CN1048856A - 头孢菌素衍生物及其制备方法 - Google Patents

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瓦特·多克海默
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Abstract

本发明涉及通式如下的头孢菌素衍生物，含有该 头孢菌素衍生物的抗细菌感染的药物制剂，制备头孢 菌素衍生物的方法，使用头孢菌素衍生物生产抗细菌 感染的药物制剂，和制备头孢菌素衍生物的起始产 物。

Description

本发明涉及新的头孢菌素衍生物及其制备方法，特别是涉及迄今在头孢菌素的描述中还未报导过的在头孢烯环的3′-位上被5-硫代-1，3-噻唑环所取代的头孢烯衍生物，该衍生物对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有极好的抗菌活性，因而非常适用作治疗微生物感染的药物。此外，本发明涉及该头孢菌素衍生物的制备方法，含有它们的药物制剂及其制备方法和抗细菌感染的应用。
因此，本发明涉及通式Ⅰ所示的头孢菌素衍生物
Figure 901046213_IMG8
及其生理上可耐受的盐和酸加成盐，其中
R1表示氢，取代或未取代的C1-C6-烷基，取代或未取代的C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C4-C7-环烯基， 基，其中m或n各为0或1，R3和R4可相同或不同，表示氢，芳基，C1-C4-烷基或与其相连的碳原子一起形成亚甲基或C3-C7-环亚烷基;R5表示-CO2R6基，其中R6表示氢，C1-C4-烷基或当量碱金属，碱土金属，铵或有机胺碱;
R2表示5-硫代-1，3-噻唑基（式Ⅱ）
Figure 901046213_IMG10
其中R7为氢，羧基，C1-C4-烷氧羰基或氨基甲酰基，其中氨基也可根据需要被C1-C4-烷基单取代或双取代，或者氮原子上的两个烷基可以闭合形成二亚甲基至五亚甲基环，和
R3表示氢，生理上可耐受的阳离子或易于解离的酯基并且其中R1O基处于顺位。
本发明较好的是涉及其中R1，R7和R3具有下列意义的化合物。
R1＝氢
C1-C4烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，特别是甲基和乙基，优选甲基，
单取代或多取代特别是单取代至三取代的C1-C4-烷基，取代基例如为卤素，如氯或氟，特别是氟;C1-C6-，较好的是C1-C4-烷硫基，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，丁硫基，特别是甲硫基和乙硫基;C1-C6-，较好的是C1-C4-烷氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基和丁氧基，特别是甲氧基和乙氧基;芳基，特别是苯基或杂芳基，如吡啶基，呋喃基;C2-C6-，特别是C2-C4-链烯基，如乙烯基或烯丙基，特别是烯丙基，其也可被卤素，如氯和溴，特别是氯单取代或多取代，特别是单取代，
C2-C3-炔基，例如乙炔基或炔丙基，特别是炔丙基。
C3-C7-，特别是C3-C5-环烷基，例如环丙基，环丁基和环戊基，特别是环丁基和环戊基，
C4-C7-，特别是C5-C6-环烯基，例如环戊烯基和环己烯基，特别是环戊烯基，
或
Figure 901046213_IMG11
其中m和n各为0或1，较好的是m或n为0，
R3和R4可相同或不同，其为氢，芳基，特别是苯基;C1-C4-烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，特别是甲基，或其中
R3和R4与其相连的碳原子一起形成亚甲基或C3-C7-，较好的是C3-C5-环亚烷基，例如环亚丙基，环亚丁基或环亚戊基，特别是环亚丙基。
R5表示-COOR6基，其中R6可以是氢，C1-C4-烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和叔丁基，特别是叔丁基，或当量碱金属（较好的是钠和钾），碱土金属（例如钙和镁，特别是钙），或铵或有机胺碱（例如二异丙胺，二环己胺和三乙胺，特别是三乙胺）。
最优选的R1为氢或C1-C4-烷基，特别是甲基和羧甲基。
R7最好具有下列定义
氢，
羧基，
C1-C4-烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基，仲丁氧羰基或叔丁氧羰基，
氨基甲酰基
