CN104854067A - 从发酵培养基回收并使用羧酸 - Google Patents

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Abstract

描述了一种用于从发酵培养基回收并使用羧酸的方法，该方法借助于在二氧化碳(CO2)中在没有任何其他酸催化剂的存在下在对应于醇和/或CO2的超临界、临界或近临界条件的反应温度和压力下制备该游离羧酸和该醇的酯。该方法能够构成以下通用方法的一部分，该通用方法精制来源于一种发酵培养基的羧酸以供在生产多种化学化合物，例如C4平台化合物，聚合物，或燃料中使用。

Description

从发酵培养基回收并使用羧酸
优先权要求
本申请要求2012年12月20日提交的美国临时申请号61/739,769的优先权的权益，该申请的内容结合在此。
技术领域
本发明涉及一种用于生产羧酸的方法。具体地，本发明涉及一种用于从发酵培养基中回收羧酸的方法。
背景技术
羧酸，例如四碳琥珀酸、苹果酸、马来酸和富马酸，以及它们的衍生物作为各种其他化学品的前体分子发挥了重要作用，这些化学品包括可生物降解的聚酯树脂、染料、以及药物和作为食品工业中的添加剂。目前，例如，琥珀酸是从原油通过马来酐催化氢化为琥珀酸酐并随后水合或通过马来酸的直接催化加氢而大量商业生产的。这种从石油化学品生产琥珀酸的传统方法是昂贵的并产生污染问题。近年来，许多人已经寻求开发一种借助于生物基发酵方法来生产琥珀酸的更加成本竞争力且环境友好的方法。一种重要二元羧酸的发酵生产是有利的，这不仅是因为使用了可再生底物，而且还因为在发酵过程中将温室气体CO2结合到琥珀酸中。
例如，这些生物衍生的琥珀酸(BDSA)方法试图通过从生物质发酵葡萄糖来生产琥珀酸、分离并纯化该酸，并且然后催化处理它作为平台化学品来生产，例如，1,4-丁二醇(BDO)和相关产品、四氢呋喃和γ-丁内酯；N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮或用于制造广泛分类产品的其他化学品。每年，现有国内市场的此类化学品总额近10亿英镑，或超过13亿美元。该BDSA方法还希望减少对进口石油的依赖并希望扩大国内农业市场至更多食物来源。
然而，通常，从发酵培养基中回收二元羧酸涉及形成二酸的不溶性盐类，典型地，不溶性钙盐。在通过真菌如米根霉(Rhizopus oryzae)或米曲霉(Asperigillus oryzae)发酵的情况下，其分别优选制备富马酸和苹果酸，典型地将钙以CaCO3的形式引入培养基中，其在溶液中形成Ca(HCO3)2。碳酸氢盐有效维持培养基的pH，因为产生的二酸倾向于降低pH。二酸以钙盐的形式回收。此种C4二酸的钙盐在水溶液中具有非常低的溶解度(典型地在室温下小于3克/升)，并且不适合于需要游离酸的许多应用，如化学转化为衍生产品像丁二醇和类似物。因此，钙盐典型地溶解在硫酸中，形成不溶性的硫酸钙，其可以容易地从游离二酸分离。硫酸钙是一种具有很少商业应用的产品，并且因此典型地作为固体废物被丢弃在垃圾填埋场或者其他固体废物处置场所。
在例如WO2010/147920中所述的一种替代方法，而不是使用碳酸钙，使用一种含有镁氧的化合物来维持用于真菌生长的介质的pH，这些化合物例如MgO、Mg(OH)2、MgCO3、或Mg(HCO3)2，所有这些在水溶液中形成碳酸氢盐。发现使用镁而不是钙提高了通过发酵生产酸。发酵是在5-8并且更优选6.0-7.0的pH下进行。通过添加镁氧化合物来维持pH，并且将CO2引入到介质中与镁氧化合物组合以维持碳酸氢根(HCO3 -)的摩尔分数为至少0.1并且最优选约0.3，基于在该介质中HCO3 -、CO3 -2、以及CO2的总摩尔数。在发酵结束时，该介质的液体部分含有大多数二酸作为可溶性镁盐，将其从含有沉淀盐和其他不溶性物质的介质的固体部分中分离。溶解的酸式盐是通过使用无机酸如硫酸将pH降低至低于该二酸的等电点，并将该介质的温度降低至(最优选)不大于5℃转化成游离酸形式，这从溶液中沉淀出游离酸。
虽然可用于生产游离酸，所描述的对于使用镁盐的技术结果是昂贵的，首先是因为镁氧化合物比类似的钙化合物的成本相当更多，而且还因为大量的镁以无机酸的镁盐的形式保留在发酵介质中，并且对于进一步发酵或其他目的不是有用的。此外，需要降低回收的可溶性盐的温度以沉淀出游离酸增加了附加的能源成本。
