CN104869980A - 用于治疗炎症性病症和/或变应性病症的左卡巴斯汀和糠酸氟替卡松的组合 - Google Patents
用于治疗炎症性病症和/或变应性病症的左卡巴斯汀和糠酸氟替卡松的组合 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及包含雄甾烷系列的抗炎性糖皮质激素化合物和左卡巴斯汀（一种H1拮抗剂/抗变应剂）的药物制剂。本发明也涉及其治疗用途，特别是用于治疗炎症性病症和变应性病症，尤其是鼻炎。
Description
本发明涉及包含雄甾烷系列的抗炎性糖皮质激素化合物和左卡巴斯汀（levocabastine）（一种H1拮抗剂/抗变应剂）的药物制剂。本发明也涉及其治疗用途，特别是用于治疗炎症性病症和变应性病症，尤其是鼻炎。
全世界有数百万个体遭受季节性和常年性变应性鼻炎。季节性和常年性变应性鼻炎的症状包括鼻痒、充血、流鼻水、喷嚏和含泪眼。季节性变应性鼻炎通常被称作“花粉热”。它由在一年中的特定时间存在于空气中的变应原（例如在春季和夏季的树花粉）造成。常年性变应性鼻炎由在全年中存在于环境中的变应原（例如尘螨、霉菌（mould）、霉（mildew）和宠物毛皮垢屑）造成。
大多数变应性鼻炎患者报告鼻症状(充血、喷嚏、瘙痒和鼻漏)和眼症状(发红、含泪眼、瘙痒和灼热)，它们影响生活质量且如果不适当地治疗的话也可以与大量健康护理成本(例如鼻窦炎和哮喘的恶化、鼻息肉、听力受损等)和其它经济影响(例如更少的工作生产力)相关联。
变应性鼻炎治疗的目的是，通过使有关的症状最小化和改善生活质量，控制该疾病的急性和慢性表现。为了实现该目的，当前的治疗推荐包括变应原避免、免疫疗法和/或药物疗法。对于大多数常见的变应原(例如，花粉、尘螨)而言，避免难以实现。免疫疗法在某些患者中是有效的慢性疗法，却是费时的、不方便的，且具有潜在的严重不良作用(诸如大局部反应和过敏反应)。当前的药物疗法选择包括鼻内皮质类固醇、口服和鼻内抗组胺药(AH)、非甾体类抗炎剂和解充血药。
为了配制有效的药物鼻组合物，必须将药物容易地递送至鼻腔(靶组织)的所有部分，在此处它执行它的药理学功能。另外，药物应当保持与靶组织接触相对较长的时间段。药物保持与靶组织接触越长，效力越大，且因此药物必须能够抵抗鼻道中起将颗粒从鼻除去的功能的那些力。这样的力（被称作“粘液纤毛清除”）被公认为非常有效地以快速方式从鼻除去颗粒，例如，从颗粒进入鼻中的时间算起10-30分钟内。
鼻组合物的其它期望特征是，它必须不含有造成用户不适的成分，它具有令人满意的稳定性和贮存期限性能，并且它不包括被认为对环境有害的组分，例如臭氧耗竭剂。在施用糖皮质激素的情况下，优选地应当使任何不希望的副作用的可能性最小化。
具有抗炎性能的糖皮质激素是已知的，且被广泛地用于治疗炎症性障碍或疾病诸如哮喘和鼻炎。
吸入的皮质类固醇包括倍氯米松酯(例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯)、丙酸氟替卡松、布***、氟尼缩松、莫米松酯(例如糠酸酯)、曲安奈德、罗氟奈德和环索奈德。吸入的糖皮质激素也公开在WO02/12265、WO02/12266、WO05/005452、WO05/005451和WO02/088167中。
WO02/12265公开了6α, 9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯，其通过通用名糠酸氟替卡松已知。
H1拮抗剂/抗过敏剂(也被称作抗组胺药)是已知的，且可以用在鼻腔喷雾剂和滴眼剂中以治疗***反应相关的病症（诸如季节性变应性鼻炎）和用于治疗与变应性结膜炎有关的眼瘙痒。抗组胺药可以被称作第一代、第二代或第三代抗组胺药。
第一代H1抗组胺药包括piperoxam、乙二胺类(例如美吡拉敏(吡拉明)、安他唑啉)、乙醇胺类(例如苯海拉明、卡比沙明、多西拉敏、氯马斯汀和茶苯海明)、烷基胺类(例如非尼拉敏、chlorenamine (氯苯那敏)、右氯苯那敏、溴苯那敏和曲普利啶)、哌嗪类(例如赛克力嗪、羟嗪和美克洛嗪)和三环类(例如异丙嗪、阿利马嗪(阿立马嗪)、赛庚啶和阿扎他定)。
第二代抗组胺药包括全身性药物(例如阿伐斯汀、阿司咪唑、西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀和特非那定)和局部药物(例如氮卓斯汀、左卡巴斯汀和奥洛他定)。已知的是，左卡巴斯汀（经常作为盐酸盐，例如如在US 3,813,384中公开的）可以作为鼻腔喷雾剂来施用以治疗病症诸如鼻炎。左卡巴斯汀的商业制剂通常意图每天施用2次。
第三代抗组胺药包括左西替利嗪、desloratidin和非索非那定。
我们现在已经鉴别出了包含皮质类固醇和H1受体拮抗剂的新制剂。所述制剂适合用于鼻内施用，且可以具有胜过已知的那些制剂的优点。
根据本发明的一个方面，提供了包含左卡巴斯汀或其盐和糠酸氟替卡松(FF)的药物制剂。左卡巴斯汀具有化学式(I)
和化学名称(3S,4R)-1-[4-氰基-4-(4-氟苯基)环己基]-3-甲基-4-苯基哌啶-4-甲酸。
糠酸氟替卡松具有化学式(II)
和化学名称6α, 9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羟基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代甲酸S-氟甲基酯。
根据本发明的制剂可以表现出优良的抗炎性能、抗变应性能和耐受性性能。所述制剂也可以表现出与鼻内皮质类固醇单一疗法相比更快速的作用开始和提高的效力，且可以顺从每天1次给药。另外，所述组合可以允许要使用的一种或两种组分的更低日剂量，从而导致更好的耐受性/不利事件特性。所述制剂可以减少或消除与其它鼻内抗组胺药有关的负面味道特性。
左卡巴斯汀可以与酸形成盐，例如，无机酸，诸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸和硫酸、硝酸或磷酸；或有机酸，例如，乙酸、丙酸、2-羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羟基丁二酸、2,3-二羟基丁二酸、2-羟基-1,2,3-丙烷三甲酸、苯甲酸、3-苯基-2-丙烯酸、α-羟基苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸或4-氨基-2-羟基苯甲酸。
