CN104887619A - 盐酸胺碘酮注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及盐酸胺碘酮注射液及其制备方法，盐酸胺碘酮注射液，每ml注射液中含有盐酸胺碘酮1mg~2mg、聚酰胺—胺树状大分子5~15mg，pH调节剂调节pH值为3.5~4，渗透压调节剂调节渗透压至等渗。

Description

盐酸胺碘酮注射液及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及盐酸胺碘酮注射液及其制备方法。

背景技术

胺碘酮自20世纪90 年代后，被多项临床试验证明是一种用途广泛的抗心律失常药物，在美国和欧洲占据了抗心律失常药物处方市场的1/3。胺碘酮是多通道阻滞剂，在电生理研究和临床应用中发现该药能达到Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类抗心律失常药的电生理效应，以Ⅲ类为主，同时具有一定的抗心肌缺血和扩血管作用，并有抗交感神经的作用，对心力衰竭时神经内分泌激素激活有调节作用。大规模临床试验结果表明，胺碘酮适用于各种室上性与室性快速性心律失常，包括心房扑动与颤动、预激综合征，肥厚性心肌病，心肌梗死后室性心律失常等，能快速缓解临床症状，不良反应较少，安全性高，对恶性室性心律失常的治疗作用明显优于其他抗心律失常药。

胺碘酮作为一种强力抗心律失常药物，也存在有一定的缺点，例如吸收慢、半衰期长、个体化用药差异较大。盐酸胺碘酮在水中的溶解性低，胺碘酮难以配制成足够浓缩和稳定并存在于具有生理可接受pH介质中的制剂。通过将溶液的pH调节至低于其pKa的值可以增加水溶性，在这样的pH下胺碘酮带有正离子电荷。也可以使用助溶剂和/或表面活性剂使胺碘酮在水中增溶。然而，聚山梨酸酯80和苯甲醇已知引起不想要的副作用。目前为止制备的大量取代环糊精中，有两种被包含在商品化注射药物制剂中，其中磺烷基醚衍生物（“SAE-β-CD”或“SAE-CD”）是一类带负电荷的环糊精，其差异在于烷基连接物的性质、盐形式、取代度和起始的母体环糊精。负电荷的存在允许在溶液中与药物发生离子相互作用以及复合反应。专利CN103079559A提供了含有磺丁基醚环糊精和胺碘酮或其可药用盐的水性溶液。

发明内容

本发明的目的在于提供一种溶解性好，副作用小，药物生物利用度高的盐酸胺碘酮注射液。

本发明的另一目的在于提供一种盐酸胺碘酮注射液的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：

盐酸胺碘酮注射液，每ml注射液中含有盐酸胺碘酮1mg~2mg、聚酰胺—胺树状大分子5~15mg，PH调节剂调节PH值为3.5~4，渗透压调节剂调节渗透压至等渗。

所述的聚酰胺—胺树状大分子为PEG-G2.0、PEG-G3.0或GLU-G3.0。

所述的PH调节剂为无水柠檬酸、二水合柠檬酸钠、盐酸或其混合。

所述的渗透压调节剂为无水葡萄糖。

本发明还公开一种盐酸胺碘酮注射液的制备方法，首先在容器中装入注射用水并保持在60±3℃的温度范围，依次向容器中加入PH调节剂使pH控制在3.5~4.0，然后加入聚酰胺—胺树状大分子，搅拌溶解，然后再加入盐酸胺碘酮，继续搅拌一段时间，加入渗透压调节剂调节渗透压至等渗，补水定容，继续混合5分钟以上，调节PH至为3.5~4，将溶液无菌过滤即得。

本发明一种盐酸胺碘酮注射液，由于采用了聚酰胺—胺树状大分子，在低pH值时末端羧基与盐酸胺碘酮的氨基发生静电作用，既可将胺碘酮分子捕获在树状大分子内又可将其捕获在树状大分子间。该载药***可通过简单搅拌包埋胺碘酮，避免化学合成，胺碘酮通过扩散从树状大分子内部释放出来，大大增强了盐酸胺碘酮的溶解度，同时避免了目前常采用的添加聚山梨酸酯80和苯甲醇而产生的毒副作用。

