可以在后续的直方图中显现时，将该过程称为“设门”。在涉及一个或多个区域的被称为“设门”的一系列顺序步骤中，可基于VCS参数对累积成直方图的数据进行分离或聚类。在一些情况下，使用布林(Boolean)逻辑(与(AND)、或(OR)、非(NOT))将设门彼此结合。常见技术涉及按顺序使用设门。在一些情况下，并行地执行设门。
可使用各种手动设门、自动化设门和其他设门，边界决策、区域设置、或直方图分割技术来对直方图数据进行分割或设门，并且示例性技术在美国专利公布No.2010/0111400(“Non-Linear Histogram Segmentationfor Particle Analysis”(用于颗粒分析的非线性直方图分割))中进行讨论，该专利公布的内容以引用方式并入本文。
表1提供了在某些情况下可用于本文所用的各种参数或术语的示例性定义。
根据一些实施例，可执行各种设门步骤以获得未成熟血小板计数或百分比。示例性方案可包括识别碎片事件、识别WBC/NRBC事件、识别血小板事件、识别RBC事件、识别血小板群体中的未成熟血小板事件，以及计算未成熟血小板计数或百分比。可使用诸如贝克曼库尔特公司的DxH 800***之类的***，基于网织红细胞模块和通道处理技术来执行这些步骤中的一个或多个。
碎片事件识别
根据本发明的一些实施例，图11至图18中所示的直方图可基于使用细胞分析***(诸如贝克曼库尔特公司的DxH 800***)的网织红细胞模块和通道获得的数据。如图11中所示，可在数据采集期间检测碎片事件。此类碎片事件可在LogUMALS4对OP的视图中被识别出来。如此处所示，碎片事件位于底部以及右侧。识别出的碎片事件可被排除在后续的设门步骤之外。
如此处的二维直方图(在一些实施例中，其源自设门事件；而在某些实施例中，其源自非设门事件)中所示，被命名为“碎片”(Debris)的区域及其相应的边界线将直方图分成了两个单独的事件集合。碎片区域可通过边界线结合直方图边界的外部界限(右侧的最大OP值，下侧的最小LogUMALS4值)进行限定。碎片区域将直方图分成了两个独立的数据集合。示出的原始数据包括所有事件，并且该区域将事件分成了两个单独的集合，使得第一集合位于该区域的内部(“碎片”)，而第二集合位于该区域的外部(“非碎片”(NOT Debris))。因此，该区域为将数据分成两个子集的形状。
可对落在区域边界线(即，限定该区域的线条)内的设门事件的数量进行计数或评估。作为非限制性例子，在一些实施例中，这涉及确定落在限定碎片区域的边界线内的事件的数量。另外，可以获得正被分析的事件的总数量。在一些实施例中，该数量是指所有收集到的事件的预定义子集。在一些情况下，图11可以表示设门或非设门的直方图。如本文所用的术语“非设门的”意指，作为非限制性例子，所述直方图是使用通过仪器获得的所有可用数据构建的。
在一些实施例中，可使用第二区域(“非碎片”)来限制或分离绘制或定位在图11的直方图上的细胞或事件，使得那些分离的细胞或事件显现于图12的后续直方图中。这样，通过限制来自(图11的)第一直方图的将后续显现于(图12的)第二直方图中的事件或细胞的数量，该区域(“非碎片”)的使用充当了设门步骤。作为非限制性例子，该区域起到设门的作用以过滤掉或分离出区域边界内的那些事件，使得这些事件被提取出并被置于下一直方图中。如此处所用的术语“设门的”意指，作为非限制性例子，存在于直方图中的数据是使用如应用于前一直方图的设门步骤得到的。
因此，如此处所描绘，图11可表示非设门或设门的数据，而图12表示设门的数据(即，对“非碎片”事件进行设门)。在许多情况下，后续直方图的参数不同于用于前一直方图的那些参数。在一些情况下，使用单个设门步骤分离出群体。在一些情况下，使用多个设门步骤分离出群体。如本文别处所讨论，在一些情况下将布林逻辑应用于直方图数据。
WBC/NRBC事件识别
WBC和NRBC细胞具有细胞核，并且可在如图12中所示的ALL对(LogMALS+LogLALS)直方图中被识别出来。WBC/NRBC事件位于右上角，其以圈起来的形式显示。识别出的WBC/NRBC事件可被排除在后续的设门步骤之外。