在一个实施方案中，采用作为盐酸盐的左卡巴斯汀。
在本发明的一个方面，提供了一种药物制剂，其中糠酸氟替卡松和左卡巴斯汀或其盐(例如盐酸盐)以悬浮颗粒的形式存在。在本发明的一个方面，提供了一种药物制剂，其为水性药物制剂。
在本发明的一个方面，提供了一种适合用于鼻内递送的药物制剂。
在某些实施方案中，所述制剂将含有一种或多种助悬剂。
在某些实施方案中，所述制剂将含有一种或多种防腐剂。
在某些实施方案中，所述制剂将含有一种或多种润湿剂。
在某些实施方案中，所述制剂将含有一种或多种等渗性调节剂。
在某些实施方案中，所述制剂将含有缓冲剂。
在某些实施方案中，所述制剂将含有一种或多种掩味剂。
应当理解，本发明的制剂可以含有一种或多种不同类型的赋形剂。
根据本发明的一个方面，提供了一种药物制剂，其包含：
(i) 左卡巴斯汀或其盐的水性混悬液；
(ii) 糠酸氟替卡松的水性混悬液；
(iii) 一种或多种助悬剂；
(iv) 一种或多种防腐剂；
(v) 一种或多种湿润剂；
(vi) 缓冲剂；
(vii) 一种或多种等渗性调节剂；和任选的
(viii) 一种或多种掩味剂。
在本发明的另一个方面，提供了一种不含防腐剂的药物制剂。
本发明的制剂可以通过pH的适当选择而稳定化。通常，将pH调至3.0-8.0，在一个实施方案中，调至6.0-8.0，例如约7。
如果需要的话可以用于调节制剂的pH的药学上可接受的材料的例子包括盐酸和/或氢氧化钠。也可能向制剂中加入缓冲物质诸如柠檬酸/硫酸氢钠、硼酸盐缓冲剂、柠檬酸/柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐（诸如磷酸氢二钠或磷酸二氢钠、正磷酸氢钠或磷酸氢二钠）、氨丁三醇或等效的常规缓冲剂，以便调节制剂的pH值。在一个实施方案中，所述缓冲剂包含磷酸盐缓冲剂，例如磷酸氢二钠或磷酸二氢钠。
水性组分理想地是高等级质量的水，例如净化水。
糠酸氟替卡松和左卡巴斯汀活性药物成分(API)各自适当地具有小于20 μm的质量平均直径(MMD)，在一个实施方案中，0.5-10 μm之间，例如1-5 μm之间。如果颗粒尺寸减小是必要的，这可以例如通过技术诸如微粉化和/或微流化来实现。
在一个实施方案中，MMD是在2-4 μm之间。
在某些实施方案中，如果必要的话，颗粒尺寸减小可以通过微粉化来实现。
在其它实施方案中，颗粒尺寸减小可以通过微流化来实现。
在一个实施方案中，所述颗粒将是结晶性的，例如通过下述方法来制备，所述方法包括：在有超声辐射存在下在连续流池中混合糠酸氟替卡松或左卡巴斯汀在液体溶剂中的流动溶液，所述液体溶剂含有所述药物的流动液体反溶剂(例如，如在WO00/38811中所述)。
在本发明的药物制剂中，基于制剂的总重量，糠酸氟替卡松可以以0.005%至1%(w/w)，在一个实施方案中，从0.01%至0.5%(w/w)，例如0.05-0.1%(w/w)的量存在于制剂内。通常，50 μl混悬液将含有27.5 μg糠酸氟替卡松。
在本发明的药物制剂中，基于制剂的总重量，左卡巴斯汀(式(I)的化合物)或其盐可以以0.0005%至2%(w/w)，在一个实施方案中，从0.01%至0.6%(w/w)，例如0.1-0.3%(w/w)的量存在于制剂内。通常，50 μl混悬液将含有50 μg左卡巴斯汀。
助悬剂的例子包括纤维素、羧甲纤维素、硅酸镁铝、黄蓍胶、皂粘土、甲基纤维素、羟丙甲纤维素和聚乙二醇。在一个实施方案中，所述助悬剂将是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，例如用作商标产品Avicel RC591 (其通常含有87-91%微晶纤维素和9-13%羧甲基纤维素钠)或Avicel CL611。在一个实施方案中，微粒状微晶纤维素具有在范围1-100 μm内的颗粒尺寸。我们认为，Avicel RC591通过给制剂赋予触变性能而充当助悬剂，其中所述制剂可以在搅拌、摇动或以其它方式扰乱后变成稳定混悬液。
在某些实施方案中，所述助悬剂的触变性质将确保，所述制剂在静止时呈现凝胶状外观，所述微粒状药物在其中基本上均匀地分散和悬浮，特征在于高粘度值。一旦对所述组合物施加剪切力，诸如在喷雾之前通过搅拌造成的那些，制剂的粘度将降低至使它能够容易地穿过喷雾装置流动且作为细颗粒在雾中的喷雾而离开的水平。这些颗粒然后能够浸润鼻前区(前鼻腔)的粘膜表面、额窦、上颌窦和覆盖在鼻腔甲上面的鼻甲。一旦沉积以后，制剂的粘度将增加至足够的水平以呈现它的凝胶状形式，并且耐受存在于鼻腔中的固有粘膜纤毛力从鼻道中清除。
当本发明的制剂包含助悬剂时，它理想地以适合实现该功能的量加入。在某些实施方案中，基于制剂的总重量，所述助悬剂以0.1-5%(w/w)、例如1.5%(w/w)的量存在于制剂内。
为了稳定性目的，通过包含防腐剂，可以保护本发明的制剂免于微生物污染和生长。可以用在所述制剂中的药学上可接受的抗微生物剂或防腐剂的例子包括季铵化合物(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、西三溴胺、西吡氯铵和肉豆蔻基甲基吡啶鎓氯化物)、醇试剂(例如三氯叔丁醇、苯基乙醇和苯甲醇)、抗细菌的酯类(例如对羟基苯甲酸酯类)、螯合剂例如依地酸二钠(EDTA)和其它抗微生物剂诸如氯己定(例如呈乙酸盐或葡萄糖酸盐的形式)、山梨酸钾、氯甲酚、山梨酸及其盐、多粘菌素、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
在某些实施方案中，所述防腐剂可以包含依地酸二钠(EDTA)，基于制剂的总重量，其可以以0.001-1%(w/w)、例如约0.015%(w/w)的量存在于所述制剂内。
在某些实施方案中，所述防腐剂可以包含苯扎氯铵(BKC)，基于制剂的总重量，其可以以0.001-1%(w/w)、例如约0.015%(w/w)的量存在于所述制剂内。
在某些实施方案中，所述防腐剂可以包含依地酸二钠和苯扎氯铵或依地酸二钠和山梨酸钾，在一个实施方案中，包含氯化钾和/或依地酸二钠。在另一个实施方案中，所述防腐剂包含依地酸二钠和苯扎氯铵。
制剂，例如含有悬浮药物的鼻制剂，可以含有药学上可接受的润湿剂，其功能是润湿药物的颗粒以促进其在组合物的水相中的分散。合乎需要的是，使用的润湿剂的量将不会造成分散体在混合过程中起泡。
