CN104892530A - 一种含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN104892530A
CN104892530A CN201510279335.6A CN201510279335A CN104892530A CN 104892530 A CN104892530 A CN 104892530A CN 201510279335 A CN201510279335 A CN 201510279335A CN 104892530 A CN104892530 A CN 104892530A
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王洪波
姚建文
傅风华
孔祥凯
姚泽宇
张静文
解晓霞
王宁
王宗良
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
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    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
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    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms

Abstract

本发明涉及一种含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用，本含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物包括具有通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，通式Ⅰ结构如下所示：其中，R1选自H、C1-C8的烷基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、R2O-、-SO2NH2、-NHSO2R3、-NR4R5、-CONR6R7、-COOR8、R9CO-及上述基团的二取代或上述基团的三取代，R2、R3、R4、R5、R6,R7、R8和R9分别为H或C1-C8的烃基；X选自O或S。药理学试验证明，含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物对多种酪氨酸激酶具有抑制活性，对于人体结肠癌、人体乳腺癌和/或人体胃癌均具有良好的抗肿瘤效果。

Description

一种含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用，属于生物医药领域。
背景技术
癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，攻克癌症是目前世界性的研究课题。据世界卫生组织(WHO)报告,全世界癌症患者每年增加1000万人,死亡约700万人,到2020年,癌症患者每年将新增2000万人。目前,我国每年大约在超过160万人患癌症,130万人死于癌症,癌症正成为仅次于心血管疾病的严重危害人类健康的“第二杀手”。尽管近20年来,分子生物学的迅速发展,人们对癌症的认识开始由外及里、由细胞到分子水平的深入,并且通过化学成的方法得到了不少的抗癌药物,但这些化学合成的抗癌药大多数对人体的正常细胞产生较严重的毒副作用。如何避免传统抗癌药物的毒副作用，从而获得更安全的抗癌新药物，成为了医药工作者研究的新方向。
随着蛋白质组学和基因组学等学科的发展，人们对于药物在体内作用机制的认识逐渐深入，现代新药研究已进入合理药物设计时代，许多选择性作用于特殊靶点的药物也不断被发现。但对于某些复杂疾病如癌症、高血压、糖尿病、病毒感染及神经***疾病等，单一靶点的药物通常很难达到预期治疗效果甚至会出现不良反应，而将几种不同单一靶点药物联用或选择使用作用于多个分子靶标的“多靶点”药物治疗复杂疾病时则会有较佳疗效。近年来，FDA先后批准了多个多靶点药物上市，如2005年和2006年分别批准了索拉非尼和达沙替尼，2007年批准了苏尼替尼和拉帕替尼等。
索拉菲尼(Sorafenib)，商品名Nexavar多吉美，是一种种口服多激酶抑制剂。它具有双重抗肿瘤作用，一方面抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤的生长，另一方面抑制几种与新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体的活性，包括血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)等，阻断肿瘤新生血管生成，间接抑制肿瘤细胞的生长，从而起到抗肿瘤作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用，本申请发明人在研究索拉非尼及其与多种受体蛋白的结合模式的基础上，设计了一系列含芳香胺结构的二芳基脲类化合物，该系列化合物与药物靶标具有良好的匹配模式，对体外肿瘤细胞株具有良好的抑制活性。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物，包括具有通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，通式Ⅰ结构如下所示：
其中，R1选自H、C1-C8的烷基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、R2O-、-SO2NH2、-NHSO2R3、-NR4R5、-CONR6R7、-COOR8、R9CO-及上述基团的二取代或上述基团的三取代，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别为H或C1-C8的烃基，X选自O或S。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述R1选自H、C1-C4的烷基、F、CI、CF3、OCF3、CN、R2O、NHSO2R3、NR4R5、CONR6R7、COOR8、R9CO及上述基团的二取代或上述基团的三取代，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别为H或C1-C4的烷基。