如此处的二维直方图中所示，被命名为“WBC/NRBC”的区域及其相应的边界线将直方图分成了两个单独的事件集合。WBC/NRBC区域可至少部分地通过边界线限定。WBC/NRBC区域将直方图分成了两个独立的数据集合，使得第一集合位于该区域的内部(“WBC/NRBC”)，而第二集合位于该区域的外部(“非WBC/NRBC”(NOT WBC/NRBC))。因此，该区域为将数据分成两个子集的形状。
在一些实施例中，可使用第二区域(“非WBC/NRBC”)来限制或分离绘制或定位在图12的直方图上的细胞或事件，使得那些分离的细胞或事件显现于图13的后续直方图中。这样，通过限制来自(图12的)第一直方图的将后续显现于(图13的)第二直方图中的事件或细胞的数量，该区域(“非WBC/NRBC”)的使用充当了设门步骤。作为非限制性例子，该区域起到设门的作用以过滤掉或分离出区域边界内的那些事件，使得这些事件被提取出并被置于下一直方图中。如此处所用的术语“设门的”意指，作为非限制性例子，存在于直方图中的数据是使用如应用于前一直方图的设门步骤得到的。
因此，如此处所描绘，图13表示设门的数据(即，对“非WBC/NRBC”事件进行设门)。在许多情况下，后续直方图的参数不同于用于前一直方图的那些参数。在一些情况下，使用单个设门步骤分离出群体。在一些情况下，使用多个设门步骤分离出群体。如本文别处所讨论，在一些情况下将布林逻辑应用于直方图数据。
血小板事件识别
根据一些实施例，血小板事件可显示出较低的DC、较高的光散射和较高的OP。可用于将血小板事件与其他事件分离的一个视图是如图13中所示的(LogDC-LogUMALS)对(LogLALS+OP)。血小板事件位于右下角，其被圈起来。如此处所示，识别出的血小板事件可被排除(例如，在对非血小板事件进行设门以获得图14时)或选择(例如，在对血小板事件进行设门以获得图15A-图15D时)。
如图13的二维直方图中所示，被命名为“血小板”(Platelet)的区域及其相应的边界线将直方图分成了两个单独的事件集合。血小板区域可至少部分地通过边界线限定。血小板区域将直方图分成了两个独立的数据集合，使得第一集合位于该区域的内部(“血小板”)，而第二集合位于该区域的外部(“非血小板”(NOT Platelet))。因此，该区域为将数据分成两个子集的形状。
在一些实施例中，可使用第二区域(“非血小板”)来限制或分离绘制或定位在图13的直方图上的细胞或事件，使得那些分离的细胞或事件显现于图14的后续直方图中。这样，通过限制来自(图13的)第一直方图的将后续显现于(图14的)第二直方图中的事件或细胞的数量，该区域(“非血小板”)的使用充当了设门步骤。作为非限制性例子，该区域起到设门的作用以过滤掉或分离出区域边界内的那些事件，使得这些事件被提取出并被置于下一直方图中。如此处所用的术语“设门的”意指，作为非限制性例子，存在于直方图中的数据是使用如应用于前一直方图的设门步骤得到的。
因此，如此处所描绘，图14表示设门的数据(即，对“非血小板”事件进行设门)。在许多情况下，后续直方图的参数不同于用于前一直方图的那些参数。在一些情况下，使用单个设门步骤分离出群体。在一些情况下，使用多个设门步骤分离出群体。如本文别处所讨论，在一些情况下将布林逻辑应用于直方图数据。
RBC事件识别
根据一些实施例，可在如图14中所示的EDC对logALL视图中识别出RBC事件(包括成熟RBC和网织红细胞两者)。RBC事件位于该视图的下面部分，其被圈起来。
未成熟血小板事件识别
出于识别未成熟血小板事件的目的，已观察到就这种识别所讨论的特征可能是单调无变化的。因此，如果使用参数来设门分离出未成熟血小板事件，那么使用线性和对数形式可能得到类似的结果。因而，在一些情况下，两种形式可能具有相等的设门效果。
未成熟血小板含有细胞内RNA是已知的。非荧光新亚甲蓝染色剂使未成熟血小板的RNA沉淀，并使光散射增强。因此，根据一些实施例，可将未成熟血小板与成熟血小板区分开的主要参数包括光散射。具有19％IPF的样本的LogDC对(Log光散射)图在图15A至图15D中示出，而具有几乎为0％的IPF的样本的所述图在图16A至图16D中示出。显而易见的是，在图15A至图15D中圈起来的高光散射区域中存在非常明显的未成熟血小板事件，然而，图16A至图16D中的相同区域几乎是空的。
除光散射的信号升高外，未成熟血小板还可能呈现较之成熟血小板增大的体积，该增大的体积可导致未成熟血小板出现较高的DC。此外，通常认为ALL与DC高度相关，并且还可利用ALL对未成熟血小板进行设门。例如，图17(19％IPF)和图18(IPF几乎为0％)证明未成熟血小板位于高DC和高ALL区域处。
