CN104857003A - 一种熊果酸与胺类环糊精的包合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种五环三萜类化合物熊果酸与胺类环糊精的包合物,所述的胺类环糊精为氨基取代的β-环糊精,胺类环糊精可与熊果酸产生包合作用,且其氨基可与熊果酸上的羧基可产生离子相互作用,从而大大提高熊果酸的水溶性,便于熊果酸液体制剂的形成。本发明提供的方法制得的包合物水溶性好、稳定性好,且具有较好的体外抗肿瘤活性。同时,其制备方法简单、条件温和且易于操作,可用于熊果酸新制剂的开发,具有重要的实用价值。
Description
技术领域
本发明为制药技术领域,涉及一种熊果酸与胺类环糊精的包合物。
背景技术
熊果酸(如式Ⅱ所示)英文名为Ursolic acid,简称UA,又名乌索酸、乌苏酸,是一种天然的五环三萜类化合物,广泛来源于多种植物中,如木犀科植物女贞的叶、唇形科植物夏枯草的全草、杜鹃花科植物熊果的叶和果实以及蔷薇科植物枇杷的叶等;
现代药理学研究表明,熊果酸具有多种重要的生物活性,如镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、肝保护、降血脂及抗氧化功能等。同时,熊果酸在抗肿瘤作用上也备受关注,近年来国内外学者对其抗肿瘤活性及作用机制已有大量的研究。研究表明,熊果酸对人结肠癌细胞、白血病细胞、人肺癌细胞等多种肿瘤细胞有较强的抑制作用。其作用机制主要有抑制肿瘤形成、直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成及增强免疫功能等(Cancer Res., 1996,56,228l),以熊果酸为主要活性成分的药物在许多国家和地区已有使用。
然而,由于熊果酸水溶性差、生物利用度低,其在临床上的应用受到了很大限制。在肿瘤化疗过程中,药物性肝损伤是临床常见的毒副作用之一。癌症化疗病人中,约10~20%出现过药物性肝损害,一般可通过停用化疗药物,对症处理部分患者可自愈。但是,一部分患者因为肝功能长期异常而终止化疗,从而错过癌症最佳治疗时期。熊果酸既具有一定的抗肿瘤活性,也具有肝保护作用。因此,如能解决其水溶性差、生物利用度低的缺点,有望作为化疗药物或者化疗联合用药用于肿瘤防治中,其应用前景可望大幅改观。
发明内容
本发明的目的在于提供一种水溶性好、稳定性高的熊果酸与胺类环糊精的包合物,该包合物含有熊果酸和胺类环糊精,其中其中熊果酸与胺类环糊精的摩尔比为2︰1~10︰1,采用溶剂包合法,在25~40℃下边搅拌边向溶有胺类环糊精的水溶液中加入熊果酸,继续避光搅拌24~72 h后,滤去不溶物,减压蒸干溶剂即得熊果酸与胺类环糊精的粉末状固体包合物。
本发明所述胺类环糊精为6-位单取代的β-环糊精,其结构式如式Ⅰ所示:
其中,R为 -NH2,-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2NH(CH2)2NH2或-NH(CH2)2NH(CH2)2NH (CH2)2NH2。
所述胺类环糊精为单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精、单-(6-乙二胺基-6-脱氧)-β-环糊精、单-(6-二乙烯三胺基-6-脱氧)-β-环糊精或单-(6-三乙烯四胺基-6-脱氧)-β-环糊精。
本发明中所述的环糊精(cyclodextrin,简称CD)是直链淀粉在由芽孢杆菌产生的环糊精葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称,其中研究得较多并且具有实际意义的是含有6、7、8个葡糖糖单元的分子,分别称作α-,β-,γ-环糊精。根据X-射线晶体衍射、红外光谱和核磁共振波谱分析的结果,确定构成环糊精分子的每个D(+)-吡喃葡萄糖都是椅式构象,各个葡萄糖单元均以α-1,4-糖苷键连接成环。由于连接葡萄糖单元的糖苷键不能自由旋转,从而使环糊精形成两个开口端一大一小,中间空心的圆筒立体结构。在其空腔结构中,腔内部由于受到C-H键的屏蔽作用而形成了疏水区间,而所有的羟基分布在分子外部,大口端由C2,C3位仲羟基构成,小口端由C6位伯羟基构成,具有较强的亲水性,其立体结构如图5所示;