虽然羧酸(如苹果酸或琥珀酸)的发酵生产具有超过基于石油化学品的方法的若干优势，但是如刚刚讨论的羧酸盐的产生因为与下游处理以及分离酸和它们的盐有关的困难具有显著的加工成本。当在常规的发酵方法中产生盐时，对于每当量的酸要求当量的碱来中和。所使用的试剂的量可能增加成本。此外，人们需要除去盐的抗衡离子以便产生游离酸，并且人们需要除去并处置任何所得到的废物和副产物。所有这些单独的操作单元对该方法的总成本有影响。
以盐回收羧酸具有许多相关的问题并且要求在发酵后，下游处理中的若干不同的步骤以分离游离酸并制备用于化学转化的羧酸以及将原料酸转化为有用的化合物。当在常规的发酵方法中产生盐时，对于每当量的酸要求当量的碱来中和。所使用的试剂的量可能增加成本。此外，人们需要除去盐的抗衡离子以便产生游离酸，并且人们需要除去并处置任何所得到的废物和副产物。例如，C4二酸的钙盐在水性培养基溶液中具有非常低的溶解度(典型地在室温下小于3克/升)，并且不适合于需要游离酸物种的许多应用，如化学转化为衍生产品。因此，钙盐典型地溶解在硫酸中，形成不溶性的硫酸钙，其可以容易地从游离二酸分离。硫酸钙是一种具有很少商业应用的产品，并且因此典型地作为固体废物被丢弃在垃圾填埋场或者其他固体废物处置场所。所有这些单独的操作单元对该方法的总成本有影响。
其结果是生物基羧酸的生产成本对于生物基生产已经太高以至于对于石化生产制度不具有成本竞争力。(参见例如，James McKinlay等人，“生物基琥珀酸盐工业前景，”应用微生物生物技术，(2007)76：727-740(“Prospects for a Bio-based Succinate Industry,”Appl.Microbiol.Biotechnol.,(2007)76:727–740)；通过引用结合在此。)例如，使用在文献中描述的产生微生物的大多数商业上可行的琥珀酸盐，人们需要中和发酵培养基以维持对于最大生长、转化率和生产率的适当的pH。典型地，通过将氢氧化铵或其他碱引入培养基中使发酵培养基的pH维持在7或接近7的pH，从而将二酸转化成相应的二酸盐。通过下游处理，例如，发酵培养基中的产物的分离和纯化产生了约60％的总生产成本。
近几年，已经提出各种其他方法来分离二酸。这些技术已经涉及使用超过滤、用氢氧化钙或氨沉淀、电渗析、液-液萃取、吸附以及离子交换层析法。(参见，Tanja Kurzrock等人，“从发酵培养基回收琥珀酸，”生物技术通讯评论，(2010)32：331-339(“Recovery of Succinic Acid fromFermentation Broth,”Review,Biotechnology Letter,(2010)32:331-339)；通过引用结合在此。)一些已经提出的替代方法包括在低pH下操作发酵反应器，这在功能上将类似于以最低水平的盐操作发酵。(参见，例如，CarolA.Roa Engel等人，“通过米根霉用于富马酸生产的低pH发酵策略的发展，”酶和微生物技术，第48卷，第1期，第39-47页，2011年1月5日(“Development of a Low-pH Fermentation Strategy for Fumaric AcidProduction by Rhizopus oryzae,”Enzyme and Microbial Technology,Vol.48,Issue 1,pp.39-47,5January 2011)，通过引用结合在此。)
例如，图1示出了一种用于从发酵培养基中提取有机酸的已知方法的示意图。将葡萄糖、玉米浆、或其他糖、以及CaCO3引入到一个发酵反应器1中并进行微生物发酵2。将含有有机酸和其他副产物3的混合物的发酵培养基液体提取并过滤4。使用强酸(如H2SO4)中和5培养基，这产生CaSO4。然后过滤6反应混合物以除去细胞团和CaSO47，其是不能再循环的废物；因此，它是在垃圾填埋场处置或用于使用石膏的应用。剩余的有机酸、甘油、以及其他副产物8可以被回收并作为碳源供给回到发酵反应器中，如在美国专利号8,183,022中所描述，其内容通过引用结合在此。这些产物可以通过各种技术，例如结晶或离子交换9分离。有机酸可以进行纯化10，例如，经过一个碳床。
一些已经描述的替代方法涉及使用二氧化碳和醇通过羧酸的碱金属盐(如乳酸钙、乙酸钠、苯甲酸钠、以及水杨酸钠)的直接酯化合成烷基单酯作为一种环境友好的方式制备生物基化学品的方法(参见Prashant P.Barve等人，“使用二氧化碳和甲醇从相应的羧酸的碱金属盐制备纯甲酯”工业与工程化学研究，2011年9月15日(“Preparation of Pure Methyl EstersFrom Corresponding Alkali Metal Salt of Carboxylic Acids Using CarbonDioxide and Methanol”Ind.Eng.Chem.Res.,15Sept.2011)。)。然而，酯化过程具有有限的应用并且没有描述多元羧酸的回收。
