CN104892450A - 一种拉科酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：（1）将D-丝氨酸溶于有机溶剂中，低温下滴加乙酰化试剂后室温反应得到N-乙酰基-D-丝氨酸；（2）将N-乙酰基-D-丝氨酸溶于有机溶剂中，冷却后加入碱，然后滴加甲基化试剂反应得到N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸；（3）将N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，-15~-10℃下加入缩合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉科酰胺。该方法避免了氨基的上保护和脱保护两步反应，减少了反应步骤，降低了生产成本，提高反应的总收率。
Description
技术领域
本发明属于化学药物制备技术领域，具体涉及一种拉科酰胺的制备方法。
背景技术
拉科酰胺，化学名是(2R)-2-乙酰胺基-3-甲氧基-N-苄基丙酰胺，其结构式为： 。
拉科酰胺是由比利时UCB Pharma公司的德国子公司Schwarz BioSciences公司研制的一种治疗癫痫和神经性疼痛的药物，属于新一类功能性氨基酸，是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物，其作用机制为：拉科酰胺是一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体甘氨酸位点结合拮抗剂，可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白-2（CRMP-2），而CRMP-2可减缓甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。
综合已报道的拉科酰胺合成方法来看，目前，广泛采用的合成路线为：以D-丝氨酸为起始物料，经氨基保护后再与苄胺缩合，然后O-甲基化，再脱保护基，最后乙酰化得到拉科酰胺。已有合成方法或改变氨基保护基类型，或改变酸碱缩合与O-甲基化顺序，但氨基的上保护基反应和脱保护基反应均为不可避免的步骤。这样的合成路线步骤多，操作繁琐造成拉科酰胺的总收率明显降低，提高了生产成本。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种拉科酰胺的制备方法，避免了氨基的上保护和脱保护两步反应，减少了反应步骤，降低了生产成本，提高反应的总收率。
本发明采用的技术方案是：一种拉科酰胺的制备方法，包括如下步骤：（1）将D-丝氨酸溶于有机溶剂中，低温下滴加乙酰化试剂后室温反应得到N-乙酰基-D-丝氨酸，其中，D-丝氨酸和乙酰化试剂的摩尔比为1:1.0-1.2；（2）将N-乙酰基-D-丝氨酸溶于有机溶剂中，冷却后加入碱，然后滴加甲基化试剂反应得到N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸，其中，N-乙酰基-D-丝氨酸与甲基化试剂的摩尔比为1:1-6；（3）将N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，-15~-10℃下加入缩合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉科酰胺，其中， N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸、三级胺、缩合催化剂和苄胺的摩尔比为1:1.1-1.3:1.1-1.3:1.0-1.2。
步骤（1）使用的乙酰化试剂是乙酸酐或乙酰氯，优选乙酰氯。
步骤（1）中的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、二氢吡啶、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种，优选二氯甲烷，经过试验验证，二氯甲烷作为溶剂，产品消旋化程度有显著降低，收率有明显提升且沸点较低，易于被除去，因此优选干燥的二氯甲烷作为反应溶剂。
步骤（1）的反应温度为：滴加乙酰化试剂的温度为0~15℃，乙酰化反应温度是25~30℃，因为从原料开始，每一步的中间体及最后成品都存在手性，所以反应温度的选择是整条合成路线的关键。
步骤（2）中甲基化试剂是碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种，优选硫酸二甲酯，使用的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种，优选乙酸乙酯。
步骤（2）中加入的碱为有机碱或无机碱，有机碱是正丁基锂、叔丁基锂和二异丙基氨基锂中的一种，无机碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种，优选氢氧化钠，当使用无机碱（如氢氧化钠、氢氧化钾）和与水不互溶有机溶剂（如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯等）时，加入相转移催化剂催化反应，相转移催化剂是四丁基溴化铵（TBAB）、四丁基氯化铵（TBAC）、苄基三乙基氯化铵（TEBA）和四丁基硫酸氢铵（TBAHS）中的一种，优选四丁基溴化铵，其中，N-乙酰基-D-丝氨酸与相转移催化剂的质量比是50-80:1。
步骤（2）的反应温度为：加入的碱是有机碱（如正丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂等）作为质子化试剂时，反应温度控制在-10℃以下，使用无机碱（如氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾等）作为质子化试剂时，反应温度须控制在0~5℃之间。