应当理解，可以使用可有效润湿颗粒且在药学上可接受的任何试剂。可以使用的润湿剂的例子是脂肪醇、酯和醚。在一个实施方案中，所述润湿剂是亲水的非离子型表面活性剂，例如聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(作为商标产品聚山梨酯80供应)。
当本发明的制剂包含润湿剂时，它理想地以足以实现该功能的量加入。在一个实施方案中，基于制剂的总重量，所述润湿剂可以以0.001-0.05%(w/w)、例如0.025%(w/w)的量存在于所述制剂内。
等渗性调节剂的存在是为了实现与体液（例如鼻腔的流体）的等渗性，从而导致降低的与许多鼻制剂有关的刺激水平。合适的等渗性调节剂的例子是葡萄糖、甘油、山梨醇、氯化钠、右旋糖和氯化钙。在一个实施方案中，所述等渗性调节剂可以是右旋糖，例如，无水葡萄糖。
当本发明的制剂包含等渗性调节剂时，它理想地以足以实现该功能的量加入，在一个实施方案中，基于制剂的总重量，所述等渗性调节剂将以0.1-10%(w/w)、例如5.0%w/w的量存在于所述制剂内。
可以例如用于本发明的制剂的其它辅助物质是：聚乙烯吡咯烷酮、脱水山梨糖醇脂肪酸酯诸如脱水山梨糖醇三油酸酯、聚乙氧基化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚乙氧基化的脱水山梨糖醇三油酸酯)、sorbimacrogol oleate、合成的两性表面活性剂(曲立通)、辛基苯酚甲醛缩合产物的环氧乙烷醚、磷脂诸如卵磷脂、聚乙氧基化的脂肪、聚乙氧基化的oleotriglycerides和聚乙氧基化的脂肪醇。在该背景下，聚乙氧基化的是指，有关的物质含有聚氧乙烯链，其聚合度通常是在2-40之间，特别是在10-20之间。这些物质通常用于提高左卡巴斯汀组分的溶解度。
本发明的制剂还可以含有其它赋形剂和/或载体，它们减少后鼻滴涕的量和/或使苦味最小化或掩蔽苦味。
味道掩蔽剂的例子包括三氯蔗糖、蔗糖、糖精或其盐、果糖、右旋糖、玉米糖浆、阿司帕坦、乙酰舒泛-K、木糖醇、山梨醇、赤藓醇、甘草酸铵、奇甜蛋白、纽甜、甘露醇、薄荷醇、桉叶油、樟脑、天然矫味剂、人工矫味剂及其组合。在一个实施方案中，所述掩味剂是三氯蔗糖和/或薄荷醇。
根据本发明的药物制剂可以进一步包含一种或多种赋形剂。本文中使用的术语“赋形剂”意在表示无毒的且不以有害方式与组合物的其它组分相互作用的、基本上惰性的材料，包括、但不限于药用级的：碳水化合物、有机和无机盐、聚合物、氨基酸、磷脂、润湿剂、乳化剂、表面活性剂、泊洛沙姆、普流罗尼类（pluronics）和离子交换树脂和它们的组合，它们的例子的一个非穷举列表提供在下面：
碳水化合物，包括: 单糖类，例如，但不限于，果糖；二糖类，例如，但不限于乳糖和它们的组合及衍生物；多糖类，例如，但不限于，纤维素和它们的组合及衍生物；寡糖类，例如，但不限于，糊精和它们的组合及衍生物；多元醇类，诸如但不限于山梨醇和它们的组合及衍生物；
有机和无机盐，包括、但不限于磷酸钠或磷酸钙、硬脂酸镁和它们的组合及衍生物；
聚合物，包括：天然的可生物降解的蛋白聚合物，包括、但不限于，明胶和它们的组合及衍生物；
天然的可生物降解的多糖聚合物，包括、但不限于，甲壳质和淀粉、交联淀粉和它们的组合及衍生物；
半合成的可生物降解的聚合物，包括、但不限于，壳聚糖的衍生物；
合成的可生物降解的聚合物，包括、但不限于聚乙二醇(PEG)、聚乳酸(PLA)，合成的聚合物，包括、但不限于聚乙烯醇和它们的组合及衍生物；
氨基酸，包括、但不限于包括非极性的氨基酸，诸如亮氨酸和它们的组合及衍生物；
磷脂，包括卵磷脂和它们的组合及衍生物；
润湿剂/表面活性剂/乳化剂，包括、但不限于金合欢树胶、胆固醇、脂肪酸，包括它们的组合及衍生物；
泊洛沙姆/普流罗尼类（Pluronics）：包括、但不限于泊洛沙姆188、Pluronic?F-108和它们的组合及衍生物；
离子交换树脂：包括、但不限于amberlite IR120和它们的组合及衍生物；
以及指出的赋形剂的组合。
在本发明的药物制剂中，在一个实施方案中，所述助悬剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，所述防腐剂是EDTA和山梨酸钾，所述润湿剂是聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，且所述等渗性调节剂是右旋糖和/或葡萄糖。在另一个实施方案中，所述助悬剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，所述防腐剂是EDTA和苯扎氯铵，所述润湿剂是聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯，且所述等渗性调节剂是右旋糖。
用于向鼻道施加本发明的制剂的优选方式是通过使用预压缩泵，诸如VP3、VP7或改进（Valois SA制造的模型）。这类泵的优点是有益的，因为它们将确保在已经施加足够的力之前制剂不会被释放或雾化，否则可能施加更小的剂量。通常，这些预压缩泵可以与能够容纳8-50ml制剂的瓶子(玻璃或塑料)一起使用。每次喷雾通常递送50-100 μl这样的制剂，因此，所述装置能够提供至少100的计量剂量。适当地，从配有合适的预压缩泵和鼻致动器的容器分配制剂，所述鼻致动器适合每次致动分配50或100μl，优选50 μl。因此，提供了适合于鼻内递送包含本发明的药物制剂的药物制剂的装置。
当施用给鼻时，本发明的制剂的合适定量给药方案将是，在清洁鼻腔之后，患者通过鼻缓慢地吸入。在吸入过程中，将制剂施加于一个鼻孔，同时用手压迫另一个鼻孔。然后对另一鼻孔重复该操作。
通常，通过以上操作将施用每个鼻孔的一次或两次吸入，每天至多3次，可能每天2次，理想地每天1次。在一个实施方案中，借助于每天1次在每个鼻孔中的一次或两次吸入，将本发明的制剂施用于鼻。
将理解，应当根据患者的年龄、体重和/或症状严重程度，调节以上定量给药方案。
本发明的制剂具有潜在有益的抗炎或抗变应效果，特别是在局部施用至鼻以后。因此，根据本发明的制剂可用于治疗鼻的炎症性和/或变应性障碍，特别是在每天一次疗法中。
通过在水中组合所述成分，可以制备根据本发明的制剂。如果必要的话，可以调节pH作为最终的步骤。然后可以将如此制备的制剂装入容器中。