尽管这些技术已经取得了一些成功，但是它们不能提供一种直接的路线，通过该路线能够以一种简单、成本效益的方法从发酵培养基回收发酵衍生的二元羧酸或多元羧酸。而且，这些发酵技术经常涉及需要经过若干不同的步骤来制备发酵培养基中的羧酸用于化学转化并将原料酸转化为有用的化合物。
为了降低与产生游离羧酸有关的浪费和成本并且为了提高回收率，对于一种用于回收多种羧酸(如苹果酸或琥珀酸)的更好、更直接的方法存在一种需要，并且该方法可以提供一种成功的路线来简化从生物衍生的原料的下游化学转化。此种流线型的绿色方法将是一种受欢迎的创新。
发明概述
本发明部分地描述了以一种相对效率且成本效益的方式通过将羧酸转化为一种或多种其相应的酯(即，单酯、二酯、或三酯)的用于从发酵培养基回收并使用羧酸的方法。具体地，本发明方法涉及获得一种发酵培养基，已经从该发酵培养基中除去或未除去细胞团和不溶性化合物，该发酵培养基含有至少一种游离羧酸，或多种羧酸的一种混合物，或至少一种游离羧酸和与该羧酸相关的碱金属或碱土金属盐(例如，钠盐、钾盐、或镁盐)；干燥含有游离羧酸的原始或澄清的发酵培养基成为一种粉末；并且使处于该粉末的该羧酸与一种醇在CO2气氛下在基本上不存在任何其他酸催化剂时，在对应于至少该醇或CO2的超临界、临界或近临界条件的反应温度或压力下反应，以从该处于粉末的该羧酸合成相应的一种或多种酯。在随后的步骤中，这些酯可以转化回到其相应的游离酸形式。人们可以将合成副产物直接再循环回到初始的或新的发酵培养基。
酯化反应温度是在约150℃与约250℃之间，并且操作反应压力是在约400磅/平方英寸与约3,000磅/平方英寸(表压)之间。取决于所希望的结果，反应可以运行约4小时，最高达约12小时。
在另一个方面中，本发明涉及一种用于酯化衍生自发酵作用的多元羧酸的方法。该酯化方法涉及：提供一种或多种来自发酵培养基的游离羧酸的一种溶液并使这些游离羧酸与一种醇在CO2气氛中在没有任何其他酸催化剂的存在下反应；并且选择对应于至少该醇或CO2的超临界、临界或近临界条件的操作反应温度或反应压力以产生对应于这些游离羧酸的一种酯。当羧酸是一种多元羧酸时，与单酯分子相比，该反应温度和压力条件优先驱动反应朝向二酯分子的形成。反应温度是在约150℃与约250℃之间，并且反应压力是在约400磅/平方英寸与约3,000磅/平方英寸之间。取决于所希望的结果，反应可以持续进行至多约12小时。
在另一个方面中，本发明涉及一种处理农产品或生物质的方法。该方法包括从农产品或生物质获得碳水化合物，使这些碳水化合物发酵以产生一种发酵培养基，将该发酵培养基干燥以产生一种发酵培养基粉末，并且将该发酵培养基粉末运输至一个第二处理地点。该第二处理地点可以位于更靠近可源自该发酵培养基粉末的一种产物的需求的一个源处，该发酵培养基粉末可以在该第二地点处进行处理或转化以从其产生一种产物。
本发明方法的另外的特征和优点将披露于以下详细说明中。应理解，先前概述和以下详细说明和实例都仅代表本发明，并且打算提供综述以便理解如所主张的本发明。
附图简要说明
图1是示出了如常规实践的从发酵培养基混合物提取有机酸和下游处理的示意图。
图2是示出了用于酯化源自发酵培养基的一种有机羧酸的本发明方法，以及可以分离所得酯和/或从这类酯生成其他化合物的另外的下游处理的重复的示意图。
图3是示出了根据本发明方法的另一个实施例，使用源自发酵的琥珀酸的酯生产，以及Na和Mg盐再循环回到发酵反应器中的下游处理的一个实例的示意图。
图4是示出了根据本发明的游离琥珀酸在不同醇中的CO2-辅助酯化的图，这些不同醇被转化成相应的二甲酯、二乙酯、或二丁酯。
图5是示出了其他多元羧酸的CO2-辅助酯化的图。
图6示出了总结了源自发酵培养基的游离琥珀酸的CO2-辅助酯化的温度变化的一系列反应图。
图7示出了总结了根据本发明的游离羧酸的CO2-辅助酯化的初始操作压力变化的一系列反应图。
图8示出了总结了根据本发明的游离羧酸的CO2-辅助酯化的温度和反应时间变化的一系列反应图。
图9示出了总结了琥珀酸和它们的Mg2+和Ca2+盐的反应结果的一系列反应图。
发明详细说明
第I部分-说明
