CN104887633A

CN104887633A - 一种利伐沙班片剂及其制备方法

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Publication number: CN104887633A
Application number: CN201410076455.1A
Authority: CN
Inventors: 赵志全; 郝贵周; 张瑜; 赵星星
Original assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-03-04
Filing date: 2014-03-04
Publication date: 2015-09-09
Anticipated expiration: 2034-03-04
Also published as: CN104887633B

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法，由如下方法制备：利伐沙班分散在含有蔗糖的水溶液中，加入到纳米珠磨机中研磨，然后将此混悬液在药剂学可接受的辅料上制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，压片。本发明制备工艺简单，原料不需要单独微粉处理；不添加任何表面活性剂，提高了用药安全性；药物溶出迅速，5min溶出度达到90%以上；制备工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种利伐沙班片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片剂及其制备方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaroxaban)是一种低分子量的具有高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药，用于预防和／或治疗各种栓塞性疾病(参见WO01／47919)，其化学名称为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1，3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺。

利伐沙班存在多种晶型，如WO2007／039132和CN101282968A公开文本中所述，存在晶型I、II、III和水合物、NMP溶剂化物及含THF的包合物等形式，其中晶型II具有晶型I四倍的溶解度，但由于制备纯的亚稳定晶型II工艺复杂，商业化生产成本较高，故市场上生产的以晶型I形式居多。

利伐沙班的晶型I形式熔点高(约230℃)，在pH1至7间的胃肠道生理pH范围内都显示非常差的水性***溶解度(5-7mg/L)，并且在多种有机溶剂中(如乙醇、丙酮、聚乙二醇等)微溶。因此导致活性成分从药物组合物中溶出缓慢以及口服吸收差，生物利用度低的问题。

CN200680045548.1通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定晶型II的利伐沙班，再将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到无定形或亚稳定形态的利伐沙班，会受到稳定性问题的牵制，另一方面由于利伐沙班具有极差的溶解度，在药物可接受的溶剂例如乙醇或丙酮中也难溶，通过溶解法制备无定形需要大量的溶剂，溶剂回收及环境保护的问题导致其很难实现工业化生产，加上其熔点高，通过熔融法制备无定形也会产生不利的降解组分。

WO2010146179A2使用微粉化主药和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口服固体药物组合物制剂，其溶出速率能达到30min至少溶出70％。工艺较为复杂，溶出仍不够快速。

CN1886120B提出将利伐沙班悬浮在粘合剂溶液中使其亲水化，从而得到快速释放和显著改善生物利用度的利伐沙班制剂。工艺复杂，并且仅是将微粉的原料分散在亲水性物质上，以提高溶出度，但在转速为75rpm的条件下，15min最快溶出85%，在转速更低的条件下，溶出将更慢。并且辅料中含有十二烷基硫酸钠，此辅料对胃肠道有较大的刺激性，用药顺应性差。

CN103550165A，通过湿法制粒工艺制备不含利伐沙班的空白颗粒，再将空白颗粒与利伐沙班及其他药学上可接受的添加剂混合制备成固体制剂，能有效提高利伐沙班的溶出速率。但原料微粉后与空白颗粒混合，由于粒度差异大，其混合均匀度难以保证。

发明内容

鉴于现有技术溶出度问题，本发明提供一种溶出迅速的利伐沙班片剂，它由如下方法制备：

利伐沙班分散在含有蔗糖的水溶液中，加入到纳米珠磨机中研磨，然后将此混悬液在药剂学可接受的辅料上制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，压片。

本发明所述的利伐沙班片剂，蔗糖水溶液的浓度为30-60%。优选地，蔗糖水溶液的浓度为45%。

本发明所述的利伐沙班片剂，利伐沙班与蔗糖的重量比为1:2-4。优选地，利伐沙班与蔗糖的重量比为1:3。

本发明所述的利伐沙班片剂，混悬液的粒径D90小于500nm。优选地，混悬液的粒径D90小于200nm。

本发明所述的利伐沙班片剂，药剂学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂。

本发明所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

（1）低转速条件下50rpm，溶出迅速；

（2）制备工艺简单，原料不需要单独微粉处理；

（3）不添加任何表面活性剂，提高了用药安全性；

（4）药物溶出迅速，5min溶出即达到90%以上；

（5）制备工艺简单，适合工业化生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

利伐沙班粉碎过80目筛，处方量称取，加入到蔗糖的纯水溶液中，搅拌均匀，然后加入到纳米珠磨机中研磨，研磨至粒径D90为480nm；将此混悬液作为粘合剂，在微晶纤维素、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠的混粉上制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例2

制备工艺：

利伐沙班粉碎过80目筛，处方量称取，加入到蔗糖的纯水溶液中，搅拌均匀，然后加入到纳米珠磨机中研磨，研磨至粒径D90为180nm；将此混悬液作为粘合剂，在微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠的混粉上制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

实施例3

制备工艺：

利伐沙班粉碎过80目筛，处方量称取，加入到蔗糖的纯水溶液中，搅拌均匀，然后加入到纳米珠磨机中研磨，研磨至粒径D90为150nm；将此混悬液作为粘合剂，在微晶纤维素和交联聚维酮的混粉上制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

