CN104860946A - Ccr5拮抗剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了CCR5拮抗剂的制备方法，其中，该CCR5拮抗剂的中间体式1所示化合物的制备方法包括：使式2所示化合物发生还原胺化反应，以便获得所述式1所示化合物。利用该方法能够快速、有效地制备获得式1所示化合物，且只需一步即可获得目标化合物，步骤简单，反应条件温和，安全，产物纯度高，易于实现工业化。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体地，涉及CCR5拮抗剂的制备方法。
背景技术
马拉维罗(化合物4)由美国辉瑞公司开发，是一种CCR5受体拮抗剂，CCR5受体是HIV感染的必经途径，因此它可以作为一种广谱抗HIV药物。
该药于2007年8月在美国上市，剂型规格为：片剂，150mg、300mg，商品名为Selzentry；同年9月又通过了欧盟委员会的审批，在欧洲上市，商品名为Celsentri。马拉维罗可选择性拮抗辅助受体CCR5，阻断HIV-1包膜糖蛋白与CCR5结合从而阻止病毒颗粒侵入和感染宿主细胞。在临床治疗中，马拉维罗能显著降低艾滋病患者体内的病毒载量，在一定程度上降低了艾滋病的致死率。
化合物1是制备马拉维罗的关键中间体。
在现有技术中，使化合物2在碳酸氢钠作用下与盐酸羟胺在乙醇/水中回流生成化合物3，再将化合物3与金属钠在甲苯中回流经还原反应主要得到化合物1。
但是运用该工艺的结果显示，经还原反应后得到的产物中除了化合物1外，还有少量的化合物1a存在(化合物1：化合物1a的比例约为10:1)，且其在剩下的产品依然以粘稠状油状物存在，在后续反应中难以除去。而且，在工业化大生产中，应用金属钠还原的危险性大，不适合车间生产。
因而，目前制备化合物1以及化合物4的方法仍有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种步骤简单、反应条件温和、安全、产物纯度高的制备式1所示化合物的方法。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种制备式1所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：使式2所示化合物发生还原胺化反应，以便获得所述式1所示化合物，
发明人发现，利用本发明的该方法能够快速、有效地制备获得式1所示化合物，且只需一步即可获得目标化合物，步骤简单，反应条件温和，安全，产物纯度高，易于实现工业化。
在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-8的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。
在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，在还原剂存在的条件下，使式2所示化合物与铵盐在有机溶剂中发生还原胺化反应。由此，能够在最适合的条件下进行反应，且反应速度较快，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，还原剂的具体种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际情况具体选择。在本发明的一些实施例中，所述还原剂为NaBH3CN。由此，有利于提高制备式1所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，所采用的铵盐的具体种类不受特别限制，只要能够提供铵离子，使式2所示化合物有效进行还原胺化反应即可。根据本发明的一些实施例，所述铵盐为选自NH4OAc、NH4Cl、(NH4)2SO4、(NH4)2CO3、NH4HCO3、NH4NO3和HCOONH4的至少之一，优选NH4OAc。由此，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，有机溶剂的具体种类不受特别限制，本领域技术人员可以根据实际需要灵活选择。在本发明的一些实施例中，所述有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇的至少之一，优选甲醇和乙醇的至少一种。由此，有利于提高制备式1所示化合物的效率，且有利于式1所示化合物的纯化。
根据本发明的实施例，所述式2所示化合物、所述铵盐和所述还原剂的摩尔比为1：(10～10.5)：(0.5～0.9)，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，所述式2所示化合物和所述有机溶剂的比例为1毫摩：(2～4)毫升。由此，有利于提高还原胺化反应的反应速度和反应效率，进而能够提高制备目标化合物的收率和效率。
根据本发明的实施例，于室温下，使式2所示化合物与铵盐在有机溶剂中发生还原胺化反应45～50小时。由此，能够在最适合的温度条件下进行反应，反应速度和反应效率理想。如果反应温度过低，反应速率较慢，制备目标化合物的效率较低，如果反应温度过高，则容易发生副反应，引入杂质，目标化合物收率低，且能耗较高。
根据本发明的实施例，将式2所示化合物、铵盐、还原剂和有机溶剂混合，然后将得到的混合物于室温下搅拌反应45～50小时。
其中，根据本发明的实施例，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
根据本发明的实施例，进一步包括：向所述混合物中加入浓盐酸淬灭反应。由此，能够有效控制反应进程。根据本发明的一些具体示例，所述式2所示化合物和所述浓盐酸的比例为1毫摩：(110～130)毫升。由此，淬灭反应效果较好。
根据本发明的一个具体示例，可以将215毫克化合物2，770毫克NH4OAc，44毫克NaBH3CN和3毫升甲醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应48小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加120微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物。本发明的该方法合成步骤简单，只需一步反应即可，且反应条件温和，安全，产物纯度高，易实现，有利于实现工业化。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备式4所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：根据前面所述的方法制备式1所示化合物；使式1所示化合物与异丁酰氯接触，以便获得式5所示化合物；使式5所示化合物与五氯化磷、乙酰肼、乙酸接触，以便获得式6所示化合物；使式6所示化合物与钯碳接触，以便获得式7所示化合物；使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式4所示化合物。
其中，需要说明的是，前面所述的制备式1所示化合物的方法的所有特征和优点均适用本发明的制备式4所示化合物的方法第一个步骤，在此不再一一赘述。发明人发现，利用本发明的方法只需一步即可获得式1所示化合物，进而能够快速、有效地制备获得式4所示化合物，且步骤简单，反应条件温和，安全，产物纯度高，易于实现工业化。
根据本发明的实施例，式4所示化合物的合成路线可以如下所示：
进而，根据本发明的另一些实施例，本发明的制备式4所示化合物的方法还可以包括以下步骤：
(1)将式2所示化合物、NaBH3CN、NH4OAc、甲醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应48小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物。