本发明的方法修改了衍生自发酵作用的羧酸的常规提取。与图1中所示的过程相比，本发明的方法具有几个优点；如，与惯例相反，人们可以避免中和发酵培养基的需要。在本披露的另一个方面中，图2是示出了从发酵培养基中提取羧酸的一种通用方法的示意图，该通用方法包括整合有可以利用所得到的酯的进一步处理的本发明酯化反应的一个型式。如图所示，将来自一个反应器的发酵培养基1过滤(超滤)3以去除生物材料如细胞团，并且产生羧酸，包括它们的盐、副产物以及其他化合物。然后将所有这些材料干燥3a以制得一种未精制的混合物5。之后在升高的操作反应温度和压力下，将这种干燥的材料混合物在具有一种醇(R-OH；R＝烷基C1-C12)和CO2的一个液体***中反应7以产生单酯亦或二酯，或两者的混合物。溶液中只有这些羧酸反应。将所得混合物9过滤11以将酯13和其他副产物15分离。酯是可溶的，而其他副产物化合物是不可溶的。这些副产物包括钙、镁或钠的碳酸盐，这些碳酸盐可以被回收并且再循环17回到发酵反应器19中。这种再循环可以带来显著的成本节约并且提高总发酵和提取方法的效率。随后可以分别通过蒸馏21、氢化23、或氢解处理25来处理这些酯，以分离这些酯，产生C4平台化合物，如氢化产物(例如，BDO、GBL、NMP等)和生物燃料(例如，乙烷、乙醇、丁烷、丁醇、丙烷、丙醇等)。
如在此所使用，术语“生物燃料”指的是用作燃料的气体、液体、或固体物质，它们产生自可再生生物资源如植物、纤维素、或农业生物质或它们的衍生物。具体而言，生物燃料指的是可以用于或用作内燃机中的运输燃料以便为某些机械或能量产生应用供能的一种材料。例如，丙醇和丁醇可以与乙醇几乎相同是一种汽油添加剂。液化石油气(LPG)中的丁烷和丙烷以及天然气中的乙烷可以适合作为某些运输***中的燃料。其他生物衍生的烃类如辛醇/辛烷，或比C5或C6更重的烷烃也可以是生物燃料。
A.
本披露部分地描述了一种用于从发酵培养基回收并使用羧酸的方法。该方法包括一种酯化游离羧酸的方法。如在此所使用，术语“游离羧酸”指的是处于溶液中时至少50％处于其质子化状态处于或低于其pKa值、的一种羧酸化合物。本发明涉及从以其他方式昂贵且难以分离的有机酸产生酯的一种简单但有效的方式的发现。
回收方法和酯化方法可以应用于从源自一种发酵培养基的游离羧酸产生化学原料分子。本发明的一个优点在于人们可以使用直接来自一种发酵培养基的游离羧酸并且从其生成相应的酯，而不需要分离或纯化来自该发酵培养基的酸，但这在培养基的常规提取中是必要的。与中和羧酸或将羧酸转化成它们的盐的某些发酵方法相比，本发明方法提供了一种从发酵培养基分离和提取羧酸的更简单的方式。本发明方法消除了对可以使金属盐沉淀的滴定和中和发酵培养基以及用于产生一种原料平台化学品的某些纯化步骤的需要。这些游离羧酸被转化成酯，这些酯更易于通过蒸馏或其他纯化技术来处理和提取，而不需使用昂贵且复杂的色谱分离柱或树脂。例如，在一种常规方法中，人们将需要使用离子交换色谱法来分离酸。在离子交换之后可能会不可避免地带走少量盐。因此，人们可能需要多个操作单元以将该酸纯化至可接受的质量水平。每增加一个操作单元，总方法的成本增加。此外，在合成酸的酯中，人们可以将盐回收作为碳酸盐或氢氧化物，它们可以用于再生发酵培养基并且最小化废弃物。通过将有机酸转化成它们相应的酯，我们可以避免这类问题。
常规地，在一种酸催化剂的存在下，将羧酸与醇一起加热时产生酯。从一种酸和一种醇形成酯的机制是一种酯的酸催化的水解步骤的逆向过程。反应可以在任一方向上进行，这取决于所使用的条件。在一种典型的酯化方法中，羧酸不与醇反应，除非使用强酸作为催化剂。该催化剂通常是浓硫酸或氯化氢。质子化使羰基更亲电子并能够使它与醇(一种弱亲核试剂)反应。
一般而言，本发明酯化方法涉及在基本上不存在任何其他酸催化剂时使发酵衍生的游离有机羧酸与一种醇在主要为二氧化碳(CO2)的气氛中产生酯的一种反应。酯化反应是在溶液中在该醇和/或CO2的至少一种的超临界、临界或近临界温度和/或压力的条件下进行。在这类条件下，我们相信CO2自己生成一种酸催化剂或原位用作酸催化剂，并且在酯化反应完成之后反向再生。相信能够以足够多的量原位制得反应中间体(单烷基碳酸)以驱动酯化并且影响酯产生。这种中间体，具有与游离羧酸相似的pKa(例如，约4-5)，用作一种碳酸，它远远弱于常用的强酸。观察到的在较高温度下更大的酯转化率趋势证实了这种方法的相对大的活化能。如在此所用，术语“基本上不存在”是指一种状态，其中酸催化剂或者在很大程度上或者完全不存在，或者以小于催化效能的微量或痕量存在。换句话说，其他酸催化剂不存在，或以相对于反应中的羧酸小于10％、5％、3％、或1％重量/重量的水平存在。
本发明方法的一个有利特征在于将游离羧酸活化为一种酰基卤化物(例如，氟化物、氯化物、溴化物)或通过使用强无机酸是不必要的。酰基卤化物使用不方便，因为这些物种是固有地反应性的，具有稳定性、废物处理、并且可能制造麻烦且昂贵的问题。