树状大分子是由Tomalia在20世纪80年代开发的新型聚合物，由初始引发核、与初始引发核径向连接的重复支化单元和与最外层重复支化单元连接的末端基组成，树状大分子的初始引发核通常为0代，结构单元每重复一次得到的产物的代数就增加。聚酰胺—胺树状大分子通过静电力结合或空腔的包载与药物分子的某些基团结合形成稳定的复合物，同时不改变药物分子的结构和性质。通过在聚酰胺—胺树状大分子表面进行修饰，可以使得聚酰胺—胺树状大分子-药物复合物在不同的环境下（如pH值）释放药物。同时无毒性亲水聚合物脂肪酸、聚乙二醇(PEG)、氨基酸等小分子修饰聚酰胺—胺树状大分子，如通过控制PEG链的长度及其在树状大分子表面结合的密度，使细胞表面与树状大分子的接触面积达到最小，可以提高生物相容性。

具体实施方式

实施例1：制备盐酸胺碘酮注射液

制备方法：在容器中装入0.5ml注射用水并保持在60±3℃的温度范围，依次加入0.378mg柠檬酸、0.18mg二水柠檬酸钠，使pH控制在3.5，然后加入9mg的Glu-G3.0（谷氨酸修饰聚酰胺—胺树状大分子）搅拌溶解，然后加入1.5mg盐酸胺碘酮，继续搅拌一段时间，加入42.1mg无水葡萄糖并混合，补水定容至1ml，继续混合5分钟以上，加入适量盐酸并测量pH值为3.5，将溶液无菌过滤即得。

本发明利用聚酰胺—胺树状大分子具有纳米级的尺寸(10代以下直径都小于20nm)、对称发散的立体结构、低分散性、高通透性、分子表面具有大量宫能团和分子内部具有大量空腔等性质，在低pH值时末端羧基与盐酸胺碘酮的氨基发生静电作用，既可将胺碘酮分子捕获在树状大分子内又可将其捕获在树状大分子间，通过简单搅拌包埋胺碘酮，避免化学合成，胺碘酮通过扩散从树状大分子内部释放出来，提高了胺碘酮在水中的溶解性，解决了背景技术中因胺碘酮溶解性不好的问题，同时也不需要添加聚山梨酸酯80和苯甲醇等助溶剂或表面活性剂，避免了因添加这些辅料而产生了不良副作用。

Claims (5)

1.盐酸胺碘酮注射液，其特征在于每ml注射液中含有盐酸胺碘酮1mg~2mg、聚酰胺—胺树状大分子5~15mg，PH调节剂调节PH值为3.5~4，渗透压调节剂调节渗透压至等渗。

2.根据权利要求1所述的盐酸胺碘酮注射液，其特征在于所述的聚酰胺—胺树状大分子为PEG-G2.0、PEG-G3.0或GLU-G3.0。

3.根据权利要求1所述的盐酸胺碘酮注射液，其特征在于所述的PH调节剂为无水柠檬酸、二水合柠檬酸钠、盐酸或其混合。

4.根据权利要求1所述的盐酸胺碘酮注射液，其特征在于所述的渗透压调节剂为无水葡萄糖。

5.根据权利要求1~4任何一项所述的盐酸胺碘酮注射液的制备方法，其特征在于首先在容器中装入注射用水并保持在60±3℃的温度范围，依次向容器中加入PH调节剂使pH控制在3.5~4.0，然后加入聚酰胺—胺树状大分子，搅拌溶解，然后再加入盐酸胺碘酮，继续搅拌一段时间，加入渗透压调节剂调节渗透压至等渗，补水定容，继续混合5分钟以上，调节PH至为3.5~4，将溶液无菌过滤即得。