本发明的水性制剂也可以用于直肠、耳科（aural）、耳（otic）、口服、局部或胃肠外施用或通过吸入来施用，用于治疗其它局部炎性病症(例如皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等)。例如，通过雾化可以将本发明的制剂施用至肺。这样的制剂可以采用适合于施用途径的赋形剂(例如防腐剂、缓冲剂等)。
本发明的制剂在其中有用的疾病状态的例子包括鼻道的炎症性病症和/或变应性病症，诸如鼻炎，例如季节性和常年性鼻炎。本领域技术人员将理解，在本文中对治疗的提及扩展至预防以及治疗既有病症。
如上所述，本发明的制剂可用在医学中，尤其是作为抗炎剂和抗变应剂。
因此，作为本发明的另一个方面，提供了用在医学中、尤其是用于治疗具有炎症性病症和/或变应性病症的患者的、包含左卡巴斯汀或其盐和糠酸氟替卡松的药物制剂。在一个实施方案中，治疗是每天一次。
在本发明的另一个方面，提供了用于治疗具有变应性鼻炎（例如季节性变应性鼻炎或常年性变应性鼻炎）的患者的、包含左卡巴斯汀或其盐和糠酸氟替卡松的药物制剂。在一个实施方案中，治疗是每天一次。
根据本发明的另一个方面，提供了包含左卡巴斯汀或其盐和糠酸氟替卡松的制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗具有炎症性病症和/或变应性病症的患者。在一个实施方案中，治疗是每天一次。
根据本发明的另一个方面，提供了包含左卡巴斯汀或其盐和糠酸氟替卡松的制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗具有变应性鼻炎（例如季节性变应性鼻炎或常年性变应性鼻炎）的患者。在一个实施方案中，治疗是每天一次。
在另一个或替代方面，提供了一种用于治疗具有炎症性病症和/或变应性病症的人或动物对象的方法，所述方法包括，给所述人或动物对象施用有效量的包含左卡巴斯汀或其盐和糠酸氟替卡松的制剂。在一个实施方案中，施用是每天一次。
在一个替代性的方面，提供了一种治疗变应性鼻炎（例如季节性变应性鼻炎或常年性变应性鼻炎）的方法，所述方法包括，给患者施用药学上可接受的量的包含左卡巴斯汀或其盐和糠酸氟替卡松的药物制剂。在一个实施方案中，施用是每天一次。
本发明的制剂可以是长效的，因此可以每天1次施用制剂，且可以选择剂量，使得化合物在呼吸障碍(例如鼻炎)的治疗中具有治疗效果达24小时或更久。
左卡巴斯汀及其盐、尤其是盐酸盐和糠酸氟替卡松是已知的商购可得的化合物。用于制备这些化合物的方法是本领域众所周知的，例如从EP034415和WO 02/12265中获知。
除非上下文另外要求，否则在本说明书和以下权利要求书通篇中，词语“包含”和变体诸如“包括”和“含有”应当理解为暗示包括所述的整数或步骤或整数的集合，但是不排除任意其它整数或步骤或整数或步骤的集合。
下述非限制性实施例例证了本发明。
实施例
实施例1：含有糠酸氟替卡松和盐酸左卡巴斯汀的鼻制剂
用如下成分可以制备用于鼻内递送的制剂:
| 成分 | 量(%w/w) | 量(g，每50L/喷雾剂) |
| 糠酸氟替卡松 | 0.055 | 27.5 |
| 盐酸左卡巴斯汀 | 0.1 | 50 |
| 无水葡萄糖 | 5.5 | 2750 |
| 可分散的纤维素 | 1.65 | 825 |
| 聚山梨酯80 | 0.0275 | 13.75 |
| 苯扎氯铵溶液 | 0.0165 | 8.25 |
| 依地酸二钠 | 0.0165 | 8.25 |
| 净化水 | 至100 | 适量 |
如果需要的话，可以加入盐酸或氢氧化钠将pH调至6-8。
实施例2：制备实施例1的制剂的方法
通过遵循以下流程图，可以制备所述制剂：
已经观察到，左卡巴斯汀HCl盐在本发明的制剂的制备过程中(例如如在实施例1和2中所述)转化成左卡巴斯汀游离碱。在HCl盐的形式筛选过程中和在pH溶解度研究过程中，观察到左卡巴斯汀游离碱形式1和2。进行的竞争性成熟实验提示，左卡巴斯汀形式1是最稳定的游离碱形式。令人惊奇地，通过19F ssNMR证实在最终制剂中的游离碱形式为形式3。
下面提供了关于观察到的左卡巴斯汀游离碱的形式的信息。
左卡巴斯汀游离碱的多晶型形式的制备
左卡巴斯汀游离碱形式1
将盐酸左卡巴斯汀的浆(1.0g)加入反应器中，并与100 ml 4mM磷酸钠缓冲液(pH 7.5)混合。用1.0N NaOH滴定所述浆，以使pH达到~7。然后将浆加热至60℃并搅拌过夜。通过真空过滤分离固体。
左卡巴斯汀游离碱形式2
将盐酸左卡巴斯汀的浆(1.0g)加入反应器中，并与100 ml 4mM磷酸钠缓冲液(pH 7.5)混合。用1.0N NaOH滴定所述浆，以使pH达到~7。通过真空过滤在20℃分离固体。
左卡巴斯汀游离碱形式3
以两种方式制备形式3。
制备1: 在~40℃将未接种的盐酸左卡巴斯汀(100 mg)溶解在5 ml甲醇中。在~30℃将2.2 ml 0.1M NaOH加入溶液中。加入~ 1 ml NaOH溶液以后，观察到结晶。将得到的溶液缓慢地加入，直到结晶结束。将所述材料过滤，并放在瓶中进行表征。
制备2: 将接种的盐酸左卡巴斯汀(2.5 g, 5.47 mmol)和甲醇(125 ml)加入反应器中并加热至60℃以溶解所有固体。将制备1的晶种加入混合物中，并观察到固体。在60℃历时30 min通过加料漏斗加入剩余的0.1N NaOH。经历4小时冷却至20℃并保持过夜。通过真空过滤分离固体，并在漏斗上干燥2小时。将该批料在40℃在真空下通过真空过滤进一步干燥4小时。将所述材料分离为干燥的固体(2.1 g)。
X-射线粉末衍射(XRPD)
使用X’Celerator检测器在PANalytical X’Pert Pro粉末衍射仪（型号PW3040 Pro）上获得左卡巴斯汀多晶型形式的X-射线粉末衍射(XRPD)数据。获取条件为：辐射：Cu Kα, 发生器电压: 45 kV, 发生器电流: 40 mA；步长: 0.017°2θ；每步的时间: 500秒；入射束光学: 镜光学- Cu W/Si (聚焦MPD), ?度固定发散狭缝, 0.02弧度soller狭缝；衍射束光学: 设定至固定的?度抗散射狭缝的可编程的抗散射狭缝组件(X'celerator模块)，0.02弧度soller狭缝，测量温度: 20-25℃。通过将样品包装在1.0 mm毛细管中制备样品。使用PANalytical X’Pert Highscore Plus软件得到峰位置。对于每个峰分配，误差界限是大约±0.1o2θ。