在本发明方法中，二氧化碳取代常用强酸用作一种催化剂消除了将一种强酸引入到酯化反应中的需求。这种特征可以避开调节pH值以便去除催化酸的一般需求，从而实现一种更简单且更干净的合成。人们可以简单地进行过滤所得产物以去除碱金属或碱土金属碳酸盐或其他盐。一种更干净的产物将节省纯化成本以及用于转化成其他化学原料的下游处理的成本。
在此描述的方法是一种产生酯的更环境友好的方式。由于相信在酯化反应过程中，在醇的存在下，二氧化碳可以原位自己生成一种酸催化剂，所以本发明方法不要求使用或添加另一种酸催化剂物种。换句话说，单独地用CO2的反应动力学可以在基本上不存在任何其他酸催化剂时推动酯化。重申一下，本发明方法并不要求将游离酸活化为例如一种酰基氯化物或通过强酸进行活化(即，费歇尔酯化(Fischer esterification))。
一般而言，酯化是在约150℃至约250℃之间的操作或反应温度下，在约400磅/平方英寸与2,500磅/平方英寸或3,000磅/平方英寸(表压)之间的反应压力下进行，持续一段延长的时间，如约4小时，最高达约12小时。典型地，温度可以是在约170℃或190℃至约230℃或245℃之间的范围内(例如，175℃、187℃、195℃或215℃)，并且操作压力是在约900磅/平方英寸或950磅/平方英寸与约2,200磅/平方英寸或2,400磅/平方英寸之间(例如，960磅/平方英寸、980磅/平方英寸、1020磅/平方英寸或1050磅/平方英寸)。可替代地，温度可以是在约180℃至约245℃之间的范围内(例如，约185℃或200℃或210℃至约220℃或235℃或240℃)，并且操作压力是在约1000磅/平方英寸与2,350磅/平方英寸之间(例如，1,100磅/平方英寸、1,200磅/平方英寸、1,550磅/平方英寸、1,750磅/平方英寸、1,810磅/平方英寸、或1,900磅/平方英寸)。其他温度可以是在例如从约160℃或185℃至约210℃或225℃的范围内，并且其他操作压力可以是在例如从约1,150磅/平方英寸或1,500磅/平方英寸至约1,800磅/平方英寸或2,000磅/平方英寸的范围内。
这些反应温度和压力对应于一种或多种醇或CO2的超临界、临界或近临界条件。为了说明的目的，表1列出了一些常见溶剂(即，甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、水、以及CO2)的临界参数。
在高于临界点(即，临界温度和压力)的条件下，流体以超临界相存在，其中该流体展现出介于液体与气体的那些特性之间的特性。更确切地说，超临界流体(SCF)具有类似液体的密度和类似气体的传输特性(即，扩散率和粘度)。这可以在表2中看出，其中比较了这三种流体类型(常规液体、超临界流体、以及气体)之间的这些特性的典型值。
同样地，“近临界”是指至少醇物种或CO2气体的温度或压力是在其各自的临界点之下，但在150K(例如，在50-100K内)，或220磅/平方英寸内(例如，在30-150磅/平方英寸内)的条件。据信随着温度和压力达到近临界、临界或超临界条件，试剂的溶解度增加，这促进酯化反应。换句话说，CO2气体、醇、以及酸性物种在近临界、临界或超临界条件下比在较不严格的条件下能够更好相互作用。该反应不要求醇物种和CO2气体二者都处于近临界、临界或超临界条件；相反，只要任一物种满足这样一种条件该反应就是可操作的。
如果本发明酯化反应在分别为最高达约250℃和约3,000磅/平方英寸(表压)的较高温度和较大压力下操作，持续最高达约10或12小时的反应时间，那么人们可以在比先前(约18至20小时)更短的反应时间内以相对更大的选择性和纯度水平产生大量的酯产物。在较低的操作温度(<190℃)下，形成多元羧酸的单酯分子是更普遍的，而在温度≥190℃或195℃下的反应会优先将多元羧酸转化成二酯。通过选择在从约190℃或195℃或200℃至约245℃或250℃的更高范围的温度，人们可以优先地推动该反应达到更大的二酯转化率。酯化可以产生该羧酸的最小约50％、令人希望地约65％或70％的二酯。在或接近超临界操作条件下进行的反应往往产生更好的结果。当在或接近约230℃或约240℃的甲醇和约31℃/1000磅/平方英寸的CO2的临界条件下操作时，人们能够实现约90％或更好的，典型地约93％或95％的转化率。人们可以通过调节温度和反应时间的不同组合(例如，更高的温度和更短的反应时间(例如，小于10或12小时，在4与8小时之间)或反之亦然)的变换来实现更高的产率，这可以是超过当前方法的一个优点。在最优情况即在250℃下，在相同的或更大的CO2压力下进行酯化的情况下，产率将几乎是定量的(即，≥95％产率)，例如最高达约98％、99％或99.9％的转化率。