(2)将式1所示化合物、碳酸钾溶于二氯甲烷和水。混合物被冷却到0-5℃。异丁酰氯被缓慢加入反应体系并在0-5℃搅拌1小时，然后升温到室温。反应在室温下进行11个小时，然后水相和有机相被分离。水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。将乙酸乙酯加入有机相并将溶液体系回流1小时。冷却到0-5℃并搅拌2小时。最终溶剂通过减压蒸馏除去，以便获得所述式5所示化合物。
(3)将二氯甲烷冷却到0℃，然后加入五氯化磷。将式5所示化合物溶二氯甲烷所得到的溶液在0-5℃缓慢加入到前一溶液中。反应体系在0-5℃保持30分钟，然后升温到室温并保持2小时。乙酰肼溶于乙腈所得到的悬浮液中，加到前述体系中并将所得体系加热回流2个小时。减压蒸馏除去溶剂得到固体。将其冷却到5℃，然后加入水，并用10％的氢氧化钠溶液调节pH值到10。将两相分离，有机层用二氯甲烷萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物。将上述油状物溶于乙腈，加入乙酸，体系回流2个小时。减压除去溶剂得到固体。将固体溶于二氯甲烷并用无水硫酸钠干燥。向所得二氯甲烷溶液加入正己烷并加热回流30分钟。然后冷却到室温并在室温搅拌1个小时。最后减压除去溶剂，以便获得所述式6所示化合物。
(4)将式6所示化合物溶于4.4％甲酸-甲醇所得到的溶液，加到含有10％钯碳的4.4％甲酸-甲醇中。所得体系在氮气保护下搅拌直到反应完成。过滤除去催化剂，并用甲醇，水洗涤。减压除去溶剂，以便获得所述式7所示化合物。
(5)将二氯甲烷、式7所示化合物、醋酸、式8所示化合物混合，升温到25度并搅拌3小时。置于冰水浴条件下，将三乙酰氧基硼氢化钠分四批半小时加入反应体系搅拌,加完升温到室温，继续搅拌2小时。滴加入2M氢氧化钠水溶液调节pH值到11-12，有机相分离，将水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干。以便获得所述式4所示化合物。
相对于现有技术，本发明至少具有以下有益效果的至少之一：
1、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法，以化合物2为起始原料，仅需一步还原胺化反应即可获得具有正确手性构型的式1所示化合物，反应路线科学可行，且步骤简单，操作方便。
2、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法，反应条件温和，不需要低温或高温等相对苛刻的条件，室温下即可反应，易于实现工业化。
3、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法，所使用还原剂和其它原料及有机溶剂价廉易得，成本较低。
4、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法，实验操作和后处理方法成熟，简单方便，很容易一次性高收率的得到产品。
5、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法，产物中不含式1a所示化合物，即目标产物式1所示化合物纯度高。
6、根据本发明实施例的制备式1所示化合物的方法，可轻松制备得到式4所示化合物。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例
在下面所描述的具体实施例中，化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定。其中，NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18150×4.6mm色谱柱)
下面实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，正己烷/石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
下面实施例中所使用的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例1：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，770毫克NH4OAc，44毫克NaBH3CN和3毫升甲醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应48小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加120微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物194毫克，收率89.8％，HPLC测定纯度98.8％。
LCMS(ESI)m/z:216(M+1)
实施例2：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，960毫克(NH4)2CO3，31.4毫克NaBH3CN和3毫升甲醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应45小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加110微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物199毫克，收率92.1％，HPLC测定纯度97.0％。
实施例3：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，770毫克NH4OAc，31.4毫克NaBH3CN和2毫升甲醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应48小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加120微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物199毫克，收率92.1％，HPLC测定纯度98.5％。
实施例4：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，535毫克NH4Cl，44毫克NaBH3CN和3毫升甲醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应48小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加120微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物194毫克，收率89.8％，HPLC测定纯度97.8％。
实施例5：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，1320毫克(NH4)2SO4，57毫克NaBH3CN和4毫升乙醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应48小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加120微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物202毫克，收率93.5％，HPLC测定纯度97.4％。
实施例6：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，770毫克NH4OAc，44毫克NaBH3CN和3毫升乙醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应50小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加130微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物196毫克，收率90.7％，HPLC测定纯度98.7％。