在氮原子上被C1-C4烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基或丁基，较好的是甲基单取代或双取代的氨基甲酰基或者其中氮原子上的两个烷基闭合形成二至五亚甲基环，较好的是四-或五亚甲基环，特别是四亚甲基环的氨基甲酰基。
最优选的是R7为氢，羧基，C1-C4-烷氧羰基，特别是甲氧羰基，氨基甲酰基和吡咯并羰基，
R3较好的是代表氢，生理上可耐受的阳离子或如下所述的易于解离的酯基之一。特别优选的基团有低级烷酰氧基烷基酯，例如，2，2-二甲基丙酰氧基甲酯。可能的生理上可耐受的阳离子为碱金属阳离子，较好的是钠或钾;碱土金属阳离子，较好的是镁和钙;铵和有机胺碱，例如二异丙胺，二环己胺和三乙胺，特别是三乙胺。
此外，本发明涉及制备通式Ⅰ的化合物及其生理上可耐受盐和酸加成盐的方法，该方法包括：
a）使通式Ⅲ的化合物或其盐
Figure 901046213_IMG12
（其中R1和R3具有上述意义，R8代表氨基或被保护的氨基，R9代表可与5-硫代-1，3-噻唑或在4位被取代的5-硫代-1，3-噻唑交换的基团，其相当于式（Ⅰ）中的R2）与5-巯基-1，3-噻唑或其4位取代的衍生物之一反应，将可能存在的保护基解离下来，必要的话，将所得产物转化为生理上可耐受的盐或酸加成盐，或
b）使通式Ⅳ的7-氨基-头孢烯化合物或其盐或酸加成盐
Figure 901046213_IMG13
（其中R2和R3具有上述意义并且其中的氨基也可以反应性衍生物的形式存在）与通式Ⅴ的噻唑-4-基-2-顺位-肟乙酸反应
Figure 901046213_IMG14
（其中R8具有上述意义，R10具有R1的意义，当式（Ⅰ）中的R1为氢时，R10表示保护基），或与该化合物的活化衍生物反应，将可能存在的保护基裂解下来，必要的话，将所得产物转化为生理上可耐受的盐或酸加成盐。
如果R3代表易于解离的酯基，则R3可具有在青霉素和头孢菌素化学中常见的基团的意义，例如，低级烷基酯，如甲酯，乙酯，丙酯，异丙酯，丁酯，异丁酯，叔丁酯，戊酯，叔戊酯和己酯;低级烯基酯，例如乙烯酯或烯丙酯;低级炔酯，例如炔丙酯;低级烷氧烷基酯，例如甲氧甲酯，乙氧甲酯，异丙氧甲酯，1-甲氧乙酯或1-乙氧乙酯;低级烷硫基烷基酯，例如，甲硫基甲酯，乙硫基甲酯，乙硫基乙酯或异丙硫基甲酯;被氨基或羧基取代的低级烷基酯，例如2-氨基-2-羧基乙酯或3-氨基-2-羧基丙酯;被保护氨基或保护羧基取代的低级烷基酯;低级烷氧羰基氨基和单，双或三苯基烷氧羰基取代的低级烷基酯，例如，2-叔丁氧羰基氨基-2-二苯甲氧羰基乙酯或3-叔丁氧羰基氨基-3-二苯甲氧羰基丙酯;低级单，双或三卤代烷基酯，例如，2-碘乙酯或2，2，2-三氯乙酯;低级烷酰氧烷基酯，例如，乙酰氧甲酯，丙酰氧甲酯，丁酰氧甲酯，异丁酰氧甲酯，戊酰氧甲酯，新戊酰氧甲酯，己酰氧甲酯，2-乙酰氧甲酯，2-丙酰氧乙酯，丁酰氧乙酯，异丁酰氧乙酯，戊酰氧乙酯，新戊酰氧乙酯或乙酰氧乙酯，低级烷氧羰基烷氧基酯，例如，甲氧羰基乙氧基酯，乙氧羰基乙氧基酯，丙氧羰基乙氧基酯或异丙氧羰基乙氧基酯;环烷氧羰基乙氧基酯。例如，环戊氧羰基乙氧基酯或环己氧羰基乙氧基酯;低级烷磺酰酯，例如，甲磺酰甲酯或2-甲磺酰乙酯;可带有一或多个取代基的低级单，双或三苯基烷基酯，例如，苄基，4-硝基苄基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基，双（甲氧苯基）甲基，3，4-二甲氧苄基或4-羟基-3，5-二叔丁基苄基酯;可带有一或多个取代基的芳基酯，例如，苯基，甲苯基，叔丁基苯基，二甲苯基，
Figure 901046213_IMG15
基，枯烯基或水杨基酯;或杂环酯，例如2-苯并〔C〕呋喃酮基酯。
在R3的定义中出现的“低级”一词对饱和基团来说表示C1-C6，较好的是C1-C4碳原子，对不饱和基团来说表示C2-C6，较好的是C2-C4碳原子。
若欲通过通式（Ⅲ）的化合物中的R9与5-巯基-1，3-噻唑或其所示衍生物之一进行亲核交换来制备通式（Ⅰ）的化合物，则可能的R9最好为低级脂族羧酸的酰氧基，最好是具有1-4个碳原子，例如乙酰氧基或丙酰氧基，特别是乙酰氧基，其可被取代，例如氯乙酰氧基或乙酰基乙酰氧基。R9也可能为其它基团，例如，卤素，特别是氯，溴或碘，或氨基甲酰氧基。
通式（Ⅲ）的起始化合物（其中R代表乙酰氧基）或其盐（例如钠盐或钾盐）宜用于亲核交换反应。当使用通式（Ⅳ）的化合物时，这些化合物同样可按本身已知的方法，通过亲核交换而获得，例如得自7-氨基头孢菌酸或氨基被保护的7-氨基头孢菌酸。亲核交换反应在某种溶剂，较好的是水或水和易与水混溶的有机溶剂的混合物中进行，例如有机溶剂为丙酮，二噁烷，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亚砜或乙醇。反应温度一般为约10-100℃范围内，优选20-80℃，碱的加入量大约在等摩尔量和高达15倍过量之间。在中性附近，较好的是在约5-8pH范围内，例如以5-巯基-1，3-噻唑或其衍生物之一的钠盐形式，有利于反应的进行。