正如所附实例将显示，反应条件的变化表明人们可以在更高的温度和/或延长的反应时间下生成更多的二酯产物。如前所述，然而，温度的不同变换可以影响酯化反应产生相同量的酯产物的持续时间。根据本发明方法的反应是不利于显著程度的副产物的形成；因此，人们可以避免环化羧酸和其他起始试剂。本发明方法中未观察到高温(即，>145℃或>150℃)下潜在的脱羧危险。
使用超过羧酸的量的醇溶剂，人们可以产生一种非常干净的酯化。本发明合成方法产生初始纯度为约70％至72％的非常干净的酯产物，而不会生成大量副产物如低分子量酸-乙酸或甲酸-分子重排或环状产物，人们通常可以在高温下的标准酸催化酯化中找到这些副产物。这些酯可以进行精制以实现约90％至98％的纯度。纯化可以，例如，借助于结晶、色谱法、或蒸馏实现。
典型地，所得酯产物可以是单酯亦或二酯，或者形成两者的混合物。人们可以控制反应以驱动酯化朝向一种酯形式或另一种酯形式。例如，人们可以选择优先驱动酯化反应朝向二酯分子的形成的操作温度和压力。类似地，人们可以控制酯是由单一羧酸物种(例如，琥珀酸)形成还是由多个不同种类的羧酸(例如，乙酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸)的混合物形成，这些羧酸可以是存在的并且可源自发酵培养基。换言之，人们可以根据本发明酯化反应使用各种不同种类的羧酸以产生各种不同的酯。这些酯进而可以进行分离，在下游化学处理中进一步改性并且在某些实施例中转化成有用的化合物，例如用于药品、化妆品、食物或饲料成分、聚合物材料或生物燃料。例如，琥珀酸酯可以转化成一种聚合物如聚丁二酸丁二醇酯(PBS)。
在本发明酯化方法中，催化剂(CO2)和酯化试剂(醇)二者相对于游离羧酸的量大量过量地存在。CO2在反应阶段过程中应该呈气相，不管其来源(例如，气体罐或干冰)，因为该反应是在高温下进行。在使用密封压力反应器的情况下添加固体CO2是策略性的，因为它允许当反应装置正在组装时气态CO2形成的缓慢的升华。这可以最小化CO2的损失。在CO2(即，含有CO2)气氛中，反应气氛中CO2的浓度可以是按体积计至少10％或15％，有利地是约25％或30％，优选地是大于50％。为了更好的反应结果，CO2的浓度应被最大化。令人希望的CO2浓度是按体积计从约75％或80％至约99.9％，典型地是在约85％与约98％之间。氮气(N2)气体或空气在反应器中是容许的，但优选地是除CO2之外的气体的浓度被保持在较小百分率(<50％)或微小量。
任何具有C1-C20的R基团的液体醇可充当溶剂试剂或第一种醇物种。该R基团可以是饱和的、不饱和的、或芳香族的。不同种类的醇(例如，C1-C12)的混合物也可在反应中使用，但取决于具体的R基团将产生不同酯的相应混合物。某些具有C1-C6烷基的低级醇物种鉴于它们在酯化反应中的常见的可用性、廉价性和机理的简单性优选作为用CO2第一酯化的试剂。此外，醇类如甲醇、乙醇、丙醇、或丁醇是优选的，因为以下参数诸如它们相对简单的结构以及相对于这些醇物种的超临界、临界或近临界温度和压力这些反应更容易控制。可替代地，在一些实施例中，该醇也可以是C2-C6-二醇。与二醇的酯化可以产生单体或可以很容易地聚合的低分子量低聚物。
人们可以使用多种不同的羧酸，例如，选自：a)一元羧酸：甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸、庚酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、以及C15-C18脂肪酸；b)二元羧酸：富马酸、衣康酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、葡萄糖二酸、草酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十二烷二酸、戊烯二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸；或c)三元羧酸：柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙三酸、以及均苯三酸。羧酸可以包括这些羧酸的相关的碱金属或碱土金属(例如，钠、钾、或镁)盐的一种混合物。令人希望地，该酸是一种二元羧酸或三元羧酸。
B.