图4描绘了左卡巴斯汀结晶脱水物形式1的XRPD。在一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈多晶型形式1的左卡巴斯汀，其表现出具有在约5.6、14.0、16.3、16.4、17.4、18.0、18.3、21.7、23.2°±0.1的特征峰（以2θ度表达）的X-射线粉末衍射(XRPD)图样。
图5描绘了左卡巴斯汀结晶脱水物形式2的XRPD。在一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈多晶型形式2的左卡巴斯汀，其表现出具有在约6.7、7.1、9.6、10.0、14.2、15.2、16.0、16.7、19.8、21.1、28.4°±0.1的特征峰（以2θ度表达）的X-射线粉末衍射(XRPD)图样。
图6描绘了左卡巴斯汀结晶脱水物形式3的XRPD。在一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈多晶型形式3的左卡巴斯汀，其表现出具有在约5.6、8.6、9.9、11.7、14.7、16.1、16.3、16.5、16.8、17.2、18.0、21.3、21.5、22.0、27.3°±0.1的特征峰（以2θ度表达）的X-射线粉末衍射图样(XRPD)。
固态NMR (SSNMR)
使用在499.98 MHz的1H频率运行的Bruker Avance 500三重共振分光仪，获取图7-13的13C和19F固态NMR数据。以8 kHz的转子频率使用具有Bruker 4-mm三重共振魔角自旋探头的交叉极化脉冲序列，得到显示的13C SSNMR谱。在1H通道上使用75-90 kHz的线性功率渐变（ramp）来增强交叉极化效率。通过5脉冲总边带抑制脉冲序列消除自旋边带。使用Spinal-64序列得到1H解耦。以12.5或13.0 kHz的转子频率使用具有Bruker 4-mm三重共振魔角探头的交叉极化脉冲序列，得到显示的19F SSNMR谱。相对于在0 ppm (百万分率)的四甲基硅烷报告特征性13C和19F NMR峰位置，并因为仪器的变异性和校准而确定至±0.2 ppm的精确度。
图7描绘了呈结晶脱水物形式1的左卡巴斯汀的13C固态NMR (SSNMR)谱。根据本文描述的操作，在运行于125.73 MHz的频率（用于13C观察）和8 kHz的自旋速度的分光仪上得到固态NMR谱。低强度峰是存在于试验批次中的少量形式3的结果。
在一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈结晶脱水物形式1的左卡巴斯汀，其特征在于与图7基本上相同的13C固态核磁共振(SSNMR)谱，其中以8 kHz的转子频率使用具有Bruker 4-mm三重共振魔角自旋探头的交叉极化脉冲序列在运行于125.73 MHz的频率（用于13C观察）的分光仪上得到所述SSNMR谱。
在另一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈结晶脱水物形式1的左卡巴斯汀，其特征在于包含在178.9±0.2、164.6±0.2、162.2±0.2、143.8±0.2、135.7±0.2、130.7±0.2、127.9±0.2、126.7±0.2、124.0±0.2、122.4±0.2、119.4±0.2、115.8±0.2、61.6±0.2、55.4±0.2、53.1±0.2、43.1±0.2、39.6±0.2、36.6±0.2、34.8±0.2、33.9±0.2、25.8±0.2、20.6±0.2和15.3±0.2 ppm的化学位移的13C SSNMR谱。
图8描绘了呈结晶脱水物形式1的左卡巴斯汀的19F固态NMR (SSNMR)谱的各向同性区域。也提供了整个魔角自旋谱(插图)。根据本文描述的操作，在运行于470.40 MHz的频率（用于19F观察）和12.5 kHz的自旋速度的分光仪上得到固态NMR谱。在-116.5 ppm的19F共振是存在于试验批次中的少量形式3。
在一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈结晶脱水物形式1的左卡巴斯汀，其特征在于与图8基本上相同的19F固态核磁共振(SSNMR)谱，其中以12.5 kHz的转子频率使用具有Bruker 4-mm三重共振魔角自旋探头的交叉极化脉冲序列，在运行于470.40 MHz的频率（用于19F观察）的分光仪上得到SSNMR谱。
在另一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈结晶脱水物形式1的左卡巴斯汀，其特征在于包含在-110.7±0.2 ppm的各向同性化学位移的19F SSNMR谱。
图9描绘了呈结晶脱水物形式2的左卡巴斯汀的13C固态NMR (SSNMR)谱。根据本文描述的操作，在运行于125.73 MHz的频率（用于13C观察）和8 kHz的自旋速度的分光仪上得到固态NMR谱。
在一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈结晶脱水物形式2的左卡巴斯汀，其特征在于与图9基本上相同的13C固态核磁共振(SSNMR)谱，其中以8 kHz的转子频率使用具有Bruker 4-mm三重共振魔角自旋探头的交叉极化脉冲序列，在运行于125.73 MHz的频率（用于13C观察）的分光仪上得到SSNMR谱。
在另一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈结晶脱水物形式2的左卡巴斯汀，其特征在于包含在175.5±0.2、163.8±0.2、161.4±0.2、145.9±0.2、132.2±0.2、129.5±0.2、128.5±0.2、127.7±0.2、126.9±0.2、125.1±0.2、114.6±0.2、113.0±0.2、69.2±0.2、56.4±0.2、52.8±0.2、51.9±0.2、39.6±0.2、37.3±0.2、31.4±0.2、27.0±0.2、25.9±0.2、25.4±0.2和14.7±0.2 ppm的化学位移的13C SSNMR谱。