步骤（3）中加入的缩合催化剂是氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯，优选氯甲酸异丁酯，加入的三级胺是三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉中的一种，优选N-甲基哌啶。
步骤（3）中使用的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种，优选二氯甲烷。
本发明采用以下合成路线：
。
本发明的有益效果：1)由于本发明先对D-丝氨酸的氨基进行乙酰化处理，避免了现有技术中普遍采用的氨基的上保护和脱保护过程，减少了反应步骤，降低了生产成本，提高反应的总收率。2)本发明全程对反应温度进行了控制，使反应在温和甚至低温条件下进行，有效减少产品的消旋化，提高产品质量。
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
1）将21.0g D-丝氨酸置于500ml反应瓶中，加入250ml二氯甲烷，冷却至0-10℃搅拌溶解至澄清，然后缓慢滴加17.3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应0.5h，然后置于室温（25~30℃）继续反应大约1h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入80ml纯水，分离出有机相，用15% NaHCO3100ml洗涤一次，再用100ml饱和NaCl溶液洗涤一次，硫酸镁干燥后浓缩得N-乙酰基-D-丝氨酸粗品28.9g，收率98.3%。
2）将14.7g N-乙酰基-D-丝氨酸和0.3g TBAB加入500ml反应瓶中，加入150ml乙酸乙酯搅拌，冷却至0~5℃，加入50ml 50% NaOH溶液，搅拌0.5h后再滴加50.5g硫酸二甲酯，滴毕后在0~5℃下继续反应大约4h。反应结束后，反应液先用10%稀盐酸洗涤至弱碱性，再用醋酸溶液调PH值至弱酸性，然后用50ml纯水洗涤三次，合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩得无色黏稠油状N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸粗品14.2g，收率88.1%。
3）将12.9g N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和9.6g N-甲基哌啶加入500ml反应瓶中，溶于100ml二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10℃后，加入13.1g 氯甲酸异丁酯反应1h，然后滴加7.1g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原料反应完全即停止反应。反应液用10% Na2CO3 50ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有机相浓缩至干，用80ml乙酸乙酯重结晶得16.2g拉科酰胺，收率80.8%，经HPLC检测，产品纯度为99.5%。
实施例2
1）将21.0g D-丝氨酸置于500ml反应瓶中，加入200ml氯仿，冷却至0~10℃搅拌溶解至澄清，然后缓慢滴加17.3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应0.5h，然后置于室温（25~30℃）继续反应大约1h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入80ml纯水，分离出有机相，用15%NaHCO3100ml洗涤一次，再用100ml饱和NaCl溶液洗涤一次，硫酸镁干燥后浓缩得N-乙酰基-D-丝氨酸粗品27.8g，收率94.6%。
2）将14.7g N-乙酰基-D-丝氨酸和150ml THF加入1L反应瓶中，搅拌冷却至0~5℃，加入50ml 50%NaOH溶液，搅拌0.5h后再滴加63.1g硫酸二甲酯，滴毕后在0~5℃下继续反应约5h。反应结束后，加600ml纯水稀释，先用10%稀盐酸调pH至弱碱性，再用醋酸调pH至弱酸性，二氯甲烷萃取（120ml×3），合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩得无色黏稠油状N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸粗品12.8g，收率79.4%。
3）将11.5g N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和8.4g N-甲基哌啶加入500ml反应瓶中，溶于100ml二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10℃后，加入11.5g 氯甲酸异丁酯反应1h，然后滴加6.2g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原料反应完全即停止反应。反应液用10% Na2CO350ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有机相浓缩至干，用80ml乙酸乙酯重结晶得14.5g拉科酰胺，收率81.2%，经HPLC检测，产品纯度为99.5%。
实施例3
1）将21.0g D-丝氨酸置于500ml反应瓶中，加入250ml二氯甲烷，冷却至8~15℃搅拌溶解至澄清，然后缓慢滴加22.5g乙酸酐，滴毕后置于室温（25~30℃）继续搅拌反应约2h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入100ml纯水，分离出有机相，用10%Na2CO3 50ml洗涤两次，再用100ml饱和NaCl溶液洗涤一次，硫酸镁干燥后浓缩得N-乙酰基-D-丝氨酸粗品25.7g，收率87.4%。