胺类环糊精为环糊精分子的D(+)-吡喃葡萄糖C6的羟基被氨基取代生成的衍生物,对可包合的客体分子特别是含有酸性基团的分子具有很好的增溶效果。
胺类环糊精的合成方法可参照现有的文献方法进行,首先对吡喃葡萄糖C6位羟基进行单磺酰化得到单6-OTs-CD,然后与胺类化合物反应生成胺类环糊精;其中,所述的磺酰化试剂一般为对甲基苯磺酰氯。所述的胺类化合物包括含氨水、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙烯三胺和三乙烯四胺等,其合成步骤如式IV所示:
IV
其中,m = 7,对应β-环糊精,n = 0、1或2,分别对应的胺类化合物为乙二胺、二乙烯三胺和三乙烯四胺。
药物分子与环糊精及其衍生物形成包合物后,可增加药物水溶解性,提高其稳定性,还可掩盖其不良气味、降低其在胃肠道的刺激性与不良反应并延长药物的释放时间和提高药物的生物利用度,并具有结肠靶向性,同时,应用环糊精包合技术可有效避免或减少有机溶剂、表面活性剂和脂类的使用。
本发明包合物的制备方法简便易行,条件温和,适合工业化生产。
本发明制得的包合物对结直肠靶向给药具有极好的针对性,且安全性高、稳定性好、溶解性好,可有效克服熊果酸本身水溶性差和生物利用度低的缺点。
附图说明
图1是单-[6-乙二胺基-6-脱氧]-β-环糊精及熊果酸与单-[6-乙二胺-6-脱氧]-β-环糊精包合物氢谱对比,其中图A为单-[6-乙二胺基-6-脱氧]-β-环糊精的氢谱,图B为熊果酸与单-[6-乙二胺-6-脱氧]-β-环糊精包合物氢谱,方框内表示熊果酸分子上的相关质子;
图2是单-(6-二乙烯三胺基-6-脱氧)-β-环糊精及其与熊果酸的包合物的氢谱对比,其中图A为单-(6-二乙烯三胺基-6-脱氧)-β-环糊精的氢谱,图B为单-(6-二乙烯三胺基-6-脱氧)-β-环糊精与熊果酸的包合物氢谱;方框内表示熊果酸分子上的相关质子。
图3是单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精及其与熊果酸包合物的氢谱对比,其中图A为单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精的氢谱,图B为单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精与熊果酸包合物氢谱;方框内表示熊果酸分子上的相关质子。
图4是单-(6-三乙烯四胺基-6-脱氧)-β-环糊精及其与熊果酸的包合物的氢谱对比,其中图A为单-(6-三乙烯四胺基-6-脱氧)-β-环糊精的氢谱,图B为单-(6-三乙烯四胺基-6-脱氧)-β-环糊精与熊果酸的包合物氢谱;方框内表示熊果酸分子上的相关质子;
图5是环糊精立体结构示意图。
具体实施方式
下面通过附图和实施例进一步对本发明中所述方法进行描述,但本发明保护范围不受实施例限制,本实施例中使用的试剂如无特殊说明均为常规市售试剂或按常规方法配制的试剂,使用的方法如无特殊说明均为常规方法。
实施例1:熊果酸与单-(6-乙二胺基-6-脱氧)-β-环糊精包合物的制备
(1)单6-OTs-β-CD的制备
取用水重结晶过的β-环糊精210 g,分批加入盛有1300 mL水的三颈瓶中,室温搅拌,称取17.2 g 氢氧化钠溶于50 mL水中,然后缓慢将该氢氧化钠水溶液滴加到β-环糊精的混悬液中至反应液逐渐澄清,继续搅拌1.5 h,待反应液中环糊精完全溶解变澄清后,将含有26.0 g对甲苯磺酰氯的乙腈(80 mL)溶液缓慢滴加至反应液中(约30分钟滴完),继续搅拌2 h后,滤去不溶物,滤液用2 mol/L的盐酸调节至pH = 7.5,此时有大量白色沉淀析出;抽滤收集沉淀,加热条件下将沉淀物溶于450 mL的蒸馏水中,趁热抽滤不溶物,滤液室温静置12 h,收集沉淀物,并用水重结晶几次,直至薄层色谱显示产物纯净,得最终产物17 g,产率8%。