图10描绘了呈结晶脱水物形式2的左卡巴斯汀的19F固态NMR (SSNMR)谱的各向同性区域。也提供了整个魔角自旋谱(插图)。根据本文描述的操作，在运行于470.40 MHz的频率（用于19F观察）和12.5 kHz的自旋速度的分光仪上得到固态NMR谱。
在一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈结晶脱水物形式2的左卡巴斯汀，其特征在于与图10基本上相同的19F固态核磁共振(SSNMR)谱，其中以12.5 kHz的转子频率使用具有Bruker 4-mm三重共振魔角自旋探头的交叉极化脉冲序列在运行于470.40 MHz的频率（用于19F观察）的分光仪上得到所述SSNMR谱。
在另一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈结晶脱水物形式2的左卡巴斯汀，其特征在于包含在-111.6±0.2 ppm的各向同性化学位移的19F SSNMR谱。
图11描绘了呈结晶脱水物形式3的左卡巴斯汀的13C固态NMR (SSNMR)谱。根据本文描述的操作，在运行于125.73 MHz的频率（用于13C观察）和8 kHz的自旋速度的分光仪上得到固态NMR谱。低强度峰是存在于试验批次中的少量形式1的结果。
在一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈结晶脱水物形式3的左卡巴斯汀，其特征在于与图11基本上相同的13C固态核磁共振(SSNMR)谱，其中以8 kHz的转子频率使用具有Bruker 4-mm三重共振魔角自旋探头的交叉极化脉冲序列在运行于125.73 MHz的频率（用于13C观察）的分光仪上得到所述SSNMR谱。
在另一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈结晶脱水物形式3的左卡巴斯汀，其特征在于包含在177.3±0.2、164.2±0.2、161.9±0.2、143.7±0.2、137.8±0.2、127.7±0.2、125.4±0.2、116.3±0.2、69.7±0.2、55.8±0.2、52.3±0.2、50.8±0.2、43.3±0.2、42.3±0.2、37.1±0.2、31.2±0.2、26.4±0.2、26.1±0.2、24.8±0.2和16.4±0.2 ppm的化学位移的13C SSNMR谱。
图12描绘了根据本发明的呈结晶脱水物形式3的左卡巴斯汀的19F固态NMR (SSNMR)谱的各向同性区域。根据本文描述的操作，在运行于470.40 MHz的频率（用于19F观察）和12.5 kHz的自旋速度的分光仪上得到固态NMR谱。在-110.7 ppm的19F共振是存在于试验批次中的少量形式1。
在一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈结晶脱水物形式3的左卡巴斯汀，其特征在于与图12基本上相同的19F固态核磁共振(SSNMR)谱，其中以12.5 kHz的转子频率使用具有Bruker 4-mm三重共振魔角自旋探头的交叉极化脉冲序列在运行于470.40 MHz的频率（用于19F观察）的分光仪上得到所述SSNMR谱。
在另一个实施方案中，本发明的制剂提供了呈结晶脱水物形式3的左卡巴斯汀，其特征在于包含在-116.5±0.2 ppm的各向同性化学位移的19F SSNMR谱。
图13描绘了根据本发明的包含左卡巴斯汀和糠酸氟替卡松的制剂的19F固态NMR (SSNMR)谱。根据本文描述的操作，在运行于470.40 MHz的频率（用于19F观察）和13.0 kHz的自旋速度的分光仪上得到固态NMR谱。
在一个实施方案中，本发明的制剂提供了包含在-116.5±0.2 ppm和-161.9±0.2、-184.6±0.2、-191.2±0.2 ppm的各向同性化学位移的19F SSNMR谱。这些化学位移与左卡巴斯汀游离碱形式3和糠酸氟替卡松形式1的化学位移一致。
临床研究
根据下述的研究，确定包含糠酸氟替卡松(FF)和盐酸左卡巴斯汀的组合在人对象中的作用。
研究1
随机化的、双盲的、安慰剂对照的、4部分、3通道、不完全阻断交叉研究，以评价单次和重复剂量的左卡巴斯汀、糠酸氟替卡松、安慰剂和糠酸氟替卡松/左卡巴斯汀的固定剂量组合施用在变应性鼻炎(AR)对象中的作用。
目标和端点
主要目的：当每天1次施用时，与单独的FF和左卡巴斯汀相比，使用鼻内FF/左卡巴斯汀的8天治疗对变应性鼻炎对象中的变应原腔攻击引起的鼻症状的效果。
端点：与8-天重复单独FF相比，8-天重复FF/左卡巴斯汀以后在第8天的TNSS和TOSS(总眼症状评分)
与8-天重复单独左卡巴斯汀相比，8-天重复FF/左卡巴斯汀以后在第8天的TNSS和TOSS。
次要目的：确定在第一剂量的FF/左卡巴斯汀以后，与单独FF相比，至对变应性鼻炎对象中的变应原腔攻击引起的鼻症状的症状缓解的开始的时间。
端点：与单独FF相比，在单次剂量的FF/左卡巴斯汀以后关于TNSS TOSS的症状缓解的开始和量级。
与单独左卡巴斯汀相比，在单次剂量的FF/左卡巴斯汀以后关于TNSS TOSS的症状缓解的开始和量级。
研究设计
所有对象将完成如在图1中详述的研究。参与研究的每个个体的总预期研究持续时间将是最大达到20周(包括筛选和随访)。
招募大约72个对象，使得大约64个对象完成给药和关键评估。
研究治疗
根据随机化计划将对象分配至3种治疗顺序(例如ABC、BCD、ACD)，所述随机化计划由Quantitative Sciences在研究开始之前使用经验证的内部软件产生。
在下面提供了每个方案的描述：
- A = 每个鼻孔2次50μL喷雾的FF，总剂量100μg
- B = 每个鼻孔2次50μL喷雾的左卡巴斯汀，总剂量200μg
- C = 每个鼻孔2次50μL喷雾的FF/左卡巴斯汀FDC。总日剂量为110μg FF和200μg左卡巴斯汀
- D = 每个鼻孔2次50μL喷雾的安慰剂。
在接受他们的第一剂量的研究药物之前，给每位对象分配随机化编号。从第一个最小编号开始，以连续顺序分配随机化编号。一旦将随机化编号分配给对象以后，不可将它重新分配给另一个对象。
在如在维恩纳攻击室(Vienna Challenge Chamber，VCC)中采用的密封室中进行变应原攻击。已经使用VCC来评价确立的鼻炎疗法(包括抗组胺药和局部皮质类固醇)，且VCC具有以下潜力：不仅区分效力，而且区分作用的开始和持续时间：这依赖于给药与变应原暴露的关联[Zieglmayer, 2008]。