因此，本发明的实施例涵盖可基于升高的DC、ALL、LALS、LMALS、MALS和/或UMALS将未成熟血小板与成熟血小板分离的***和方法。
例如，在某些实施例中，未成熟血小板可基于如本文所公开的可辨识性参数。例如，可以基于大于某阈值的LogUMALS值来识别未成熟血小板(参见例如图15D)。在某些实施例中，未成熟血小板可基于如本文所公开的多个可辨识性参数。例如，可以基于大于第一阈值的LogUMALS值和大于第二阈值的logDC值来识别未成熟血小板(参见例如图15D)。因此，可以看出，可以使用这些处理技术来轻松地识别和量化未成熟血小板群体。
计算IP％和IP计数
在上述识别出的未成熟血小板的前提下，将未成熟血小板百分比(IP％)计算为未成熟血小板相对于总血小板的百分比。
根据一些实施例，可将IP％计算为未成熟血小板事件的数量除以成熟血小板事件和未成熟血小板事件两者的总数量(基于网织红细胞模块获得的计数)，再乘以100％，如图7A中所示。
根据一些实施例，可使用CBC模块和网织红细胞模块两者计算IP％，如图7B中所示，方式为将比率(来自网织红细胞模块的未成熟血小板事件的数量)/(来自网织红细胞模块的RBC事件的数量)乘以比率(来自CBC模块的RBC计数)/(来自CBC模块的总血小板计数)，再乘以100％。CBC模块可以生成可靠的总血小板计数以及可靠的RBC计数(例如RBC#CBC)，因此可能期望的是，在成熟血小板群体可能由于仪器配置而被切掉的情况下，或者在可能无法或可能不期望施用图7A中所示的方法的其他情况下，使用图7B的方法。
类似地，可使用CBC模块和网织红细胞模块两者计算IP％，如图7C中所示。如此处所描绘，可通过将比率(来自网织红细胞模块的未成熟血小板事件的数量)/(来自网织红细胞模块的RBC+NRBC+WBC事件的数量)乘以比率(来自CBC模块的RBC+NRBC+WBC计数)/(来自CBC模块的总血小板计数)再乘以100％来计算IP％。在一些情况下，从CBC模块获得的RBC+NRBC+WBC计数(例如URBC#CBC)可能比RBC计数更可靠，因此，可能期望的是使用来自CBC模块的RBC+NRBC+WBC计数代替RBC计数。
除了提供用于获得IP％的技术外，本发明的实施例还涵盖用于获得IP计数(每单位体积中未成熟血小板的数量)的***和方法。例如，示例性的IP计数可以使用下面的等式来计算：IP％*(来自CBC模块的血小板计数)/100％。用于确定IP计数的IP％可使用本文所公开的任一种方法获得。
可使用计算机或具有硬件、软件和/或固件的其他处理器来执行本文描述的计算或操作中的每一个。各个方法步骤可通过模块执行，并且所述模块可包括被布置用于执行本文所述的方法步骤的多种多样的数字和/或模拟数据处理硬件和/或软件中的任何一种。所述模块任选地包括数据处理硬件，该数据处理硬件由于具有与其相关联的适当机器编程代码而适于执行这些步骤中的一个或多个，用于两个或更多个步骤(或两个或更多个步骤的部分)的模块被集成到单个处理器板中或采用多种多样的集成式和/或分布式处理架构中的任何一种被分成不同的处理器板。这些方法和***通常将采用有形介质，该有形介质体现具有用于执行上述方法步骤的指令的机器可读代码。合适的有形介质可包括存储器(包括易失性存储器和/或非易失性存储器)、存储介质(诸如软盘、硬盘、磁带等上的磁记录；光学存储器诸如CD、CD-R/W、CD-ROM、DVD等上的磁记录；或任何其他数字或模拟存储介质)，等等。
在附图中描绘或上文所述的部件的不同布置，以及未示出或描述的部件和步骤也是可行的。相似地，一些结构和子组合是可用的，并且可在不考虑其他结构和子组合的情况下被采用。出于示例性而非限制性的目的描述了本发明的实施例，并且可供选择的实施例对于本专利的读者而言将是显而易见的。在某些情况下，方法步骤或操作可按不同的顺序执行或实施，或者可对操作进行添加、删除或修改。应当理解，在本发明的某些方面，可用多个部件来替换单个部件，并且可用单个部件来替换多个部件，以提供元件或结构或者执行给定的一种或多种功能。除了这种替换将不能有效实践本发明的某些实施例的情况之外，这种替换被视为在本发明的范围之内。