2）将14.7g N-乙酰基-D-丝氨酸和150ml 干燥的THF加入500ml反应瓶中，搅拌冷却至-10℃以下，加入48ml 2.5M正丁基锂，维持此温度继续搅拌0.5h后，滴加15.2g硫酸二甲酯，滴毕后将温度升至0~5℃继续反应约5h。加入200ml纯水淬灭反应，再用50% NaOH溶液调pH至弱碱性，减压蒸除反应液中的THF和正己烷，残余物用醋酸调pH至弱酸性，酸化后的水层用二氯甲烷萃取（100ml×3），合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩得无色黏稠油状N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸粗品14.4g，收率89.3%。
3）将11.5g N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和9.4g N-甲基吗啉加入500ml反应瓶中，溶于120ml二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10℃后，加入11.7g 氯甲酸异丁酯反应1h，然后滴加6.5g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约7h，TLC监测原料反应完全即停止反应。反应液用10% Na2CO380ml洗涤一次，再用100ml纯水洗涤一次，有机相浓缩至干，用80ml乙酸乙酯重结晶得13.3g拉科酰胺，收率74.5%，经HPLC检测，产品纯度为99.2%。
实施例4
1）将31.5g D-丝氨酸置于1000ml反应瓶中，加入350ml二氯甲烷，冷却至0-10℃搅拌溶解至澄清，然后缓慢滴加28.3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应1h，然后置于室温（25-30℃）继续反应大约1.5h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入100ml纯水，分离出有机相，用15% NaHCO3150ml洗涤一次，再用200ml饱和NaCl溶液洗涤一次，硫酸镁干燥后浓缩得N-乙酰基-D-丝氨酸粗品42.8g，收率97.1%。
2）将29.4g N-乙酰基-D-丝氨酸和300ml 干燥的THF加入1000ml反应瓶中，搅拌冷却至-10℃以下，加入96ml 2.5M正丁基锂，维持此温度继续搅拌1h后，滴加25.2g硫酸二甲酯，滴毕后将温度升至0~5℃继续反应约8h。加入400ml纯水淬灭反应，再用50% NaOH溶液调pH至弱碱性，减压蒸除反应液中的THF和正己烷，残余物用醋酸调pH至弱酸性，酸化后的水层用二氯甲烷萃取（200ml×3），合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩得无色黏稠油状N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸粗品28.4g，收率88.1%。
3）将16.1g N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和11.0g N-甲基哌啶加入500ml反应瓶中，溶于100ml二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10℃后，加入15g 氯甲酸异丁酯反应1h，然后滴加8.9g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原料反应完全即停止反应。反应液用10%Na2CO3 50ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有机相浓缩至干，用100ml乙酸乙酯重结晶得19.7g拉科酰胺，收率78.9%，经HPLC检测，产品纯度为99.4%。
实施例5
1）将31.5g D-丝氨酸置于1000ml反应瓶中，加入350ml二氯甲烷，冷却至0-10℃搅拌溶解至澄清，然后缓慢滴加23.6g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应1h，然后置于室温（25-30℃）继续反应大约1.5h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入100ml纯水，分离出有机相，用15% NaHCO3150ml洗涤一次，再用200ml饱和NaCl溶液洗涤一次，硫酸镁干燥后浓缩得N-乙酰基-D-丝氨酸粗品42.1g，收率95.6%。
2）将29.4g N-乙酰基-D-丝氨酸和0.37g TBAB加入1000ml反应瓶中，加入300ml乙酸乙酯搅拌，冷却至0~5℃，加入100ml 50% NaOH溶液，搅拌1h后再滴加150g硫酸二甲酯，滴毕后在0~5℃下继续反应大约8h。反应结束后，反应液先用10%稀盐酸洗涤至弱碱性，再用醋酸溶液洗涤至弱酸性，然后用100ml纯水洗涤三次，合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩得无色黏稠油状N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸粗品27.4g，收率84.9%。