实施例7：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，770毫克NH4OAc，57毫克NaBH3CN和4毫升乙醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应48小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加120微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物193毫克，收率89.4％，HPLC测定纯度99.2％。
实施例8：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，786毫克NH4OAc，31.4毫克NaBH3CN和3毫升甲醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应45小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加110微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物198毫克，收率91.7％，HPLC测定纯度98.8％。
实施例9：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，800毫克NH4NO3，57毫克NaBH3CN和2毫升叔丁醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应45小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加130微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物200毫克，收率92.6％，HPLC测定纯度97.0％。
实施例10：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，631毫克HCOONH4，31.4毫克NaBH3CN和4毫升异丙醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应45小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加110微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物192毫克，收率88.9％，HPLC测定纯度96.8％。
实施例11：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，786毫克NH4OAc，44毫克NaBH3CN和4毫升异丙醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应48小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加120微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物201毫克，收率93.0％，HPLC测定纯度98.6％。
实施例12：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，786毫克NH4OAc，57毫克NaBH3CN和2毫升甲醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应45小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加130微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物195毫克，收率90.3％，HPLC测定纯度98.5％。
实施例13：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，809毫克NH4OAc，31.4毫克NaBH3CN和4毫升异丙醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应45小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加110微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物190毫克，收率88.0％，HPLC测定纯度98.8％。
实施例14：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，810毫克NH4HCO3，44毫克NaBH3CN和4毫升异丙醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应48小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加120微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物198毫克，收率91.7％，HPLC测定纯度96.2％。
实施例15：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，809毫克NH4OAc，44毫克NaBH3CN和2毫升叔丁醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应48小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加120微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物195毫克，收率90.3％，HPLC测定纯度99.0％。
实施例16：式1所示化合物的制备
将215毫克化合物2，809毫克NH4OAc，57毫克NaBH3CN和3毫升乙醇混合，然后将所得反应体系于室温下搅拌反应50小时，TLC检测起始原料消失后，向反应体系中添加130微升浓盐酸以淬灭反应，然后将反应混合物减压浓缩得到白色固体，再将白色固体溶于25毫升水，并用固体KOH将溶液pH值调节至10左右，水相用氯仿(16毫升，8毫升)萃取两次，合并氯仿溶液，加无水硫酸钠干燥，浓缩得到式1所示化合物195毫克，收率90.3％，HPLC测定纯度98.9％。
实施例17：式4所示化合物的制备
将250毫克式1所示化合物(由实施例1制备获得)，240毫克碳酸钾溶于1.25毫升二氯甲烷和1.75毫升水。混合物被冷却到0-5℃。150毫克异丁酰氯被缓慢加入反应体系并在0-5℃搅拌1小时，然后升温到室温。反应在室温下进行11个小时，然后水相和有机相被分离。水相用二氯甲烷萃取三次(3×5毫升)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。将1.5毫升乙酸乙酯加入有机相并将溶液体系回流1小时。冷却到0-5℃并搅拌2小时。最终溶剂通过减压蒸馏除去，得式5所示化合物。