如果R8作为被保护的氨基存在，则在肽化学中已知的保护基适用作氨基保护基，例如叔丁基，叔戊基，苄基，对甲氧苄基，三苯甲基或二苯甲基，优选三苯甲基;三甲基甲硅烷基;取代或未取代的脂族酰基，例如甲酰基，氯乙酰基，溴乙酰基，三氯乙酰基和三氟乙酰基，优选甲酰基;或取代或未取代的烷氧羰基，例如三氯乙氧羰基，苄氧羰基或叔丁氧羰基，优选叔丁氧羰基和苄氧羰基或二甲基氨基亚甲基。
如果通式Ⅰ中的R1为氢，则通式（Ⅴ）中的R10代表从肽和头孢菌素化学已知的易于解离的基团，优选二苯甲基，三苯甲基，四氢吡喃基或1-甲氧-1-甲乙基，对于R10来说，三苯甲基和1-甲氧-1-甲乙基是特别优选的。
在交换反应完成后可按本身已知的方法使保护基解离，例如可用酸，例如乙酸，三氟乙酸或甲酸解离三苯甲基和1-甲氧-1-甲乙基，或可通过氢化裂解解离苄氧羰基。
通式（Ⅰ）的反应产物可按常用方法从反应混合物中分离出来，例如通过在水相中进行冰冻干燥，层析或在pH3-4条件下沉淀。
例如使用盐酸，氢溴酸或马来酸，通式（Ⅳ）的化合物或其酸加成盐与通式（Ⅴ）的羧酸或与该羧酸的反应性衍生物进行酰化。在某些情形下，最好在反应之前将通式（Ⅴ）化合物中的2-氨基和肟基保护起来。上述R8和R9的保护基适用作氨基保护基。酰化之后可按本身已知的方法将保护基解离下来，例如可用羧酸，例如甲酸或三氟乙酸将三苯甲基或1-甲氧基-1-甲乙基解离下来，或用硫脲将氯乙酰基解离下来，如果通式Ⅴ的羧酸及其氨基和肟基被保护的衍生物本身用作酰化剂，则反应便可在缩合剂，例如碳化二亚胺（如N，N′-二环己基碳化二亚胺）的存在下进行。
可按特别有利的方法，通过用某些羧酰胺和德国专利2，804，040所述的光气，五氯化磷，甲苯磺酰氯，硫酰氯或草酰氯处理通式（Ⅴ）的羧酸而使之活化。
适用的通式（Ⅴ）所示羧酸的活化衍生物也最好为卤化物，较好的是氯化物，其可按本身已知的方法，通过用卤化剂，例如五氯化磷，光气或硫酰氯处理而获得，反应条件是温和的，可从头孢菌素化学的文献中得知。
适用的通式（Ⅴ）所示羧酸的活化衍生物还有酐或混合酐，叠氮化物和活化酯，较好的是用对硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，甲基氰基醇，N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基邻苯二甲酰亚胺活化的酯，特别是用1-羟基苯并***和6-氯-1-羟基苯并***活化的酯。特别适用的混合酐是低级链烷酸（例如乙酸）的混合酐，特别优选的是取代乙酸（例如三氯乙酸，三甲基乙酸或氰基乙酸的混合酐，然而，特别适用的是磺酸，例如苯磺酸，甲苯磺酸或乙基苯磺酸的混合酐，或碳酸半酯，其可通过式（Ⅴ）的羧酸（其中氨基被保护起来）与氯甲酸苄酯，氯甲酸对硝基苄酯，氯甲酸异丁酯，氯甲酸乙酯或氯甲酸烯丙酯反应而得到，该活化衍生物既可以分离的物质进行反应也可就地进行反应。
一般说来，通式（Ⅳ）的头孢烯衍生物的反应可在惰性溶剂存在下，用通式（Ⅴ）的羧酸或该羧酸的活化衍生物进行。特别适用的溶剂是氯化烃，例如较好的是二氯甲烷和氯仿;醚，例如***，较好的是四氢呋喃和二噁烷;酮，例如较好的是丙酮和丁酮，酰胺，例如较好的是二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，或吡啶。然而，也可使用上述溶剂的混合物。通式（Ⅳ）的头孢烯化合物与就地生成的通式（Ⅴ）的羧酸的活化衍生物反应时通常使用混合溶剂。
式（Ⅳ）的头孢烯衍生物与式（Ⅴ）的羧酸或其活化衍生物的反应可在大约-80～+80℃，较好的是-30-+50℃，特别是-20℃～室温下进行。
反应时间的长短取决于反应物，温度和溶剂或溶剂混合物，其通常为约1/4至约72小时。
与酰基卤的反应可根据需要在酸结合剂存在下进行以结合所释放的卤化氢。特别适用的酸结合剂为叔胺，例如三乙胺或二甲基苯胺;无机碱，例如硫酸钾或碳酸钠;或氧化烯，例如氧化丙烯。必要时有催化剂，例如二甲基氨基吡啶存在可利于反应的进行。
如果氨基存在于反应性衍生物形式的通式（Ⅳ）的化合物中，则它可以是从酰胺化的文献中得知的类型之一。例如，在通式（Ⅳ）的化合物与甲硅烷基化合物（例如三乙基氯甲硅烷或双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺）的反应中所形成的甲硅烷基衍生物是适用的。如果用这种类型氨基被活化的化合物进行反应，则在惰性溶剂，例如二氯甲烷，四氢呋喃或二甲基甲酰胺中进行反应是方便的。
通式（Ⅰ）化合物的生理上可耐受的酸加成盐例如包括那些与盐酸，氢溴酸，硝酸，磷酸，硫酸或有机酸如甲磺酸，对甲苯磺酸，对乙基苯碘酸或马来酸形成的盐。