进一步，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、杏仁酸盐或上述盐的水溶物。
进一步，所述含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物，选自下列化合物中的一种：
B01 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(4-氟-3-三氟甲基苯基)脲；
B02 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(3-三氟甲基苯基)脲；
B03 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(4-三氟甲氧基苯基)脲；
B04 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(3-氯-4-氟苯基)脲；
B05 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(3,4-二氟苯基)脲；
B06 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(4-氯苯基)脲；
B07 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(4-氟苯基)脲；
B08 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(4-甲基苯基)脲；
B09 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(4-氟-3-三氟甲基苯基)脲；
B10 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(3-三氟甲基苯基)脲；
B11 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(4-三氟甲氧基苯基)脲；
B12 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(3-氯-4-氟苯基)脲；
B13 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(3,4-二氟苯基)脲；
B14 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(4-氯苯基)脲；
B15 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(4-氟苯基)脲；
B16 N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(4-甲基苯基)脲。
本发明还提供一种上述含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物在制备治疗结肠癌、乳腺癌和/或胃癌药物中的应用。
本发明还提供一种药物组合物，含有上述含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物，以及一种或多种药学或食品学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，所述药物组合物为口服制剂或注射剂。
进一步，所述口服制剂包括：片剂、胶囊、颗粒剂或口服溶液剂。
进一步，所述注射剂包括：注射用水针、注射用粉针或小输液。
进一步，所述药物组合物还包括药学或食品学上可接受的：辅料及填充剂、黏合剂、崩解剂中的一种或几种，其中，所述辅料及填充剂包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素中的一种或多种的混合物；所述黏合剂包括淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水中的一种或多种的混合物；所述崩解剂包括淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟甲基纤维素钠、羟丙纤维素、泡腾崩解剂中的一种或多种的混合物。
本发明还提供一种含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物的制备方法，包括：
1)化合物1藜芦醛在硝酸中被硝化，得到6-硝基藜芦醛，即化合物2；
2)6-硝基藜芦醛与高锰酸钾反应，得到6-硝基藜芦酸，即化合物3；
3)6-硝基藜芦酸在钯碳催化下与氢气反应，得到6-氨基藜芦酸，即化合物4；
4)6-氨基藜芦酸与醋酸甲脒在二甲基亚砜(DMSO)中反应，得到6,7-二甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮，即化合物5；
5)6,7-二甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮经氯化亚砜氯代，得到6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉，即化合物6；
6)6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉与间氨基苯酚或间氨基苯硫酚缩合，得到化合物7；
7)化合物8在二氯乙烷中与三光气反应，得到化合物9；
8)化合物7与化合物9在有机溶剂中反应，得到具有通式Ⅰ结构的化合物，该化合物与酸反应，得到通式Ⅰ结构的化合物其药学上可接受的盐，具体反应如下所示：