要在室中使用的攻击试剂由瑞典的Allergon供给，且是4类草(梯牧草、野茅、多年生黑麦草和黄花草)的混合物。
药效动力学分析
募集72位对象。在分析中包括所有具有至少一个时期的数据的对象。对于缺失的数据，不进行归责。在0-3的分类量表上对鼻症状(鼻充血/堵塞、痒、喷嚏和鼻溢)进行评分。对于每位对象和时间点，将总鼻症状评分(TNSS)计算为鼻充血、鼻痒、喷嚏和鼻溢的应答的总和。由治疗组产生平均特性TNSS (和它的各个组成部分)相对于时间(包括所有给药前时间点)的图。
主要分析是在第8天攻击室开始后(0-3)小时(即给药后1-4小时)的加权平均TNSS在单独FDC和FF之间的对比以及在单独FDC和左卡巴斯汀之间的对比。这2种分析将以与如下详述的相同的方式单独进行。
使用混合效应方差分析模型分析衍生出的参数，由于基线(在第8天攻击前)、时段、治疗、和通过基线相互作用因素进行的治疗被拟合为固定效应，且对象被拟合为随机效应而针对诸因素进行调节。与有关的95%置信区间一起在经调节的平均值(LS平均值)之间计算治疗对比(FDC相对于FF，或FDC相对于左卡巴斯汀)的估计值。以类似的方式分析TNSS评分的各个组成部分。如果必要的话，可以拟合遗留（carry-over）的项。第二分析将在下述对比上进行：FF相对于左卡巴斯汀，左卡巴斯汀相对于安慰剂，FF相对于安慰剂，和FDC相对于安慰剂。
研究2
在变应性鼻炎对象中的随机化的、双盲的、安慰剂对照的、3通道交叉研究，以在变应原攻击室中评估当每天1次或每天2次施用时左卡巴斯汀的鼻内重复给药对鼻炎症状的影响。
目标和端点
主要目标
研究与每天2次相比当每天1次施用时，使用左卡巴斯汀的7天治疗对在变应性鼻炎对象中由变应原腔攻击(环境暴露室)引起的鼻症状的影响的非劣效性。
端点：在第7天最后一次活性剂给药以后，在波谷PK水平(即分别大约24小时和12小时)测得的与每天2次相比当每天1次施用时7天治疗以后的TNSS。
研究与安慰剂相比，使用左卡巴斯汀(每天1次和每天2次)的7天治疗对在变应性鼻炎对象中由变应原腔攻击(环境暴露室)引起的鼻症状的影响的优越性。
端点：与安慰剂相比，在第7天最后一次给药后，在波谷PK水平测量的7天左卡巴斯汀以后的总鼻症状评分(TNSS)。
次要目标
研究单独左卡巴斯汀的稳态鼻内给药在健康男性和女性对象中的耐受性。
端点: 各个组成部分(鼻充血、鼻溢、鼻痒和喷嚏)；
每天1次和每天2次鼻内左卡巴斯汀的耐受性。
研究设计
研究设计显示在图2中。
所有个体将经历初期筛选就诊以评估他们参与研究的合格性。所有对象将接受所有3个时段中的治疗，并且根据随机化计划通过使用随机化代码来确定顺序。
所有对象将接受所有3个时段中的治疗，并使用随机化代码来确定顺序。根据随机化计划将对象随机地分配至6种治疗顺序(ABC、BCA、CAB、ACB、BAC、CBA)之一。
在所有3个治疗方案中，要求对象以12小时间隔(每天2次)施用药物。给对象提供2个瓶子：“早晨”瓶子和“晚上”瓶子(适当地标记)。当随机化至OD时，“早晨”瓶子将含有活性剂，且“晚上”瓶子将含有安慰剂。当随机化至BD时，两个瓶子都将含有活性剂。当随机化至安慰剂时，两个瓶子都将含有安慰剂。在所有3个方案中，如果可行的话，第一剂量将以早晨剂量开始。第一剂量和最后剂量将在诊所中施用。所有剩余的给药将在家进行。在每个治疗时段方案之间存在14-20天的清除期。要求对象在每个时段的第7天在诊所停留过夜，在给药后12小时(第8天，即对于OD而言在给药后大约24小时和对于BD而言在活性剂给药后12小时)进行变应原攻击。参见下表。
治疗A、B和C的次序将在时段1、2和3之间随机化。
在早晨和晚上进行剂量的给药。在整个研究过程中应当尝试使每位对象的给药尽可能接近，且应当给对象指令给药时间。应当按照根据上表的位置和时机，在每个时段第8天对每位对象尽可能一致地进行变应原攻击。将最后2次给药的时间和日期输入对象的源记录中。在时段3以后，在最后一次给药后7-14天，所有对象将返回进行随访就诊。
随访：
要求对象在时段3的最后一次研究药物给药后7-14天返回该单位进行随访就诊。对于每位参与的个体，总预期研究持续时间为13周的最大值，包括筛选和随访。
研究治疗
研究产品和其它研究治疗
攻击试剂
在EEC中用于变应原攻击的花粉是短豚草花粉(豚草（Ambrosia artemisiifolia），源自Greer Laboratories, Inc., Lenoir, Carolina)。空气传播的豚草暴露是在EEC中在3500±500个花粉颗粒/m3内。
药效动力学分析
在0-3的分类量表上对鼻症状(鼻充血/堵塞、痒、喷嚏和鼻溢)进行评分。对于每位对象和时间点，将总鼻症状评分(TNSS)计算为鼻充血、鼻痒、喷嚏和鼻溢的应答的总和。由治疗组产生平均特性TNSS (和它的各个组成部分)相对于时间(包括所有给药前时间点)的图。
主要分析是在第8天攻击室开始后(0-4)小时(即活性剂给药后大约24或12小时)的加权平均TNSS在治疗之间的对比。使用混合效应方差分析模型分析衍生出的参数，由于基线(在第8天攻击前)、时段、治疗、和通过基线相互作用因素进行的治疗被拟合为固定效应，且对象被拟合为随机效应而针对诸因素进行调节。与有关的95%置信区间一起在经调节的平均值(LS平均值)之间计算3个配对治疗差异(左卡巴斯汀BD相对于安慰剂，左卡巴斯汀OD相对于安慰剂，和左卡巴斯汀OD相对于左卡巴斯汀BD B)的估计值。在ITT和PP群体上进行该分析。
以类似的方式分析TNSS评分的各个组成部分。如果必要的话，可以拟合遗留（carry-over）的项。还产生了平均特性图，其显示在第8天时在每个时间点处的每个端点的治疗的平均95%置信区间值。为了得到在变应原攻击室中在0-4小时内的特性图的估计值，将使用混合效应方差分析模型：拟合时段、时间、治疗和时间*治疗相互作用作为固定效应，且对象作为随机效应和时间作为重复效应。在模型中可以包括基线(在第8天攻击前TNSS)和基线*时间相互作用作为协变量。
还分析了TNSS的各个症状评分(鼻充血/堵塞、鼻溢痒和喷嚏)并如上所述进行呈现。
研究3
相对生物利用度研究，以对比糠酸氟替卡松和左卡巴斯汀的固定剂量组合与单独的左卡巴斯汀和糠酸氟替卡松的药代动力学。