生理上可耐受的盐和酸加成盐可按本身已知的方法，通过在适当的溶剂中，如在水-醇溶液中使通式（Ⅰ）的化合物与酸或碱结合而获得。
本发明还涉及通式（Ⅵ）所示的中间体
其中R7具有在式Ⅱ中所述的意义，R11代表氢，钠或钾。
通式（Ⅵ）所示的5-硫代噻唑
Figure 901046213_IMG17
（其中R7具有上述意义，但不是氢，R11可为氢，钠或钾）可通过通式（Ⅶ）的化合物
（其中R7具有上述意义，但不是氢，R12可为氢或C1-C4-烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基或丁基，较好的是甲基和乙基，但最好是乙基）与碱在升高的温度下反应并通过用有机溶剂沉淀或通过酸化游离巯基化合物（R11＝H）分离相应的硫醇盐而获得。
式（Ⅵ）的产物可在分离之后按本身已知的方法与7-ACS反应，也可不经进一步纯化而直接得到通式（Ⅲ）的化合物。
反应宜在有机溶剂，较好的是在甲醇，乙醇或水与一种醇的混合物中进行。当用醇作为溶剂时，相应的醇钠或醇钾在同样溶剂中的溶液便于用作碱。反应温度一般在30-100℃，较好的是60-80℃。碱的加入量大约在等量和高达3倍过量之间。例如硫醇盐也可通过将氢氧化钠溶液加到水-醇溶液中而获得。
通式（Ⅵ）的化合物（其中R7为氢）可由通式（Ⅷ）的化合物
Figure 901046213_IMG19
（其中R12具有上述意义），经用有机酸，例如三氟乙酸或甲酸处理和按常规方法，例如通过加热使生成的通式（Ⅸ）的酸脱羧化，
然后按上述条件与碱反应，得到所需的通式（Ⅹ）的杂环
Figure 901046213_IMG21
（其中R11具有上述意义）来制备。
通式（Ⅶ）的化合物可按与Liebigs  AnnalenP.2122-2125（1986）中所述的类似的方法来制备。通式（Ⅶ）的化合物的实例在EP0，194，572中有述。
按照本发明得到的通式（Ⅰ）的化合物及其生理上可耐受的盐和酸加成盐对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均具有显著的抗菌活性。
通式Ⅰ的化合物对青霉素酶形成菌和头孢霉素酶形成菌也具有出人意料高的活性。因为它们还具有良好的毒性学和药理学特性，因此形成了有用的化学疗法。
本发明还涉及治疗细菌感染的药物制剂，其包含本发明的一种或多种化合物。
通式（Ⅰ）的化合物及其生理上可耐受的盐和酸加成盐可口服，肌肉内或静脉内给药，以一种或多种通式Ⅰ的化合物作为活性化合物的药物制剂可如下制备：将式（Ⅰ）的化合物与一种或多种药理上可耐受的赋形剂或稀释剂，例如填料，乳化剂，润滑剂，香味增强剂，着色剂或缓冲物质混合，制成适宜的草药形式的制剂，例如片剂，包衣片剂，胶囊剂或适于肠胃外给药的悬浮液或溶液。
可提到的赋形剂或稀释剂的例子有黄蓍胶，乳糖，滑石，琼脂，聚二醇，乙醇和水。缓冲物质的例子有有机化合物，如N，N′-二苄基亚乙基二胺，二乙醇胺，亚乙基二胺，N-甲基葡糖胺，N-苄基苯乙胺，二乙胺，三（羟甲基）氨基乙烷或无机化合物，如磷酸盐缓冲剂，碳酸氢钠或碳酸钠。对于肠胃外给药来说，加或不加缓冲物质的水悬液或水溶液是较好的。也可不加赋形剂或稀释剂而以适当形式的活性化合物本身，例如将活性化合物装入胶囊给药。
对于体重约为80kg的成人，通式Ⅰ化合物或其生理上可耐受的盐或酸加成盐的适宜剂量为约0.4-10g/天，较好的是0.5-4g/天。
可单剂量或通常多剂量给药，单剂量可含有约50-1000mg，较好的是约100-500mg量的活性化合物。
下面所列举的可按本发明制备的顺位化合物的实施方案可用于进一步说明本发明，但它们并不能限制本发明的范围。
制备起始物
制备实例1
5-〔（2-（甲氧羰基）乙硫基）噻唑〕-4-羧酸甲酯
在-40℃下，将7.9g（80mmol）异氰基乙酸甲酯于60ml无水四氢呋喃中的溶液滴加到10g（88mmol）叔丁醇钾于80ml无水四氢呋喃的悬浮液中。然后将混合物冷却至-60℃并滴加4.8ml（80mmol）二硫化碳的60ml无水四氢呋喃溶液，保持温度在-50℃以下。加完后，缓慢升温至10℃，加入13.4g（80mmol）3-溴丙酸甲酯，于室温下搅拌混合物2小时。除去溶剂后，将粗产物溶于二氯甲烷，用水洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩，用乙酸乙酯/环己烷（1+1）重结晶后，得到13.8g（66%）标题化合物。
熔点74-75℃
1H-NMR（60MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝2.8-3.3（4H，m，2xCH2），3.6 and 3.8（6H，s，2xOCH3），9.1（1H，s，CH）.