产物结构表征如下:1H NMR (500 MHz,DMSO-d6,ppm):δ 2.43(s, 3H, -CH3),3.23-3.71(m, 42H, H-2, -3, -4, -5, -6 of β-CD),4.34-4.45(m, 6H, 6-OH of β-CD),4.84(s, 7H, H-1 of β-CD),5.66-5.88(m, 14H, 2-, 3- OH of β-CD),7.43-7.45(d, 2H, Ar-H),7.74-7.77(d, 2H, Ar-H)。
(2) 单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精(EN-β-CD)的制备
将3.0 g(2.3 mmol)6-OTs-βCD溶于20 mL已干燥的乙二胺溶液中,室温搅拌至完全溶解,于氮气保护下80℃反应10 h,待反应完成后,减压蒸去溶剂,向反应瓶中加少量水溶解固体,继续蒸除溶剂,然后加入2 mL水溶解产物,并将其缓慢滴入至400 mL丙酮中,室温搅拌30 min,抽滤收集白色沉淀,并将所得固体粗品于真空干燥箱中干燥24 h;将已干燥的固体粉末再次溶于2 mL蒸馏水中,过滤除去少量不溶物,滤液滴入300 mL丙酮中,收集白色沉淀,重复上述操作至薄层色谱检测无杂质点,即得到纯的单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精(2.3 g),产率84%;产物结构表征:1H NMR (500 MHz,D2O,ppm):δ 2.8-3.0(m, 4H, -CH2-CH2- of CD),3.4-3.6(m, 14H, H-2, 4 of CD),3.7-3.9(m, 28H, H-3, 5, 6 of CD),4.98(s, 7H, H-1 of CD)。
(3) 熊果酸与单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精包合物的制备
将 117.6 mg单-[6-(乙二胺基)-6-脱氧]-β-环糊精溶于20 mL蒸馏水中,25℃下搅拌至溶解后,往其中加入182.67 mg熊果酸,并在25℃下避光搅拌72 h之后,先后用滤纸和微孔滤膜过滤,滤液蒸干后得黄色晶体状包合物。
单-[6-乙二胺-6-脱氧]-β-环糊精及熊果酸与单-[6-乙二胺-6-脱氧]-β-环糊精包合物氢谱对比如图1所示。
实施例2:熊果酸与单-(6-二乙烯三胺基-6-脱氧)-β-环糊精包合物的制备
(1)单6-OTs-β-CD的制备方法同实施例1步骤(1);
(2) 单-(6-二乙烯三胺基-6-脱氧)-β-环糊精(DETA-β-CD)的制备
将3.0 g(2.3 mmol)单6-OTs-β-CD溶于20 mL干燥的二乙烯三胺中,室温搅拌至完全溶解,氮气保护下,于80℃下反应10 h,待反应结束后,将反应液缓慢滴入400 mL丙酮中,室温搅拌30 min后,抽滤除去滤液,收集白色沉淀,将沉淀溶于少量水,并将其再次滴入300 mL丙酮中,搅拌0.5 h后抽滤收集白色沉淀,将其于真空干燥箱中干燥,将所得固体粉末研碎后加入200 mL乙醇中,超声20 min后,收集白色沉淀。重复上述操作至薄层色谱检测无杂质点,即得纯的单-(6-二乙烯三胺基-6-脱氧)-β-环糊精(DETA-β-CD)(2.2 g),产率78%,产物结构表征如下:1H NMR (500 MHz,D2O,ppm):δ 2.65-2.76 (m, 8H, -CH2CH2- of CD),3.47-3.58 (m, 14H, H-2, 4 of CD),3.75-3.89 (m, 28H, H-3, 5, 6 of CD),4.98 (s, 7H, H-1 of CD)。
(3) 熊果酸与单-(6-二乙烯三胺基-6-脱氧)-β-环糊精包合物的制备
将 122 mg单-(6-二乙烯三胺基-6-脱氧)-β-环糊精溶于20 mL蒸馏水中,室温搅拌至溶解后,将182.67 mg的熊果酸溶于5 mL甲醇中,滴加至上述溶液中,于30℃下避光搅拌36 h后,先后用滤纸和微孔滤膜过滤,滤液蒸干后得到黄色晶体状包合物。