本公开中所讨论的所有专利、专利公布、专利申请、期刊论文、书籍、技术参考文献等全文以引用方式并入本文中以用于所有目的。
在附图中描绘或上文所述的部件的不同布置，以及未示出或描述的部件和步骤也是可行的。相似地，一些结构和子组合是可用的，并且可在不考虑其他结构和子组合的情况下被采用。出于示例性而非限制性的目的描述了本发明的实施例，并且可供选择的实施例对于本专利的读者而言将是显而易见的。因此，本发明不限于上文所述或在附图中描绘的实施例，并且可以在不脱离以下权利要求的范围的前提下，采取各种实施例和修改形式。
Claims (58)
1.一种用于确定生物样本中的未成熟血小板状态的血液学***，所述***包括：
第一模块，所述第一模块被配置成确定所述生物样本的未成熟血小板事件和结合血液组分事件；以及
数据处理模块，所述数据处理模块被配置成基于所述未成熟血小板事件与所述结合血液组分事件的比率来确定所述未成熟血小板状态。
2.根据权利要求1所述的***，所述***还包括：
第二模块，所述第二模块被配置成确定所述生物样本的红血细胞计数和总血小-板计数，
其中所述数据处理模块被配置成基于第一因子和第二因子的乘积来确定所述未成熟血小板状态，
其中所述第一因子是所述红血细胞计数与所述总血小板计数的比率，并且所述第二因子是所述未成熟血小板事件与所述结合血液组分事件的比率，并且
其中所述结合血液组分事件是所述生物样本的红血细胞(RBC)事件。
3.根据权利要求1所述的***，所述***还包括：
第二模块，所述第二模块被配置成确定所述生物样本的血细胞计数和总血小板计数，
其中所述数据处理模块被配置成基于第一因子和第二因子的乘积来确定所述未成熟血小板状态，
其中所述第一因子是所述血细胞计数与所述总血小板计数的比率，并且所述第二因子是所述未成熟血小板事件与所述结合血液组分事件的比率，
其中所述血细胞计数是红血细胞(RBC)计数、有核红血细胞(NRBC)计数和白血细胞(WBC)计数的总和，并且
其中所述结合血液组分事件是红血细胞(RBC)事件、有核红血细胞(NRBC)事件和白血细胞(WBC)事件的总和。
4.根据权利要求2或3所述的***，其中所述第二模块是全血计数(CBC)模块。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的***，其中所述第一模块是体积电导率散射(VCS)模块。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的***，其中所述未成熟血小板状态包括对未成熟血小板计数的估计或对未成熟血小板百分比的估计。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的***，其中所述结合血液组分事件是所述生物样本的总血小板事件。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的***，其中所述第一模块被配置成基于包括选自由低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果和轴向光损失(ALL)测量结果组成的组的成员的光测量结果来确定所述未成熟血小板事件。
9.根据权利要求8所述的***，其中所述光测量结果是所述低角度光散射(LALS)测量结果，并且所述第一模块被配置成在logLALS值大于约200时确定所述未成熟血小板事件。
10.根据权利要求8所述的***，其中所述光测量结果是所述低中位角光散射(LMALS)测量结果，并且所述第一模块被配置成在logLMALS值大于约100时确定所述未成熟血小板事件。
11.根据权利要求8所述的***，其中所述光测量结果包括所述高中位角光散射(UMALS)测量结果和所述低中位角光散射(LMALS)测量结果，其中中位角光散射(MALS)是UMALS和LMALS的总和，并且所述第一模块被配置成在logMALS值大于约100时确定所述未成熟血小板事件。
12.根据权利要求8所述的***，其中所述光测量结果是所述高中位角光散射(UMALS)测量结果，并且所述第一模块被配置成在logUMALS值大于约100时确定所述未成熟血小板事件。
13.根据权利要求8所述的***，其中所述光测量结果是所述轴向光损失(ALL)测量结果，并且所述第一模块被配置成在logALL值大于约140时确定所述未成熟血小板事件。