按类似于制备实例1的方法，制备下列化合物：
实例2
5-〔（2-（甲氧羰基）乙硫基〕噻唑-4-羧酰胺：
产率：46%
熔点：151-152℃（二噁烷）
1H-NMR（60MHz，DMSO）：δ（ppm）＝2.5-3.15（4H，m，2xCH2），3.66（3H，s，OCH3），7.2-7.6（2H，bs，NH2），8.6（1H，s，CH）
实例3
5-〔（2-（甲氧羰基）乙硫基〕噻唑-4-羧酸叔丁酯
产率：66%
熔点：62-63℃（Et2O）
1H-NMR（60MHz，DMSO）：δ（ppm）＝1.6（9H，s，叔丁基），2.5-3.2（4H，m，2xCH2），3.66（3H，s，OCH3），8.6（1H，s，CH）.
实例4
N-吡咯烷基-5-〔（2-（甲氧羰基）乙硫基〕-噻唑-4-羧酰胺
产率：61%
熔点：78-80℃。
1H-NMR（60MHz，DMSO）：δ（ppm）＝1.7-2.1（8H，m，吡咯烷基-CH2），2.6-3.3（4H，m，2xCH2），3.65（3H，s，OCH3），8.6（1H，s，CH）.
制备实例5
5-巯基噻唑-4-羧酸甲酯
将10.6g（40mmol）得自制备实例1的标题化合物溶于150ml甲醇，加入1.6g（40mmol）氢氧化钠并回流加热该混合物1小时。浓缩后，将残余物溶于乙酸乙酯，用2N盐酸将pH值调到2。干燥并浓缩有机相。用乙酸乙酯/环己烷使如此得到的粗产物重结晶，得到5g（71%）标题化合物。
熔点：100℃。
1H-NMR（60MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝3.65（3H，s，OCH3），9.05（1H，s，噻唑-H）.
制备实例6
5-巯基噻唑-4-羧酸
将2.6g（15mmol）得自制备实例5的标题化合物溶于水/甲醇的1∶1混合物中。加入1.2g（30mmol）氢氧化钠并将混合物80℃下保持3小时。然后蒸除甲醇，残余物用2N盐酸酸化并用二氯甲烷萃取。干燥（MgSO4）并除去溶剂后，用丙酮使所得粗产物重结晶，得到1.4g（58%）所需标题化合物。
熔点：156-157℃。
制备实例7
5-巯基噻唑-4-羧酰胺钠盐
将8.9g（36mmol）得自制备实例2的标题化合物悬浮于150ml甲醇中并加到0.83g（36mmol）钠于75ml甲醇的溶液中，回流加热该混合物1小时，然后浓缩，残余物溶于少量甲醇，将该溶液滴加到0.5l二异丙醚，抽滤出产物并干燥（Cacl2），得到4.8g（73%）所需标题化合物，该化合物不需另外的纯化即可被进一步加工。
制备实例8
N-吡咯并-5-巯基噻唑-4-羧酰胺钠盐
将15g（50mmol）得自制备实例4的标题化合物溶于甲醇钠溶液，甲醇钠溶液是由1.3g（55mmol）钠和200ml甲醇制成，回流加热混合物40分钟，然后浓缩，粗产物不需另外的纯化即可被进一步加工。
制备实例9
5-巯基噻唑钠盐
步骤1
5-〔2-甲氧羰基）乙硫基〕噻唑-4-羧酸
将7.8g（26mmol）得自制备实例3的标题化合物在100ml三氟乙酸中搅拌30分钟。然后浓缩该混合物，将残余物溶于二氯甲烷并于旋转蒸发器上再次浓缩，将乙酸乙酯加到所得的结晶稠液中。稍加搅拌后，抽滤出结晶，用***/石油醚（1∶1）的混合物洗涤。得到6.2g（97%）所需标题化合物。
熔点：112-114℃。
1H-NMR（60MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝2.5-3.2（4H，m，2xCH2），3.66（3H，s，OCH3），9.0（1H，s，CH）.
步骤2
5-〔2-（甲氧羰基）乙硫基〕噻唑
将6.1g（25mmol）步骤1的标题化合物在不加溶剂情况下加热至180℃，直到逐渐产生的气体冒完为止。冷却后，将固化的残余物溶于少量乙酸乙酯并进行层析（SiO2;丙酮/环己烷＝1+1）。然后用球管蒸馏（温度180℃，0.1mmHg），得到2.8g（56%）所需标题化合物。
1H-NMR（60MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝2.5-3.2（4H，m，2xCH3），3.66（3H，s，OCH3），7.9和9.25（2H，s，噻唑-H）.
步骤3
5-巯基噻唑钠盐
将9g（45mmol）5-〔2-（甲氧羰基）乙硫基〕-噻唑（步骤2）溶于90ml甲醇并滴加到1g（45mmol）钠于180ml甲醇的溶液中，然后保持回流1.5小时。浓缩后，将残余物溶于少量甲醇，将该溶液滴加到11二***中，抽滤出沉淀物并干燥，得到5.3g（84%）所需标题化合物，其不需另外的纯化即可被进一步加工。
1H-NMR（60MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝7.3和8.5（2H，s，噻唑-H）.