其中，R1选自H、C1-C8的烷基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、R2O-、-SO2NH2、-NHSO2R3、-NR4R5、-CONR6R7、-COOR8、R9CO-及上述基团的二取代或上述基团的三取代，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别为H或C1-C8的烃基，X选自O或S。
本发明提供的含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物与现有技术不同之处在于：本发明含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物含有所述通式Ⅰ化合物或其药学上可以接受的盐具有对多种肿瘤细胞株的抑制作用，可作为有效成分用于制备肿瘤方面的治疗药物。本发明所述通式Ⅰ化合物的活性是通过体外抗肿瘤模型、体内异种移植模型验证的。体外活性测试所选用的肿瘤细胞株包括：人结肠癌细胞株HCT-15、人结肠癌细胞株HCT-116、人乳腺癌细胞株MCF-7、人胃癌细胞株BGC-823等，但不限于上述肿瘤细胞株。体内活性测试所选用模型是鼠黑色素瘤B16异种移植模型。本发明所述通式I化合物的机制研究所选用的肿瘤细胞株是人结肠癌细胞株HCT-116。本发明所述通式Ⅰ化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明通式Ⅰ化合物的剂量可由医生根据有关情况确定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应、症状的严重程度等。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
6-硝基藜芦醛(2)
将硝酸(100ml，1.52mol)加入到带有机械搅拌桨的250ml三口圆底烧瓶中，在20℃下分批加入藜芦醛(16.6g，0.1mol)，保持体系的温度在25℃以内。加毕后继续搅拌0.5h，TLC检测反应进程。反应结束后将反应液缓慢倒入400ml冰水中搅拌析晶，大量黄色固体析出，抽滤得黄色固体，干燥后称重得粗品18g。
粗品加入50％(V/V)乙醇水重结晶，得产品(2)16.0g,产率78.2％，m.p.133-135℃。
6-硝基藜芦酸(3)
在三口瓶中加入500ml水、氢氧化钠(12g,300.0mmol)和化合物2(33g,156.3mmol)，搅拌，分批加入19.75g(125mmol)的高锰酸钾(控制温度20℃以下)，可观察到溶液逐渐由红棕色变为黑色。反应7h后，抽滤，得墨绿色滤液。滤液加盐酸调PH至7-8，有少量棕色浑浊物产生，双层滤纸抽滤，得黄色滤液。滤液加盐酸调节pH至1-2，大量固体析出，抽滤，干燥得黄色粉末状晶体(3)29.4g,产率83.0％，m.p.193-195℃。
6-氨基藜芦酸(4)
在高压釜中加入化合物3(10g,44.02mmol)，加入200ml的工业甲醇，0.5g钯碳。封釜，氢气置换釜内空气2次。关闭排气阀，调节温度45.0℃，转速300n/s，压力0.4MPa进行反应。2h后关闭进气阀，釜内压力无下降趋势，反应结束。打开冷却水，待体系温度降至25℃后开釜，尽快吸出反应液，滤除钯碳，真空脱溶剂。待溶剂蒸出约85％时，大量固体析出，抽滤，2ml工业甲醇淋洗滤饼。所得滤饼真空干燥，得黄色固体(4)7.2g，收率83.7％，m.p.170-172℃。
6,7-二甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮(5)
将化合物4(5g，25.38mmol)与醋酸甲脒(4g，38.83mmol)加入到100ml三口瓶中，加入5ml DMSO，搅拌下升温至140-170℃。体系由黑色溶液逐渐变为棕色浑浊液。4h后降温至50℃，加入20ml水，大量固体析出，抽滤，得浅黄色固体，烘干，得产品(5)5g，收率95.7％,m.p.295-297℃。
6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉(6)
将制得的化合物5(1.7g,8.2mmol)和15ml二氯亚砜加入100ml的圆底烧瓶中，缓慢的加入0.5ml的二甲基甲酰胺(DMF)，回流反应1h后，取样，反应完全后，蒸干，加饱和碳酸钠水溶液，调pH至8-9，抽滤，烘干得浅黄色固体粉末(6)1.53g，产率82.2％,m.p.180-182℃。
3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-氧基)苯胺(7a)
在100ml的圆底烧瓶中加入间氨基苯酚(0.35g,3.2mmol)、叔丁醇钾(0.44g,3.9mmol)和20ml DMF，25℃搅拌1-1.5h，溶液由暗绿色变为红棕色。加碳酸钾(0.31g,2.2mmol)，10min后，加入用20mlDMF溶解的化合物6(0.72g)，升温至85℃，反应2.5h后取样TLC，反应结束。加水50ml，乙酸乙酯(EA)萃取(100ml×3)，合并有机相，饱和氯化钠溶液洗两次后无水硫酸钠干燥。浓缩至蒸干，称重得晶体(7a)0.74g，产率77.9％，m.p.183-185℃，高效液相测定含量为98.45％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.97(s,3H,O-CH3),3.98(s,3H,O-CH3),5.28(s,2H,-NH2),6.98(dd,J＝1.6Hz,9.6Hz,1H,Ph-H-6),7.13(d,J＝7.6Hz,1H,Ph-H-4),7.23(d,J＝1.6Hz,1H,Ph-H-2),7.43(t,J＝7.8Hz,1H,Ph-H-5),7.55(s,1H,quinazolineH-5),7.63(s,1H,quinazoline H-8),8.56(s,1H,quinazoline H-2).HRMS(AP-ESI)m/z:calcd forC16H15N3O3[M+H]+298.1192,found 298.1199。