3）将16.1g N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和13.1g N-甲基吗啉加入500ml反应瓶中，溶于120ml二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10℃后，加入17.8g 氯甲酸异丁酯反应1h，然后滴加9.1g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约7h，TLC监测原料反应完全即停止反应。反应液用10%Na2CO380ml洗涤一次，再用100ml纯水洗涤一次，有机相浓缩至干，用100ml乙酸乙酯重结晶得19.1g拉科酰胺，收率76.4%，经HPLC检测，产品纯度为99.3%。
实施例6
1）将31.5g D-丝氨酸置于1000ml反应瓶中，加入350ml二氯甲烷，冷却至0-10℃搅拌溶解至澄清，然后缓慢滴加28.3g乙酰氯，滴毕后继续保持温度搅拌反应1h，然后置于室温（25-30℃）继续反应大约1.5h，TLC碘熏显色监测原料反应完全即停止反应。加入100ml纯水，分离出有机相，用15% NaHCO3150ml洗涤一次，再用200ml饱和NaCl溶液洗涤一次，硫酸镁干燥后浓缩得N-乙酰基-D-丝氨酸粗品42.8g，收率97.1%。
2）将29.4g N-乙酰基-D-丝氨酸和0.42g TBAB加入1000ml反应瓶中，加入300ml乙酸乙酯搅拌，冷却至0~5℃，加入100ml 50% NaOH溶液，搅拌1h后再滴加150g硫酸二甲酯，滴毕后在0~5℃下继续反应大约8h。反应结束后，反应液先用10%稀盐酸洗涤至弱碱性，再用醋酸溶液洗涤至弱酸性，然后用100ml纯水洗涤三次，合并有机相，硫酸镁干燥后浓缩得无色黏稠油状N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸粗品27.9g，收率86.6%。
3）将16.1g N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和11.0g N-甲基哌啶加入500ml反应瓶中，溶于100ml二氯甲烷，搅拌冷却至-15~-10℃后，加入15g 氯甲酸异丁酯反应1h，然后滴加8.9g苄胺的50ml二氯甲烷溶液，滴毕后维持该温度下继续反应约8h，TLC监测原料反应完全即停止反应。反应液用10%Na2CO3 50ml洗涤两次，再用50ml纯水洗涤两次，有机相浓缩至干，用100ml乙酸乙酯重结晶得20.1g拉科酰胺，收率80.5%，经HPLC检测，产品纯度为99.2%。
Claims (10)
1.一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）将D-丝氨酸溶于有机溶剂中，0~15℃下滴加乙酰化试剂后25~30℃反应得到N-乙酰基-D-丝氨酸，其中，D-丝氨酸和乙酰化试剂的摩尔比为1:1.0-1.2；
（2）将N-乙酰基-D-丝氨酸溶于有机溶剂中，冷却后加入有机碱或无机碱，然后滴加甲基化试剂反应得到N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸，其中，N-乙酰基-D-丝氨酸与甲基化试剂的摩尔比为1:1-6，所述有机碱是正丁基锂、叔丁基锂和二异丙基氨基锂中的一种，所述无机碱是氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；
（3）将N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸和三级胺溶于有机溶剂中，-15~-10℃下加入缩合催化剂，然后加入苄胺反应得到拉科酰胺，其中， N-乙酰基-O-甲基-D-丝氨酸、三级胺、缩合催化剂和苄胺的摩尔比为1:1.1-1.3:1.1-1.3:1.0-1.2。
2.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的乙酰化试剂是乙酸酐或乙酰氯。
3.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、二氢吡啶、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的甲基化试剂是碘甲烷、硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
6.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）中使用无机碱和与水不互溶有机溶剂时，加入相转移催化剂催化反应，所述相转移催化剂是四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种，其中，N-乙酰基-D-丝氨酸与相转移催化剂的质量比是50-80:1。
7.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的反应温度为：加入的碱是有机碱时，反应温度控制在-10℃以下，使用无机碱时，反应温度须控制在0~5℃之间。
8.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的缩合催化剂是氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯。
9.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的三级胺是三乙胺、 N，N-二异丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉中的一种。
10.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述有机溶剂是二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、二甲基亚砜和N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
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