制备实例10
7-氨基-3-〔（4-甲氧羰基-5-噻唑基）甲硫基〕-头孢-3-烯-4-羧酸
将1.7g（2当量）碳酸氢钠加到2.7g（10mmol）7-ACS于20ml水的悬浮液中，溶解后加入1.7g（10mmol）5-巯基噻唑-4-羧酸甲酯（制备实例5）。然后将溶液在65℃保持5小时并在冷却后用乙酸乙酯萃取两次。然后将水相酸化至pH3，抽滤出沉淀的产物并干燥，得到2.6g（68%）所需标题化合物。
熔点：290℃（分解）
1H-NMR（60MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝3.6（2H，d，S-CH2），3.66（3H，s，OCH3），4.2（2H，d，-CH2SHet），4.6-5.1（2H，m，H-6和H-7）.
按与制备实例10类似的方法制备下列化合物：
制备实例11
7-氨基-3-〔（4-氨基甲酰-5-噻唑基）甲硫基〕-头孢-3-烯-4-羧酸
熔点：202℃（分解）
IR（KBr）：3500-2500，1785，1650，1400，1050cm-1.
1H-NMR（60MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝3.6（2H，d，S-CH2），4.15（2H，d，-CH2），4.15（2H，d，-CH2S-Het），4.6-5.1（2H，m，H-6和H-7），7.5（2H，宽s，CONH2），9.0（1H，s，CH）.
制备实例12
7-氨基-3-〔（5-噻唑基）甲硫基〕-头孢-3-烯-4-羧酸
熔点：229℃（分解）
IR（KBr）：3500-2450，1800，1620，1535，1410，1345，800cm-1.
1H-NMR（60MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝3.6（2H，d，S-CH2），4.2（2H，d，-CH2S-Het），4.6-5.1（2H，m，H-6和H-7），7.95（1H，s，H-4噻唑），9.2（1H，s，H-2噻唑）.
制备实例13
7-氨基-3-〔（4-吡咯并羰基-5-噻唑基）甲硫基〕-头孢-3-烯-4-羧酸
IR（KBr）：1805，1630，1345，1045，795cm-1.
1H-NMR（60MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝1.66-2.0（8H，m，吡咯并羰基），3.6（2H，d，S-CH2），4.1（2H，d，CH2S-Het），4.6-5.0（2H，m，H-6和H-7），9.2（1H，s，噻唑H）.
制备实例14
7-氨基-3-〔（4-羟基羰基-5-噻唑基）甲硫基〕-头孢-3-烯-4-羧酸
IR（KBr）：3500，2500，1790，1700 1390cm-1
熔点：220℃（分解）
操作实例1
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸
将3.7g（24mmol）N-羟基苯并***（HOBT）和4.95g（24mmol）二环己基碳化二亚胺相继加到4.4g（22mmol）2-氨基噻唑-4-基-2-（Z）-甲氧基亚氨基乙酸于200mlDMF的溶液中，于室温下搅拌混合物4小时，抽滤出生成的二环己基脲并加入7.75g（20mmol）7-氨基-3-〔（4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸（制备实例10），于室温下搅拌该混合物10小时。真空除去沉淀物（0.1mmHg）。残余物溶于100ml水，用乙酸乙酯层覆盖，通过加入碳酸氢钠使其成溶液。然后分相，用2N盐酸将水溶液的pH值调到3。搅拌15分钟后，抽滤出产物，真空干燥（五氧化二磷），得到8.6g（75%）所需标题化合物。
熔点：170℃（分解）
IR（KBr）：1780，1530，1265，1045cm-1
1H-NMR（270MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝3.57 and 3.75（2H，AB，J＝18Hz，SCH2），3.83和3.85（6H，2xs，CO2CH3和＝N-OCH3），4.15和4.32（2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2），5.15（1H，d，J＝6Hz，6-H），5.78（1H，dd，J＝6Hz，7-H），6.73（1H，s，噻唑-H），7.2（2H，s，NH2），9.05（1H，s，-S-CH＝N），9.62（1H，d，NH）.
操作实例2
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-氨基甲酰-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸
其制备方法与操作实例1类似。
熔点：191℃（分解）
IR（KBr）：1775，1660，1045cm-1.
1H-NMR（270MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝3.54和3.74（2H，AB，J＝18Hz，SCH2），3.82（3H，s，OCH3），4.17和4.3（2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2），5.15（1H，d，J＝6.5Hz，6-H），5.77（1H，dd，J＝6.5Hz，7-H），6.75（1H，s，噻唑-H），7.2（2H，s，NH2（噻唑）），9.05（1H，s，S-CH＝N-），9.62（1H，d，NH）.
操作实例3
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸
其制备方法与操作实例1类似。
IR（KBr）：1780，1660，1045cm-1.
1H-NMR（270MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝3.5和3.72（2H，AB，J＝18Hz，SCH2），3.83（3H，s，OCH3），4.14和4.32（2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2），5.15（1H，d，J＝6Hz，6-H），5.77（1H，dd，J＝6Hz，7-H），6.75（1H，x，噻唑H），7.2（2H，s，NH2），8.05（1H，s，2-H of Het.），9.21（1H，s，4-H of Het.），9.6（1H，d，NH）.