化合物(7b)是具有通式为(7)的化合物中的一个，3-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-巯基)苯胺(7b)合成以间氨基苯硫酚为原料，方法与上实施例类似。实验结果为：产率74.0％，m.p.172-175℃，高效液相测定含量为97.5％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.97(s,3H,O-CH3),3.98(s,3H,O-CH3),5.33(s,2H,-NH2),6.68(dd,J＝1.6Hz,9.6Hz,1H,Ph-H-6),6.73(d,J＝7.6Hz,1H,Ph-H-4),6.80(d,J＝1.6Hz,1H,Ph-H-2),7.13(t,J＝7.8Hz,1H,Ph-H-5),7.31(s,1H,quinazolineH-5),7.33(s,1H,quinazoline H-8),8.70(s,1H,quinazolineH-2)。HRMS(AP-ESI)m/z:calcd for C16H15N3O2S[M+H]+314.0963,found314.0958。
目标化合物的合成
N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(4-氟-3-三氟甲基苯基)脲(B01)
将4-氟-3-三氟甲基苯胺(8,0.21g,1.2mmol)溶解于10ml二氯乙烷中，冰浴下搅拌，降温至0-5℃。低温下缓慢滴加BTC(三光气，0.18g,0.6mmol)的10ml二氯乙烷溶液,体系温度稍升，大量白色固体析出，保持体系温度在0-5℃至滴加结束。滴加结束0.5h后撤去冰浴，25℃搅拌0.5h后升温至回流反应。回流过程中大量酸性气体溢出。回流反应8h后蒸除溶剂，得淡黄色油状液体。加入二氯甲烷10ml将淡黄色油状液体溶解，冰浴搅拌下滴加7a(0.3g,1.0mmol)的10ml二氯甲烷溶液，滴加完毕后升至25℃反应。反应2h后大量固体析出，抽滤，滤饼用大量二氯甲烷洗涤，得最终产品B01为白色固体，0.33g，含量97.8％，收率65.1％，m.p.205-208℃。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.99(s,3H,quinazoline-OCH3-6),4.00(s,3H,quinazoline-OCH3-7),6.94(d,J＝7.8Hz,1H,Ph-H-6),7.27(d,J＝7.8Hz,1H,Ph-H-4),7.37-7.46(m,3H,Ph-H-5,Ph’-H-5and quinazoline H-5),7.57-7.58(m,2H,Ph-H-2and quinazoline H-8),7.60-7.64(m,1H,Ph’-H-2),7.99(dd,J＝2.5,6.4Hz,Ph’-H-6),8.56(s,1H,quinazoline H-2),9.01(s,1H,-NHCS-),9.10(s,1H,-NHCS-).HRMS(AP-ESI)m/z:calcd for C24H18F4N4O4[M+H]+503.1342,found 503.1345.
化合物(B01)是具有通式为(Ⅰ)的化合物中的一个，其他化合物(B02-B16)的合成方法同上实施例。实验结果如下表所示。
表1
表2 化合物B02到B16的结构表征数据
实施例2
制备工艺：将实施例1制备的活性成分B01和辅料预先粉碎后过100目筛，称取主药加辅料乳糖、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钠和微晶纤维素充分混合，过60目筛三次，加入质量浓度10％的聚维酮溶液，混合，制软材，过20目筛，制得湿粒，与50-60℃干燥后，加硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，充分混合，检测，压片。
实施例3
制备工艺：将实施例1制备的活性成分B04和辅料预先粉碎后过100目筛，加辅料二氧化硅和硬脂酸镁，充分混合，检测，灌装与4号胶囊。
实施例4
制备工艺：将实施例1制备的活性成分B07和辅料预先粉碎后过100目筛，充分混合，采用辊压机压饼，再用整粒机过18目筛，最后加入硬脂酸镁，充分混合，检测，压片。
实施例5
制备工艺：将实施例1制备的活性成分B08和辅料预先粉碎后过100目筛，充分混合，再加入黏合剂制得软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，检测，包装。
实施例6
制备工艺：取注射用水50.0ml，称取处方量的磷酸二氢钠、柠檬酸和氯化钠搅拌使其溶解，加入实施例1制备的主药B13，搅拌溶解。用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH为4.0-7.0，加入占主药质量0.1％的活性炭吸附20min。先用0.45μm的滤膜滤过，再用0.22μm的滤膜精滤。按每瓶1ml灌装，105℃高温灭菌30min，即得注射液。
实施例7
制备工艺：取注射用水100.0ml，加入实施例1制备的主药B09、甘露醇、乳糖和波洛沙姆搅拌溶解。用1mol/L的枸橼酸调pH为7.0-9.0，补加水至150ml。加入0.5g的活性炭，在30℃搅拌30min，脱炭。采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml分装，预冻2h后，冷冻下减压干燥12h，样品温度至25℃后再干燥5h，制得白色疏松块状物，封口即得。
实施例8
称取注射用水2000.0ml，加入实施例1制备的主药B12、三羟甲基氨基甲烷、低分子右旋糖苷和EDTA-2Na搅拌溶解。用碳酸氢钠调pH为7.0-9.0，加入10g活性炭在20-50℃搅拌吸附30min，除炭，补加水至5000.0ml。精滤，灌封每瓶50ml，灭菌即得。
实施例9
本实验中所用B01-B16样品均为实施例1中制备的样品。
(1)材料