该研究的目的是，在健康的男性和女性志愿者中确定糠酸氟替卡松和左卡巴斯汀的固定剂量组合与单独的左卡巴斯汀和糠酸氟替卡松的生物利用度。这是标签公开的、随机化的、重复剂量、三通路交叉研究。对于间隔最小14天清除期的3个治疗时段中的每一个，对象将在每个早晨接受治疗连续7天。在每个治疗时段的第7天给药以后，定期采集血液样品用于药代动力学分析。在最后一次给药后7-14天进行随访就诊。招募最少30位患者，包括12位韩国裔患者。
治疗分配
根据随机化计划将对象分配至6种治疗顺序(ABC、ACB、BAC、BCA、CAB、CBA)之一，所述随机化计划由Clinical Statistics在研究开始之前使用经验证的内部软件产生。
在下面提供了每个方案的描述：
- A = 每个鼻孔2次50ul喷雾(共4次喷雾)的FF/LEV FDC。总日剂量为110ug FF和200ug 。
- B = 每个鼻孔2次50ul喷雾(共4次喷雾)的FF。总剂量110ug。
- C = 每个鼻孔2次50ul喷雾(共4次喷雾)的LEV。总剂量200ug。
在接受他们的第一剂量的研究药物之前，给每位对象分配随机化编号。从第一个最小编号开始，以连续顺序分配随机化编号。一旦将随机化编号分配给对象以后，不可将它重新分配给另一个对象。
生物利用度
该研究设计成估测组分FF和LEV中的每种，当作为FDC施用时相对于单独施用的FF和LEV的相对生物利用度。不试验形式假设。对于每个主要药代动力学端点，为试验治疗的几何平均值与参考治疗的几何平均值的比率 μ(试验)/ μ(参考)构建点估计值和对应的90%置信区间。
研究治疗
研究产品和其它研究治疗
Claims (31)
1. 一种药物制剂，其包含左卡巴斯汀
或其盐和糠酸氟替卡松。
2. 根据权利要求1所述的药物制剂，其包含盐酸左卡巴斯汀和糠酸氟替卡松。
3. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，其中糠酸氟替卡松和左卡巴斯汀或其盐以悬浮颗粒的形式存在。
4. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂是水性药物制剂。
5. 适合用于鼻内递送的根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂。
6. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂进一步包含一种或多种助悬剂。
7. 根据权利要求6所述的药物制剂，其中所述助悬剂是微晶纤维素和羧甲纤维素钠。
8. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂包含一种或多种防腐剂。
9. 根据权利要求8所述的药物制剂，其中所述防腐剂包含苯扎氯铵和/或依地酸二钠(EDTA)。
10. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂包含一种或多种润湿剂。
11. 根据权利要求18所述的药物制剂，其中所述润湿剂包含聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。
12. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂包含一种或多种等渗性调节剂。
13. 根据权利要求12所述的药物制剂，其中所述等渗性调节剂包含右旋糖和/或葡萄糖。
14. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，其特征在于，它与鼻腔流体等渗。
15. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂包含缓冲剂。
16. 根据权利要求15所述的药物制剂，其中所述缓冲剂包含磷酸盐缓冲剂。
17. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂的pH被调至6-8之间。
18. 根据权利要求17所述的药物制剂，使用盐酸和/或氢氧化钠调节所述药物制剂的pH。
19. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂包含一种或多种掩味剂。
20. 根据权利要求19所述的药物制剂，其中所述掩味剂选自三氯蔗糖和/或薄荷醇。
21. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，其中基于制剂的总重量，糠酸氟替卡松以0.005%至1%(w/w)的量存在于所述制剂中。
22. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，其中基于制剂的总重量，左卡巴斯汀或其盐以0.0005%至2%(w/w)的量存在于所述制剂中。
23. 根据前述权利要求中的任一项所述的药物制剂，所述药物制剂包含：
(i) 左卡巴斯汀或其盐的水性混悬液；
(ii) 糠酸氟替卡松的水性混悬液；
(iii) 一种或多种助悬剂；
(iv) 一种或多种防腐剂；
(v) 一种或多种湿润剂；
(vi) 缓冲剂；
(vii) 一种或多种等渗性调节剂；和任选的
(viii) 一种或多种掩味剂。
24. 根据权利要求23所述的药物制剂，所述药物制剂不含有防腐剂。
25. 一种适合于鼻内递送药物制剂的装置，所述装置包含如前述权利要求中的任一项中所要求保护的药物制剂。
26. 一种治疗变应性鼻炎的方法，所述方法包括，给患者施用药学上可接受的量的根据权利要求1-24中的任一项所述的药物制剂。
27. 根据权利要求26所述的方法，其中所述施用是每天一次。
28. 用在药物中的如权利要求1-24中的任一项中所要求保护的药物制剂，所述药物用于治疗具有炎症性病症和/或变应性病症的患者。
29. 根据权利要求28所述的用途，其中所述炎症性病症和/或变应性病症是鼻炎、季节性鼻炎、常年性鼻炎。
30. 根据权利要求1-24中的任一项所述的药物制剂用于制备药物的用途，所述药物用于治疗具有炎症性病症和/或变应性病症的患者。
31. 一种用于治疗具有炎症性病症和/或变应性病症的人对象的方法，所述方法包括，给所述人对象施用有效量的根据权利要求1-24中的任一项所述的药物制剂。
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