操作实例4
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-羟基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头头-3-烯-4-羧酸
步骤1
7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-三苯甲基-肟基-乙酰氨基〕-3-〔4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸
将0.28mg三乙胺滴加到1.0g（1.5mmol）2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-三苯甲基肟基-乙酸于20ml无水二氯甲烷的溶液中，将混合物冷却至-20℃，然后加入0.31g五氯化磷（1.5mmol）。在该温度下保持15分钟后，真空除去溶剂，然后用二氯甲烷/丙酮（1+1）蒸馏。将残余物溶于14ml丙酮，于0℃将该溶液滴加到0.58g（1.5mmol）7-氨基-3-〔（4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸（制备实例10）于14ml丙酮和20ml水的溶液中，其中已预先加入165mg碳酸氢钠和0.56ml三乙胺。于0℃下保持30分钟并于室温下搅拌1小时后，用2N盐酸将混合物的pH值调到3并用乙酸乙酯萃取三次，每次用100ml。干燥（MgSO4）并真空浓缩有机相。层析（SiO2;氯仿，环己烷，乙醇，冰醋酸＝5+3+1+0.5）后，得到250mg所需标题化合物，其在下一步被进一步加工。
步骤2
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-羟基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸
将步骤1中所得的250mg化合物溶于20ml80%强度的甲酸中并于室温下搅拌90分钟。然后抽滤掉生成的三苯基甲醇并真空浓缩滤液。将残余物溶于甲苯（分多次进行）并真空除去溶剂，然后用20ml稀碳酸氢钠溶液溶解残余物，用2N盐酸将溶液酸化至pH3，抽滤出沉淀物并真空干燥（五氧化二磷），得到80mg所需标题化合物。
熔点：112℃（分解）
IR（KBr）：1770，1535，1260，1045cm-1.
1H-NMR（270MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝3.5和3.73（2H，AB，J＝18Hz，SCH2），3.65（3H，s，OCH3），4.0和4.28（2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2），5.13（1H，d，J＝6Hz，6-H），5.76（1H，dd，J＝6Hz，7-H），6.68（1H，s，氨基噻唑H），7.15（2H，bs，NH2），7.6（2H，s，酰胺 NH2），9.45（1H，d，J＝18Hz，NHCO），11.3（1H，bs，肟-H）.
操作实例5
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-羟基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-氨基甲酰-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸
步骤1
7-〔2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-三苯甲基-肟基-乙酰氨基〕-3-〔（4-氨基甲酰-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸
将0.37ml（1当量）三乙胺滴加到1.88g（2.8mmol）2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-三苯甲基-肟基-乙酸于20ml无水二氯甲烷的溶液中，将该混合物冷却至20℃，然后加入0.56g（2.8mmol）五氯化磷。在该温度下保持15分钟后，真空除去溶液，然后用二氯甲烷/丙酮（1+1）蒸馏。将残余物溶于14ml丙酮，于0℃下将该溶液滴加到0.75g（2mmol）7-氨基-3-〔（4-氨基甲酰-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸（制备实例11）于14ml丙酮和20ml水的溶液中，其中已预先加入220mg碳酸氢钠和0.74ml三乙胺。于0℃保持30分钟，然后于室温搅拌1小时后，用2N盐酸将混合物调至pH3并用乙酸乙酯萃取三次，每次用75ml。干燥（MgSO4）并真空浓缩有机相。层析（SiO2;氯仿，环己烷，乙醇，冰醋酸＝5+3+1+0.5）后，得到0.9g所需标题化合物，其在下一步被进一步加工。
步骤2
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-羟基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-氨基甲酰-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸
将900mg（0.87mmol）步骤1中所得到的化合物溶于25ml80%强度的甲酸并于室温下搅拌混合物90分钟，然后抽滤掉生成的三苯基甲醇并真空浓缩滤液。然后用20ml稀碳酸氢钠溶液溶解残余物，过滤该溶液后，用2N盐酸酸化至pH3。然后抽滤出沉淀并真空干燥（五氧化二磷），得到280mg（59%）所需标题化合物。
熔点：118℃（分解）
IR：1780，1540，1265，1045cm-1
1H-NMR（270MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝3.5和3.72（2H，AB，J＝18Hz，SCH2），4.0和4.28（2H，AB，J＝12Hz，3′CH2），5.13（1H，d，J＝6Hz，6-H），5.76（1H，dd，J＝6Hz，7-H），6.66（1H，s，氨基噻唑 H），7.15（2H，bs，NH2），7.6（2H，s，酰胺-NH2），9.45（1H，d，J＝8Hz，NHCO），11.3（1H，bs，肟-H）.
操作实例6
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-羧基甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-吡咯并羰基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸三氟乙酸酯
步骤1
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-羧基-叔丁基-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-吡咯并羰基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸
将300mg（2mmol）N-羟基苯并***和450mg（2.2mmol）二环己基碳化二亚胺加到600mg（2mmol）2-氨基噻唑-4-基-2-（Z）-羧基-叔丁基-甲氧基亚氨基乙酸于30ml二甲基甲酰胺的溶液中，然后搅拌该混合物30分钟。然后加入825mg（2mmol）7-氨基-3-〔（4-吡咯并羰基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸（制备实例13）并于室温下搅拌该混合物8小时。然后抽滤出生成的二环己基脲并真空除去溶剂（0.1mmHg），用0.1N碳酸氢钠溶解残余物并用乙酸乙酯萃取溶液。然后分相并用2N盐酸将水溶液调至pH3，抽滤出产物;其不需另外的纯化即在下一步被进一步加工。
熔点：180℃（分解）
步骤2
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-羧基甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-吡咯并羰基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸三氟乙酸酯
将400mg（0.56mmol）步骤1的标题化合物溶于10ml三氟乙酸，然后搅拌30分钟。除去溶剂后，残余物与二***一起彻底搅拌，得到363mg所需标题化合物。
熔点：170℃（分解）
IR（KBr）：1780，1670，1630，1190，1045cm-1.