HTC-15细胞株、HTC-116细胞株、MCF-7细胞株和BGC-823细胞株由绿叶制药研发中心非临床研发部实验室所提供，采用常规培养，实验过程均采用对数生长期细胞。RPMI1640培养基购于GIBCO，胎牛血清为浙江天杭生物科技有限公司产品，MTT为碧云天生物技术公司产品，DMSO均为赛尔斯公司产品。
仪器：CO2培养箱(SANYO MCO-20AIC，Japan)，超净工作台(山东三瑞)，酶标仪(Molecular Devices SpectraMax M5)，倒置显微镜(OLYMPUS CKX41)，细胞培养皿(Costar，USA)，96孔细胞培养板(Costar，USA)。
软件：Microsoft Excel统计分析软件
(2)方法
分别将对数生长期的HTC-15细胞、HTC-116细胞、MCF-7细胞、BGC-823细胞，用0.25％胰酶-EDTA消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液，根据细胞生长速度的差异，按1000-2000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μL。24h后，加入含不同浓度化合物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μL(DMSO终浓度<0.1％)，每种受试化合物设5～7个剂量组，每组至少设3个平行孔，于37℃继续培养72h后，弃上清，每孔加入100μL新鲜配制的含0.5mg/mL MTT的无血清培养基，继续培养2h，弃上清后，每孔加入200μL DMSO溶解MTT甲簪沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用以下公式计算化合物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50：
(3)结果
表3 样品对体外肿瘤细胞的半数抑制浓度IC50(μM)
编号 HCT-15 HCT-116 MCF-7 BGC-823
B01 12.87±1.32 5.87±0.95 15.32±2.79 10.91±0.99
B02 24.11±0.49 10.08±0.33 20.96±4.20 16.71±1.26
B03 15.39±0.82 11.94±0.85 18.42±0.77 12.38±1.57
B04 25.36±2.63 16.81±0.73 29.29±1.51 33.45±4.36
B05 32.82±3.53 17.68±0.96 26.97±2.23 29.24±3.38
B06 19.73±1.14 13.87±1.33 24.79±0.82 19.92±1.76
B07 30.64±2.76 20.31±1.46 36.94±5.13 42.56±5.49
B08 >100 43.68±3.44 47.62±5.91 69.49±0.46
B09 10.42±1.00 6.97±0.15 23.09±0.19 12.97±1.08
B10 10.78±0.53 8.44±0.62 21.98±1.54 11.87±0.30
B11 12.14±1.15 13.68±0.53 22.06±1.03 14.50±1.60
B12 13.28±0.65 12.17±0.69 22.10±0.99 12.42±2.48
B13 11.18±0.80 13.65±0.91 14.40±2.72 14.30±0.63
B14 20.54±7.27 16.34±1.32 29.87±1.77 21.82±1.91
B15 45.74±16.90 39.80±6.42 21.15±1.29 14.97±1.07
B16 >100 >100 73.89±24.51 39.09±12.25
Sorafenib 11.81±0.37 10.55±14.07 18.55±1.87 14.65±2.96
(4)结论
本发明所述通式(Ⅰ)的含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物B 01及B09对人结肠癌细胞株HCT-15、人结肠癌细胞株HCT-116、人结肠癌细胞株SW-480、人乳腺癌细胞株MCF-7、人胃癌细胞株BGC-823具有增殖抑制活性
实施例10
(1)材料
C57BL/6鼠由北京华阜康生物科技有限公司提供，采用常规饲养。
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本实验所用B01和B09均为实施例1制备。
(2)方法
选用雄性C57/BL6小鼠，18-22g。实验过程简述如下：取生长良好的荷瘤小鼠，颈椎脱臼处死，无菌条件下剥取长势良好的黑色素瘤B16瘤块，匀浆，以每克瘤组织4mL生理盐水的比例释后给每只小鼠腋下皮下接种0.1mL瘤液，次日将动物随机分组并开始给药。化合物B01、B09在90mg/kg剂量下于接种24h后灌胃给药,给药体积为0.2mL/10g；Sorafenib以90mg/kg剂量灌胃给药，给药体积为0.2mL/10g。每天给药一次，连续给药14次后颈椎脱臼处死，分别称量体重、瘤重。计算肿瘤生长抑制率(％)，并将结果进行统计学处理。
(3)结果
表4 样品对体内B16异种移植瘤的抑制率
(4)结论
从上述体内实验结果可以看出，本发明所述通式(Ⅰ)的含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物B01和B09对小鼠黑色素B16移植瘤具有生长抑制活性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物，其特征在于，包括具有通式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐，通式Ⅰ结构如下所示：
其中，R1选自H、C1-C8的烷基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、R2O-、-SO2NH2、-NHSO2R3、-NR4R5、-CONR6R7、-COOR8、R9CO-及上述基团的二取代或上述基团的三取代，X选自O或S。