本发明的酯化方法可以整合到基于发酵的碳链原料的生产中并且提供从源自一种可再生源的羧酸生成酯的一种更方便的方法。该方法可以通过在一个连续或分批过程中将副产物再循环回到发酵培养基中来减少废弃物的量。我们还发现在本发明酯化方法中，当不存在任何其他酸催化剂游离羧酸与一种醇和CO2反应时，羧酸的游离质子化形式在醇溶剂中具有比它们的相应的盐更大的溶解度。在类似反应条件下进行时，使用游离羧酸作为试剂的酯化反应将产生比使用盐物种作为试剂的反应大出约2至3倍的量的二酯产物。当人们将附图4B(游离酸)的反应与图6A(酸式盐)的反应进行比较，并且在表4中分别将实例2和3(酸式盐)与实例5和6(游离酸)进行比较时，可以看见这个结果。相信溶解度是一个差异因素。例如，由于镁盐在甲醇和乙醇中的溶解度显著优于钙盐的溶解度，一种钙盐的反应的产物产率远远低于从一种相应的镁盐的起始试剂产生的产物产率。
通过蒸馏过程，人们可以通过除去该醇来浓缩酯，并且之后过滤从酯合成获得的副产物。根据不同酯物种的沸点来进一步蒸馏一种混合酸酯产物混合物允许人们分离不同的单独的酯。例如，表3提供了根据本发明可能存在于一种酯产物混合物中的常见酯的样品的沸点。
在剩余溶液中回收酯之后，材料处于易于使用形式，并且人们可以蒸馏酯混合物以分离不同的酯物种以及任何剩余醇。一旦酯被回收，人们就可以使用单酯作为用于转化成螯合剂的前体，并且使用二酯作为溶剂。
从发酵中回收呈其相应的酯形式的羧酸的一个优点在于这些酯的下游处理与游离酸的氢化相比是能量密集较低的。本发明酯化方法的另一个优点在于：人们将会发现本发明方法与其他方法相比更简单且更容易地从发酵精制用于C4化学品平台的羧酸。该方法能够容易地将酯与其他不溶性材料分离，并且最小化人们需要分离的盐的量。在一种整合方法中，该方法使得人们能够直接酯化在低pH发酵中产生的游离酸和盐的组合，其中该发酵是在比羧酸的pKa更小的pH下操作。该方法与当前的回收方法相比可以是能量密集较低的。
我们现将更详细地说明在图2中描绘的通用方法的概念。图3示出了结合本发明酯化方法的重复的一种下游处理的示意图。具体地，图3描绘了使用琥珀酸或源自一种发酵培养基的任何其他种类的羧酸的一个实例，这些羧酸被提取并且在过量CO2的存在下与一种醇反应以生成酯。根据该方法的这个重复，将葡萄糖、玉米浆、或其他糖类、以及Mg(OH)2/NaOH引入到一个发酵反应器1中并且进行发酵2以产生琥珀酸及其钠盐或镁盐。将含有羧酸、盐、以及其他副产物的混合物的一种发酵培养基液体4过滤6以去除细胞团8和其他不溶性物质。该发酵在低pH值下进行，其中人们起始于高pH(例如，pH约为7或8)，并且在发酵过程期间，pH值下降至约2至3。人们将产生例如在约9:1w/w至7:3w/w的盐与酸的比例范围内的存在的盐和游离酸的一种混合物。在小于羧酸的pKa的pH值(例如，pH 5)下从一个发酵反应器重新获得发酵培养基。典型地，该发酵培养基处于约1.5与约4.5之间的范围内的pH值。
之后将培养基提取物干燥8成一种粉末。在干燥时，混合的酸滤液应尽可能多地去除水。干燥步骤可以例如借助于喷雾干燥、转鼓式干燥或冷冻干燥来完成。总体上正如酯化一样，相对低的水含量是希望的，否则可逆反应往往会水解回到二元羧酸。在本发明方法中，应维持按重量计约5％的最大残余含水量。在含有小于3％wt.的水的样品的情况下，人们将期望酯产率最高达约98％或99％的增加。