14.一种用于确定生物样本中的未成熟血小板状态的自动化方法，所述方法包括：
访问与所述生物样本有关的数据分布，所述数据分布基于从分析所述生物样本的颗粒分析***获得的测定结果；
基于所述数据分布，通过用处理器、包括计算机应用程序的存储介质执行而确定所述生物样本的未成熟血小板事件和结合血液组分事件，以及
基于所述未成熟血小板事件与所述结合血液组分事件的比率来确定所述未成熟血小板状态。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述数据分布包括所述生物样本的体积电导率散射(VCS)数据。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述未成熟血小板状态包括对未成熟血小板计数的估计或对未成熟血小板百分比的估计。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的方法，还包括基于所述未成熟血小板状态来确定针对从其获得所述生物样本的个体的治疗方案。
18.根据权利要求14至17中任一项所述的方法，其中所述结合血液组分事件是所述生物样本的总血小板事件。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，所述方法还包括：
获得所述生物样本的红血细胞计数和总血小板计数；以及
基于第一因子和第二因子的乘积来确定所述未成熟血小板状态，
其中所述第一因子是所述红血细胞计数与所述总血小板计数的比率，并且所述第二因子是所述未成熟血小板事件与所述结合血液组分事件的比率，并且
其中所述结合血液组分事件是所述生物样本的红血细胞(RBC)事件。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述红血细胞计数和所述总血小板计数基于针对所述生物样本获得的全血计数(CBC)数据。
21.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，所述方法还包括：
确定所述生物样本的血细胞计数和总血小板计数，
基于第一因子和第二因子的乘积来确定所述未成熟血小板状态，
其中所述第一因子是所述血细胞计数与所述总血小板计数的比率，并且所述第二因子是所述未成熟血小板事件与所述结合血液组分事件的比率，
其中所述血细胞计数是红血细胞(RBC)计数、有核红血细胞(NRBC)计数和白血细胞(WBC)计数的总和，并且
其中所述结合血液组分事件是红血细胞(RBC)事件、有核红血细胞(NRBC)事件和白血细胞(WBC)事件的总和。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述血细胞计数和所述总血小板计数基于针对所述生物样本获得的全血计数(CBC)数据。
23.根据权利要求14至22中任一项所述的方法，其中包括所述计算机应用程序的所述存储介质的所述执行导致所述处理器基于包括选自由低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果和轴向光损失(ALL)测量结果组成的组的成员的光测量结果来确定所述未成熟血小板事件。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述光测量结果是所述低角度光散射(LALS)测量结果，并且包括所述计算机应用程序的所述存储介质的所述执行导致所述处理器在logLALS值大于约200时确定所述未成熟血小板事件。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述光测量结果是所述低中位角光散射(LMALS)测量结果，并且包括所述计算机应用程序的所述存储介质的所述执行导致所述处理器在logLMALS值大于约100时确定所述未成熟血小板事件。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述光测量结果包括所述高中位角光散射(UMALS)测量结果和所述低中位角光散射(LMALS)测量结果，其中中位角光散射(MALS)是UMALS和LMALS的总和，并且包括所述计算机应用程序的所述存储介质的所述执行导致所述处理器在logMALS值大于约100时确定所述未成熟血小板事件。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述光测量结果是所述高中位角光散射(UMALS)测量结果，并且包括所述计算机应用程序的所述存储介质的所述执行导致所述处理器在logUMALS值大于约100时确定所述未成熟血小板事件。