单-(6-二乙烯三胺基-6-脱氧)-β-环糊精及其与熊果酸的包合物氢谱对比如图2所示。
实施例3:熊果酸与单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精包合物的制备
(1)单6-OTs-β-CD的制备方法同实施例1步骤(1);
(2)单-6- N3-β-CD的制备
准确称量10 g(8 mmol)单-6-OTs-β-CD溶于35 mL DMF中,随后加入1.5 g NaN3充分搅拌,在75℃条件下加热反应12 h,并TLC确定原料是否反应完全。待反应完全后,将反应液缓慢滴加至400 mL丙酮中常温搅拌并抽滤得到白色的固体,将所得白色粗品干燥24h后然均匀放置入400 mL丙酮中,随后超声10 min并抽滤得到纯的单-6-N3-β-CD,产率为90%。产物表征如下:1H NMR (500 MHz, D2O, δ ppm): 5.77(s, 14H, 2, 3-OH of CD),4.83-4.86(7H, 1-H of CD),4.13-4.37(m, 6H, 6-OH of CD),3.35-3.85(m, 42H, 2, 3, 4, 5 and 6-H of CD)。
(3)单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精的制备
准确称量5 g单-6-N3-β-CD溶于30 mL DMF溶液中,随后向反应液中加入3.38 g三苯基磷,常温搅拌反应6 h至N2释放结束后,向反应液中缓慢加入10 mL蒸馏水后继续于室温下搅拌反应24h。在反应完成后过滤反应液,并向该滤液中继续缓慢加入蒸馏水直到白色沉淀不再产生为止。过滤滤液并将得到的液体中的溶剂蒸出一部分,剩下的部分用丙酮重结晶,进而抽滤得到白色沉淀并将沉淀放入真空干燥箱中,在45°C条件下干燥24h即得到产品单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精,产率为75%。产物表征如下:1H NMR (500 MHz, D2O, δppm): 4.97 (s, 7H, H-1 of CD), 3.47-3.55(m, 14H, H-2, 4 of CD), 3.77-3.90(m, 26H, H-3, 5, 6 of CD), 3.10-3.16(m, 2H)。
(4)熊果酸与单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精包合物的制备
将 116 mg单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精溶于20 mL蒸馏水中,室温搅拌至溶解后,将182.67 mg的熊果酸溶于5 mL甲醇中,滴加至上述溶液中,于30℃下避光搅拌24 h后,先后用滤纸和微孔滤膜过滤,滤液蒸干后得到白色晶体状包合物。
单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精及其与熊果酸的包合物氢谱对比如图3所示。
实施例4:熊果酸与单-(6-三乙烯四胺基-6-脱氧)-β-环糊精包合物的制备
(1)单6-OTs-β-CD的制备方法同实施例1步骤(1);
(2)单-(6-三乙烯四胺基-6-脱氧)-β-环糊精的制备
将1.5 g (1.2 mmol)单6-OTs-β-CD缓慢地分次加入装有15 mL已干燥的三乙烯四胺溶液中,室温搅拌至固体完全溶解,氮气保护,于80℃下反应10h,TLC监测至反应完全后,将反应液缓慢滴入300 mL丙酮中,大量白色沉淀出现,继续在常温条件下搅拌30分钟,抽滤除去滤液,收集白色沉淀,将沉淀溶于少量蒸馏水,并将其缓慢滴入300 mL丙酮中,搅拌半小时后抽滤收集白色沉淀,沉淀于真空干燥箱中干燥24h。将已干燥的固体粉末研细后撒入200 mL乙醇中,超声20 min后,抽滤并收集白色沉淀,重复上述操作至TLC检测无杂质点,即得到纯的单-(6-三乙烯四胺基-6-脱氧)- β-环糊精(1.0g,68%)。