将1.25毫升二氯甲烷冷却到0℃，然后加入270毫克五氯化磷。将250毫克式5所示化合物溶于1.25毫升二氯甲烷所得到的溶液在0-5℃缓慢加入到前一溶液中。反应体系在0-5℃保持30分钟，然后升温到室温并保持2小时。130毫克乙酰肼溶于1.25毫升乙腈所得到的悬浮液(乙酰肼在乙腈中溶解度并不好)加到前述体系中并将所得体系加热回流2个小时。在50℃以下减压蒸馏除去溶剂得到固体。将其冷却到5℃，然后加入0.5毫升水，并在25℃以下用10％的氢氧化钠溶液调节pH值到10。将两相分离，有机层用二氯甲烷萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到油状物。将300毫克上述油状物溶于0.75毫升乙腈，加入40微升乙酸。体系回流2个小时。减压除去溶剂得到固体。将固体溶于5毫升二氯甲烷并用无水硫酸钠干燥。向所得二氯甲烷溶液加入1毫升正己烷并加热回流30分钟。然后冷却到室温并在室温搅拌1个小时。最后减压除去溶剂得到式6所示化合物。
将200毫克式6所示化合物溶于2毫升4.4％甲酸-甲醇所得到的溶液加到10毫升含有200毫克10％钯碳的4.4％甲酸-甲醇中。所得体系在氮气保护下搅拌直到反应完成。过滤除去催化剂，并用10毫升甲醇，10毫升水洗涤。减压除去溶剂得式7所示化合物。
将二氯甲烷(以醛的质量1g/10ml)、式7所示化合物(0.95mol)、醋酸(0.95mol)和式8所示化合物(1mol)混合，升温到25度搅拌3小时。置于冰水浴条件下，将三乙酰氧基硼氢化钠(2.5mol)分四批半小时加入反应体系搅拌,加完升温到室温，继续搅拌2小时。滴加入2M氢氧化钠水溶液调节pH值到11-12。有机相分离，将水相用DCM萃取两次。合并有机相。有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，旋干。得到式4所示化合物固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.17(m,5H),6.85(m,1H),5.41(m,1H),3.78–3.57(m,5H),2.98–2.75(m,4H),2.37–1.90(m,16H),1.83(m,5H),1.76–1.51(m,2H),1.45(m,2H).LCMS(ESI)m/z:514(M+1)。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种制备式1所示化合物的方法，其特征在于，包括：
使式2所示化合物发生还原胺化反应，以便获得所述式1所示化合物，
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在还原剂存在的条件下，使式2所示化合物与铵盐在有机溶剂中发生还原胺化反应。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述还原剂为NaBH3CN。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述铵盐为选自NH4OAc、NH4Cl、(NH4)2SO4、(NH4)2CO3、NH4HCO3、NH4NO3和HCOONH4的至少之一，优选NH4OAc。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇的至少之一，优选甲醇和乙醇的至少之一。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述式2所示化合物、所述铵盐和所述还原剂的摩尔比为1：(10～10.5)：(0.5～0.9)，
任选地，所述式2所示化合物和所述有机溶剂的比例为1毫摩：(2～4)毫升。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，于室温下，使式2所示化合物与铵盐在有机溶剂中发生还原胺化反应45～50小时。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，包括：
将式2所示化合物、铵盐、还原剂和有机溶剂混合，然后将得到的混合物于室温下搅拌反应45～50小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，进一步包括：
向所述混合物中加入浓盐酸淬灭反应，
任选地，所述式2所示化合物和所述浓盐酸的比例为1毫摩：(110～130)毫升。
10.一种制备式4所示化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
根据权利要求1-9中任一项所述的方法制备式1所示化合物；
使式1所示化合物与异丁酰氯接触，以便获得式5所示化合物；
使式5所示化合物与五氯化磷、乙酰肼、乙酸接触，以便获得式6所示化合物；
使式6所示化合物与钯碳接触，以便获得式7所示化合物；
使式7所示化合物与式8所示化合物接触，以便获得式4所示化合物。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4336259A (en) * | 1978-12-30 | 1982-06-22 | Beecham Group Limited | Certain aza-bicyclo-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
| CN1680371A (zh) * | 2000-05-26 | 2005-10-12 | 辉瑞大药厂 | 用于制备具有治疗作用的莨菪烷衍生物的中间体 |
| CN1784393A (zh) * | 2003-05-09 | 2006-06-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化学的化合物 |
| WO2012066077A1 (en) * | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Prosidion Limited | 1,4 di substituted pyrrolidine - 3 - yl -amine derivatives and their use for the treatment of metabolic disorders |
-
2015
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4336259A (en) * | 1978-12-30 | 1982-06-22 | Beecham Group Limited | Certain aza-bicyclo-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
| CN1680371A (zh) * | 2000-05-26 | 2005-10-12 | 辉瑞大药厂 | 用于制备具有治疗作用的莨菪烷衍生物的中间体 |
| CN1784393A (zh) * | 2003-05-09 | 2006-06-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化学的化合物 |
| WO2012066077A1 (en) * | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Prosidion Limited | 1,4 di substituted pyrrolidine - 3 - yl -amine derivatives and their use for the treatment of metabolic disorders |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 小木虫: "《小木虫网站》", 1 July 2013 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10556899B2 (en) * | 2018-02-09 | 2020-02-11 | Sci Pharmtech, Inc. | Method for preparing Maraviroc |
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