28.根据权利要求23所述的方法，其中所述光测量结果是所述轴向光损失(ALL)测量结果，并且包括所述计算机应用程序的所述存储介质的所述执行导致所述处理器在logALL值大于约140时确定所述未成熟血小板事件。
29.一种用于估计生物样本中的未成熟血小板状态的自动化***，所述***包括：
(a)处理器；以及
(b)存储介质，所述存储介质包括计算机应用程序，所述计算机应用程序被配置成在被所述处理器执行时，导致所述***：
(i)访问与所述生物样本有关的电流光传播数据；
(ii)使用所述电流光传播数据来确定所述生物样本中的估计未成熟血小板状态；以及
(iii)从所述处理器输出与所述估计未成熟血小板状态相关的信息。
30.根据权利要求29所述的***，其中所述处理器被配置成接收所述电流光传播数据作为输入。
31.根据权利要求29或30所述的***，其中所述电流光传播数据包括选自由所述样本的轴向光损失测量结果、所述样本的光散射测量结果和所述样本的电流测量结果组成的组的成员。
32.根据权利要求31所述的***，其中所述光散射测量结果包括选自由低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果和高中位角光散射(UMALS)测量结果组成的组的成员。
33.根据权利要求31或32所述的***，其中所述估计未成熟血小板状态基于确定所述轴向光损失测量结果或所述光散射测量结果超过阈值。
34.根据权利要求29至33中任一项所述的***，其中所述处理器、所述存储介质或这两者结合在血液学机器内。
35.根据权利要求29至33中任一项所述的***，其中所述处理器、所述存储介质或这两者结合在计算机内，并且其中所述计算机与血液学机器进行通信。
36.根据权利要求29至33中任一项所述的***，其中所述处理器、所述存储介质或这两者结合在计算机内，并且其中所述计算机经由网络与血液学机器进行远程通信。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的***，其中所述血液学机器生成所述电流光传播数据。
38.根据权利要求29至37中任一项所述的***，其中所述计算机应用程序被配置成在被所述处理器执行时，导致所述***：
访问与所述生物样本有关的全血计数数据；以及
使用与所述电流光传播数据结合的所述全血计数数据来确定所述生物样本中的所述估计未成熟血小板状态。
39.根据权利要求29至37中任一项所述的***，其中所述计算机应用程序被配置成在被所述处理器执行时，导致所述***：
访问所述生物样本的红血细胞计数和总血小板计数；以及
基于第一因子和第二因子的乘积来确定所述未成熟血小板状态，
其中与所述生物样本有关的所述电流光传播数据包括未成熟血小板事件和结合血液组分事件，
其中所述第一因子是所述红血细胞计数与所述总血小板计数的比率，并且所述第二因子是所述未成熟血小板事件与所述结合血液组分事件的比率，并且
其中所述结合血液组分事件是所述生物样本的红血细胞(RBC)事件。
40.根据权利要求29至37中任一项所述的***，其中所述计算机应用程序被配置成在被所述处理器执行时，导致所述***：
访问所述生物样本的血细胞计数和总血小板计数；以及
基于第一因子和第二因子的乘积来确定所述未成熟血小板状态，
其中与所述生物样本有关的所述电流光传播数据包括未成熟血小板事件和结合血液组分事件，
其中所述第一因子是所述血细胞计数与所述总血小板计数的比率，并且所述第二因子是所述未成熟血小板事件与所述结合血液组分事件的比率，并且
其中所述结合血液组分事件是红血细胞(RBC)事件、有核红血细胞(NRBC)事件和白血细胞(WBC)事件的总和。
41.一种用于识别从生物样本获得的数据中的未成熟血小板事件的血液学***，所述***包括：
具有细胞询问区的光学元件；
流动路径，所述流动路径被配置成朝所述细胞询问区递送所述生物样本的流体动力学聚焦料流；