1H NMR (500 MHz,D2O,δ ppm):2.4-2.8 (m, 12H, -CH2CH2- of CD),3.4-3.7(m, 14H, H-2, 4 of CD),3.8-3.9 (m, 28H, H-3, 5, 6 of CD),5.0 (m, 7H, H-1 of CD)。
(3)熊果酸与单-(6-三乙烯四胺基-6-脱氧)-β-环糊精包合物的制备
将 128 mg单-(6-三乙烯四胺基-6-脱氧)-β-环糊精溶于25 mL蒸馏水中,室温搅拌至溶解后,将92 mg的熊果酸加至上述溶液中,于25℃下避光搅拌72 h后,先后用滤纸和微孔滤膜过滤,滤液蒸干后得到黄色晶体状包合物。
单-(6-三乙烯四胺基-6-脱氧)-β-环糊精及其与熊果酸的包合物氢谱对比如图4所示。
实施例5:包合物对人肝癌细胞(HepG2)及人结肠癌细胞(HT-29和HCT116)的体外抑制作用
以实施例1所制备的熊果酸与单-(6-乙二胺基-6-脱氧)-β-环糊精包合物为例,取人肝癌细胞(HepG2)及人结肠癌细胞(HT-29和HCT116)悬液(浓度为4×104个/mL)各180 μL加入96孔板,在5%二氧化碳浓度、37℃及饱和湿度下预培养24 h,更换其中的150 μL培养基后,再加入含有不同浓度熊果酸与单-(6-乙二胺基-6-脱氧)-β-环糊精包合物的培养基20μL,并继续培养48 h;用MTT法分别测定其OD值,求出生长抑制率,观察高、中、低各浓度的上述包合物对肿瘤细胞增殖的抑制作用,并计算IC50值;上述实验平行进行三次后取其平均值。
表1 熊果酸/胺类环糊精包合物在人肝癌细胞(HepG2)及人结肠癌细胞(HT-29和HCT116)中的IC50值(μM)
由表1可以发现,所有四种包合物对人肝癌细胞(HepG2)及人结肠癌细胞(HT-29和HCT116)的抑制活性均强于熊果酸本身。同时,除熊果酸/单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精包合物在人肝癌细胞(HepG2)中的情况(表1,编号3)以外,四种包合物对上述三种肿瘤细胞也具有比阳性药物(顺铂)更为优越的体外抑制活性。
Claims (3)
1.一种熊果酸与胺类环糊精的包合物,其特征在于:采用溶剂包合法,在25~40℃下边搅拌边向溶有胺类环糊精的水溶液中加入熊果酸,继续避光搅拌24~72 h后,滤去不溶物,减压蒸干溶剂即得熊果酸与胺类环糊精的粉末状固体包合物,其中熊果酸与胺类环糊精的摩尔比为2︰1~10︰1。
2.根据权利要求1所述的熊果酸与胺类环糊精的包合物,其特征在于胺类环糊精为6-位单取代的β-环糊精,其结构式如式Ⅰ所示:
其中,R为 -NH2,-NH(CH2)2NH2、-NH(CH2)2NH(CH2)2NH2或-NH(CH2)2NH(CH2)2NH (CH2)2NH2。
3.根据权利要求1所述的熊果酸与胺类环糊精的包合物,其特征在于:胺类环糊精为单-(6-氨基-6-脱氧)-β-环糊精、单-(6-乙二胺基-6-脱氧)-β-环糊精、单-(6-二乙烯三胺基-6-脱氧)-β-环糊精或单-(6-三乙烯四胺基-6-脱氧)-β-环糊精。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105504982A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-04-20 | 广西师范学院 | β-环糊精和叔丁氧乙酰基钌化合物及其在微接触印刷技术中的应用 |
GB2568550A (en) * | 2017-11-21 | 2019-05-22 | Univ Cape Town | Method of synthesising 6-deoxy-6-amino-ß-d-glucopyranoside-containing polymers |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102127172A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-07-20 | 云南师范大学 | 水溶性辅酶q10复合物及其制备方法 |