1H-NMR（270MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝1.83（8H，bs，吡咯并羰基），3.5和3.75（2H，AB，J＝18Hz，SCH2），3.95 and 4.2（2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2），4.62（2H，s，CH2CO2H），5.16（1H，d，J＝6.5Hz，6-H），5.77（1H，dd，J＝6.5xH2，6.75（1H，s，氨基噻唑 H），9.12（1H，s，噻唑-H of 3′-Het）.
操作实例7
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸2，2-二甲基丙酸氧基甲酯
在0℃下将0.6g（2.8mmol）2，2-二甲基丙酸碘代甲酯滴加到1.22g（2mmol）7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-甲氧羰基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸钾盐于15ml无水DMF的溶液中，然后在该温度下搅拌该混合物2.5小时。将其倾入100ml2%强度的碳酸氢钠溶液中并用乙酸乙酯（每次100ml）萃取三次。合并有机溶液后，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到0.7g上述产物，用二***研制，抽滤出固体产物并用五氧化二磷真空干燥，得到300mg所需标题化合物。
熔点：120℃（分解）
IR（KBr）：1780，1750，1675，1110cm-1.
1H-NMR（270MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝1.15（9H，s，叔丁基），3.75（2H，AB，J＝18Hz，SCH2），3.85和3.87（6H，2x s，CO2CH3和＝N-OCH3），4.2（2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2），5.2（1H，d，J＝5Hz，6-H），5.78和5.9（3H，AB和q，J＝5Hz，-CH2OCO和7-H），6.75（1H，s，噻唑-H），7.25（2H，bs，NH2），9.05（1H，s，-S-CH＝N），9.65（1H，d，J＝8Hz，NHCO）.
操作实例8
7-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧基亚氨基-乙酰氨基〕-3-〔（4-羧基-1，3-噻唑-5-基）甲硫基〕头孢-3-烯-4-羧酸
该化合物的制备方法与操作实例1类似。
IR（KBr）：3500-2500，1790，1700，1046cm-1.
1H-NMR（270MHz，DMSO-d6）：δ（ppm）＝3.56和3.75（2H，AB，J＝18Hz，SCH2），3.83（2H，S，＝N-OCH3），4.15和4.31（2H，AB，J＝12Hz，3′-CH2），5.15（1H，d，J＝6Hz，6-H），5.78（1H，dd，J＝6Hz，7-H），6.71（1H，s，噻唑-H），7.2（2H，s，NH2），9.05（1H，s，-S-CH＝N），9.60（1H，d，NH），11.1（1H，s，CO2H）.

Claims (2)

1、一种制备通式(Ⅰ)所示化合物及其生理上可耐受的盐和酸加成盐的方法，
Figure 901046213_IMG2
其中，R1表示氢，取代或未取代的C1-C6-烷基，取代或未取代的C2-C6-链烯基，C2-C6-炔基，C3-C7-环烷基，C4-C7-环烯基，
Figure 901046213_IMG3
基，其中m或n各为0或1，R3和R4可相同或不同，表示氢，芳基，C1-C4-烷基或与其相连的碳原子一起形成亚甲基或C3-C7-环亚烷基；R5表示-CO2R6基，其中R6表示氢，C1-C4-烷基或当量碱金属，碱土金属，铵或有机胺碱；
R2代表式(Ⅱ)所示的5-硫代-1，3-噻唑基，
Figure 901046213_IMG4
其中R7为氢，羧基，C1-C4-烷氧羰基或氨基甲酰基，其中氨基也可根据需要被C1-C4-烷基单取代或双取代或者氮原子上的两个烷基可连接起来形成二亚甲基至五亚甲基环，
R3表示氢，生理上可耐受的阳离子或易于解离的酯基，其中R1O基处于顺位。
该方法包括
a)使通式Ⅲ的化合物或其盐
Figure 901046213_IMG5
(其中R1和R3定义同上，R8表示氨基或被保护的氨基，R9表示可与5-硫代-1，3-噻唑交换的基团或在4-位被取代的5-硫代-1，3-噻唑基，其相当于式(Ⅰ)中的R2)与这种5-巯基-1，3-噻唑或其4-取代衍生物之一反应，使可能存在的保护基解离下来，必要的话，将所得产物转化为生理上可耐受的盐或酸加成盐，或
b)使通式(Ⅳ)的7-氨基-头孢烯化合物或其盐或酸加成盐
(其中R2和R3定义同上并且其中的氨基也可以反应性衍生物形式存在)与通式(Ⅴ)的噻唑-4-基-2-顺位-肟乙酸反应
Figure 901046213_IMG7
(其中R8定义同上，R10定义同R1，当式(Ⅰ)中的R1为氢时，R10表示保护基)，或与该化合物的活化衍生物反应，将可能存在的保护基解离下来，必要的话，将所得产物转化为生理上可耐受的盐或酸加成盐。
2、权利要求1所得的化合物在生产具有抗菌作用的药物组合物中的应用。
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