光源，所述光源被取向为将光束沿着光束轴引导以照射所述生物样本的逐个穿过所述细胞询问区的细胞；
光检测组件，所述光检测组件光学耦合到所述细胞询问区以便测量由所述生物样本的所述被照射细胞散射并且透射穿过所述被照射细胞的光，所述光测量结果包括选自由低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果和轴向光损失(ALL)测量结果组成的组的成员；以及
处理模块，所述处理模块被配置成基于所述光测量结果识别所述未成熟血小板事件。
42.根据权利要求41所述的***，其中所述光测量结果是所述低角度光散射(LALS)测量结果，并且所述处理模块被配置成在logLALS值大于约200时识别所述未成熟血小板事件。
43.根据权利要求41所述的***，其中所述光测量结果是所述低中位角光散射(LMALS)测量结果，并且所述处理模块被配置成在logLMALS值大于约100时识别所述未成熟血小板事件。
44.根据权利要求41所述的***，其中所述光测量结果包括所述高中位角光散射(UMALS)测量结果和所述低中位角光散射(LMALS)测量结果，其中中位角光散射(MALS)是UMALS和LMALS的总和，并且所述处理模块被配置成在logMALS值大于约100时识别所述未成熟血小板事件。
45.根据权利要求41所述的***，其中所述光测量结果是所述高中位角光散射(UMALS)测量结果，并且所述处理模块被配置成在logUMALS值大于约100时识别所述未成熟血小板事件。
46.根据权利要求41所述的***，其中所述光测量结果是所述轴向光损失(ALL)测量结果，并且所述处理模块被配置成在logALL值大于约140时识别所述未成熟血小板事件。
47.根据权利要求41至46中任一项所述的***，其中所述生物样本被染色。
48.根据权利要求41至47中任一项所述的***，其中所述生物样本被新亚甲蓝染色剂染色。
49.根据权利要求41至48中任一项所述的***，其中所述生物样本的未成熟血小板包含沉淀的RNA。
50.一种用于识别从生物样本获得的数据中的未成熟血小板事件的方法，所述方法包括：
朝着光学元件的细胞询问区递送所述生物样本的流体动力学聚焦料流；
利用具有轴线的光束照射所述生物样本的逐个穿过所述细胞询问区的细胞；
利用光检测组件测量由所述生物样本的所述被照射细胞散射并且透射穿过所述被照射细胞的光，所述光测量结果包括选自由低角度光散射(LALS)测量结果、低中位角光散射(LMALS)测量结果、高中位角光散射(UMALS)测量结果和轴向光损失(ALL)测量结果组成的组的成员；以及
基于所述光测量结果识别所述未成熟血小板事件。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述光测量结果是所述低角度光散射(LALS)测量结果，并且所述未成熟血小板事件基于大于约200的logLALS值被识别。
52.根据权利要求50所述的方法，其中所述光测量结果是所述低中位角光散射(LMALS)测量结果，并且所述未成熟血小板事件基于大于约100的logLMALS值被识别。
53.根据权利要求50所述的方法，其中所述光测量结果包括所述高中位角光散射(UMALS)测量结果和所述低中位角光散射(LMALS)测量结果，其中中位角光散射(MALS)是UMALS和LMALS的总和，并且所述未成熟血小板事件基于大于约100的logMALS值被识别。
54.根据权利要求50所述的方法，其中所述光测量结果是所述高中位角光散射(UMALS)测量结果，并且所述未成熟血小板事件基于大于约100的logUMALS值被识别。
55.根据权利要求50所述的方法，其中所述光测量结果是所述轴向光损失(ALL)测量结果，并且所述未成熟血小板事件基于大于约140的logALL值被识别。
56.根据权利要求50至55中任一项所述的方法，包括在所述照射步骤前用染色剂将所述生物样本染色。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述染色剂是新亚甲蓝染色剂。
58.根据权利要求56或57所述的方法，其中所述染色剂使存在于所述生物样本的未成熟血小板中的RNA沉淀。
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