2.根据权利要求1所述的含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物，其特征在于，所述R1选自H、C1-C4的烷基、F、CI、CF3、OCF3、CN、R2O、NHSO2R3、NR4R5、CONR6R7、COOR8、R9CO及上述基团的二取代或上述基团的三取代，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别为H或C1-C4的烷基。
3.根据权利要求2所述的含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、杏仁酸盐或上述盐的水溶物。
4.根据权利要求3所述的含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物，其特征在于，所述含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物选自下列化合物中的一种：
B01N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(4-氟-3-三氟甲基苯基)脲；
B02N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(3-三氟甲基苯基)脲；
B03N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(4-三氟甲氧基苯基)脲；
B04N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(3-氯-4-氟苯基)脲；
B05N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(3,4-二氟苯基)脲；
B06N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(4-氯苯基)脲；
B07N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(4-氟苯基)脲；
B08N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)氧基]苯基}-N'-(4-甲基苯基)脲；
B09N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(4-氟-3-三氟甲基苯基)脲；
B10N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(3-三氟甲基苯基)脲；
B11N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(4-三氟甲氧基苯基)脲；
B12N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(3-氯-4-氟苯基)脲；
B13N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(3,4-二氟苯基)脲；
B14N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(4-氯苯基)脲；
B15N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(4-氟苯基)脲；
B16N-{3-[(6,7-二甲氧基-4-喹唑啉基)硫基]苯基}-N'-(4-甲基苯基)脲。
5.根据权利要求1-4任一所述的含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物在制备治疗结肠癌、乳腺癌和/或胃癌药物中的应用。
6.一种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1-4中任一所述的含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物，以及一种或多种药学或食品学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为口服制剂或注射剂。
8.一种含喹唑啉结构的二芳基脲类化合物的制备方法，其特征在于：包括：
1)化合物1藜芦醛在硝酸中被硝化，得到6-硝基藜芦醛，即化合物2；
2)6-硝基藜芦醛与高锰酸钾反应，得到6-硝基藜芦酸，即化合物3；
3)6-硝基藜芦酸在钯碳催化下与氢气反应，得到6-氨基藜芦酸，即化合物4；
4)6-氨基藜芦酸与醋酸甲脒在DMSO中反应，得到6,7-二甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮，即化合物5；
5)6,7-二甲氧基-4(3H)-喹唑啉酮经氯化亚砜氯代，得到6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉，即化合物6；
6)6,7-二甲氧基-4-氯喹唑啉与间氨基苯酚或间氨基苯硫酚缩合，得到化合物7；
7)化合物8在二氯乙烷中与三光气反应，得到化合物9；
8)化合物7与化合物9在有机溶剂中反应，得到具有通式Ⅰ结构的化合物，该化合物与酸反应，得到通式Ⅰ结构的化合物其药学上可接受的盐，具体反应如下所示：
其中，R1选自H、C1-C8的烷基、卤素、-CF3、-OCF3、-NO2、-CN、R2O-、-SO2NH2、-NHSO2R3、-NR4R5、-CONR6R7、-COOR8、R9CO-及上述基团的二取代或上述基团的三取代，R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9分别为H或C1-C8的烃基，X选自O或S。
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