CN102512425A (zh) * | 2011-11-17 | 2012-06-27 | 淮南联合大学 | 一种熊果酸环糊精包合物的制备方法 |
CN102716491A (zh) * | 2012-07-02 | 2012-10-10 | 昆明理工大学 | 青蒿素系列物与碱性环糊精的包合物及其制备方法 |
CN102871848A (zh) * | 2012-10-15 | 2013-01-16 | 西安雅芝生物科技有限公司 | 五环三萜类化合物环糊精包合物前体脂质体及其制备方法 |
CN103462975A (zh) * | 2013-09-24 | 2013-12-25 | 昆明理工大学 | 芒果苷与碱性环糊精的包合物 |
-
2015
- 2015-04-10 CN CN201510167920.7A patent/CN104857003A/zh active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102127172A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-07-20 | 云南师范大学 | 水溶性辅酶q10复合物及其制备方法 |
CN102512425A (zh) * | 2011-11-17 | 2012-06-27 | 淮南联合大学 | 一种熊果酸环糊精包合物的制备方法 |
CN102716491A (zh) * | 2012-07-02 | 2012-10-10 | 昆明理工大学 | 青蒿素系列物与碱性环糊精的包合物及其制备方法 |
CN102871848A (zh) * | 2012-10-15 | 2013-01-16 | 西安雅芝生物科技有限公司 | 五环三萜类化合物环糊精包合物前体脂质体及其制备方法 |
CN103462975A (zh) * | 2013-09-24 | 2013-12-25 | 昆明理工大学 | 芒果苷与碱性环糊精的包合物 |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105504982A (zh) * | 2015-12-28 | 2016-04-20 | 广西师范学院 | β-环糊精和叔丁氧乙酰基钌化合物及其在微接触印刷技术中的应用 |
CN105504982B (zh) * | 2015-12-28 | 2018-10-12 | 广西师范学院 | β-环糊精和叔丁氧乙酰基钌化合物及其在微接触印刷技术中的应用 |
GB2568550A (en) * | 2017-11-21 | 2019-05-22 | Univ Cape Town | Method of synthesising 6-deoxy-6-amino-ß-d-glucopyranoside-containing polymers |
US11021547B2 (en) | 2017-11-21 | 2021-06-01 | University Of Cape Town | Method of synthesising 6-deoxy-6-amino-β-D-glucopyranoside-containing polymers and their precursors |
GB2568550B (en) * | 2017-11-21 | 2021-06-30 | Univ Cape Town | Method of synthesising 6-deoxy-6-amino-ß-d-glucopyranoside-containing polymers |
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