对比实施例1

制备工艺：

利伐沙班粉碎过80目筛，微晶纤维素、蔗糖和交联聚维酮均过80目筛，处方量称取，混合均匀，加入纯水适量，制粒60℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

对比实施例2

制备工艺：

利伐沙班微粉处理，粒径D90为20微米，处方量称取，加入到蔗糖的纯水溶液中，搅拌均匀，然后加入到纳米珠磨机中研磨；将此混悬液作为粘合剂，在微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

对比实施例3

制备工艺

乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠在高剪切湿法制粒机中混合均匀，加入粘合剂溶液制粒，过2.0mm筛网整粒，并在流化床中干燥至干燥失重(LOD)小于3.0％，干颗粒过1.2mm筛整粒，加入微粉化的利伐沙班混合均匀，再加入硬脂酸镁混合。

对比实施例4

制备工艺：羟丙基甲基纤维素和十二烷基硫酸钠溶解在水中，微粉化的利伐沙班悬浮在该溶液中，将混悬液喷雾到微晶纤维素、乳糖和交联羧甲基纤维素钠上，干燥过筛后添加硬脂酸镁，然后用二氧化钛涂覆片剂，二氧化钛悬浮在有羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇的水溶液中。

对比实施例5

制备工艺：

利伐沙班粉碎过80目筛，处方量称取，加入到羟丙基纤维素、蔗糖的纯水溶液中，搅拌均匀，然后加入到纳米珠磨机中研磨，研磨至粒径D90为150nm；将此混悬液作为粘合剂，在微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

对比实施例6

制备工艺：

利伐沙班粉碎过80目筛，处方量称取，加入到蔗糖的纯水溶液中，搅拌均匀，然后加入到纳米珠磨机中研磨，研磨至粒径D90为150nm；将此混悬液作为粘合剂，在微晶纤维素、乳糖和交联聚维酮的混粉上制粒，60℃干燥，18目筛整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀，压片。

验证实施例

溶出度测定：采用中国药典2010版附录X C溶出度测定法第二法(桨法)50rpm，以含0.2％SDS的pH4.5醋酸盐缓冲液900mL作为溶出介质，5min取样进行检测。

表溶出度测定结果

实施例测定结果	5min溶出度（%）	30min溶出度（%）
			实施例1	91.2	99.8
实施例2	92.4	100.2
			实施例3	92.6	99.9
对比实施例1	21.3	45.1
			对比实施例2	43.2	64.1
对比实施例3	70.2	90.1
			对比实施例4	70.8	91.2
对比实施例5	78.4	96.8
			对比实施例6	57.6	89.5

从表中可见，本发明实施例，将药物分散在蔗糖溶液中，粉碎至纳米细度，同时在制粒干燥过程中，因蔗糖粘度大，药物与蔗糖结合紧密，难以分离，不会造成药物的分离聚集，同时因蔗糖易溶于水，故溶出迅速，在溶出转速为50rpm条件下，5min可溶出90%以上；对比实施例1，原料过80目筛，溶出极差；对比实施例2，尽管原料微粉处理，但粒径稍大，且粉碎后容易聚集，故在低转速下，溶出较差；对比实施例3，微粉后的原料外加，药物同样容易聚集，在低转速下，溶出较本发明实施例差；对比实施例4，原料微粉处理后，混悬在溶液中，然后在辅料上喷雾制粒，药液粘度不会很大，微粉药物混悬在溶液中，干燥过程中药物容易从辅料上脱离，同样会聚集，造成药物溶出慢；对比实施例5，同时加入了羟丙基纤维素，但是由于羟丙基纤维素在水溶液中溶胀，起到缓释材料作用，故反而使药物溶出变慢；对比实施例6，减少了蔗糖的浓度，部分药物在制粒干燥过程中从蔗糖上分离，导致药物溶出变慢。

Claims

1.一种利伐沙班片剂，其特征在于，它由如下方法制备：利伐沙班分散在含有蔗糖的水溶液中，加入到纳米珠磨机中研磨，然后将此混悬液在药剂学可接受的辅料上制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，压片。

2.根据权利要求1所述的利伐沙班片剂，其特征在于，蔗糖水溶液的浓度为30-60%。

3.根据权利要求2所述的利伐沙班片剂，其特征在于，蔗糖水溶液的浓度为45%。

4.根据权利要求1所述的利伐沙班片剂，其特征在于，利伐沙班与蔗糖的重量比为1:2-4。

5.根据权利要求1所述的利伐沙班片剂，其特征在于，混悬液的粒径D90小于500nm。

6.根据权利要求5所述的利伐沙班片剂，其特征在于，混悬液的粒径D90小于200nm。

7.根据权利要求1所述的利伐沙班片剂，其特征在于，药剂学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂。

8.根据权利要求7所述的利伐沙班片剂，其特征在于，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种。

9.根据权利要求7所述的利伐沙班片剂，其特征在于，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

10.一种利伐沙班片剂的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：利伐沙班分散在含有蔗糖的水溶液中，加入到纳米珠磨机中研磨，然后将此混悬液在药剂学可接受的辅料上制粒，干燥，加入润滑剂，混匀，压片。