然后，在约180℃至约250℃之间的温度下，在过量CO2中，使干燥粉末(平均含水量在约1wt.％与5wt.％之间，令人希望地是≤3wt.％)与用作烷基化剂的一种醇14反应12，持续约4小时或更多的持续时间以酯化这些羧酸。在这个实例中，琥珀酸在甲醇和CO2中反应以生成琥珀酸二甲酯。连同游离羧酸，还将酯化处于发酵培养基中的任何剩余的游离氨基酸。
人们也可以通过使酯混合物经受加氢生产各种前体化学品。人们能够产生多种化合物，包括例如：1,4-丁烷-二醇(BDO)、四氢呋喃(THF)、γ-丁内酯(GBL)、或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，其进而可以进一步借助于以下氢化方法改性为其他有用的化合物，例如在以下中描述：美国专利号4,584,419A(涉及关系到C4二元羧酸的二(C1至C3烷基)酯的氢化的用于生产1,4-丁烷-二醇的方法)；英国专利申请号GB2207914A(涉及一种用于从马来酸盐和富马酸盐生产丁烷1,4-二醇、γ-丁内酯、以及四氢呋喃的混合物的方法)；国际专利申请号WO8800937A(涉及一种借助于马来酸二烷基酯的氢化用于共生产丁烷-1,4-二醇和γ-丁内酯的方法)或WO82/03854(涉及一种用于氢解羧酸酯的方法)，前述专利披露的每一个的内容以其全文通过引用结合在此。
如图3中实例所说明，当根据上文定义的反应温度和压力参数与甲醇反应时，琥珀酸被酯化以产生琥珀酸二甲酯(作为主要产物)、NaHCO3、MgCO3/Mg(HCO3)2以及过量的甲醇16。将琥珀酸二甲酯和甲醇18与NaHCO3和MgCO320分离。不同于CaSO4，碳酸盐都可以再循环22回到反应器1中，用于一个连续过程或一个新的分批过程中。将琥珀酸二甲酯和甲醇进一步彼此分离24，其中甲醇7被再循环26。随后，琥珀酸二甲酯28可以被氢化30成多种不同的化学产物32，包括例如：1,4-丁烷-二醇(BDO)、四氢呋喃(THF)、γ-丁内酯(GBL)、或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
本发明方法的另一个优点在于它可以简化用于发酵产物的作物的运输和处理。例如，使用一种干燥的发酵培养基粉末，人们不再面临与用湿润的或液体原料作业相关的问题。一种干燥的发酵培养基粉末可以更经济地运送至与制备或获得发酵培养基不同的位置。这将使得酯合成的反应能够在与获得发酵培养基不同的远程位置进行，并且扩大最终的处理设施可以定位的地理区域。
因此，我们还可以想到，在此描述的酯化方法可以整合到一种用于处理一种农产品或生物质的方法中。该方法涉及从农产品或生物质获得碳水化合物，使这些碳水化合物发酵以产生一种发酵培养基，将该发酵培养基干燥以产生一种发酵培养基粉末，并且将该发酵培养基粉末运输至一个第二处理地点。这个第二地点可以位于更靠近可源自该培养基粉末的一种产物的需求的一个源处，该培养基粉末可以在该第二地点处酯化和/或以其他方式进行处理以从其产生一种产物。
第II部分-实例
将根据本发明酯化方法制备的实例整合到一种用于将游离羧酸从一种发酵培养基中分离的方法中。该方法总体上涉及以下步骤：a)将一种粗发酵培养基过滤以将细胞团和其他生物碎片从一种发酵培养基中去除；b)干燥该发酵培养基；c)在约150℃直至近临界或临界温度的温度下并且在醇和/或CO2试剂的近临界或临界压力下，使干燥的发酵培养基与过量甲醇(CH3OH)或乙醇(C2H5OH)以及二氧化碳(CO2)反应，以产生单酯和二酯以及碳酸盐(NaHCO3/MgCO3)的一种混合物；d)将反应产物过滤以去除副产物；并且e)通过蒸馏酯来纯化。
将发酵培养基滤液干燥以去除全部或几乎全部的水以产生一种混合有机物粉末。使用一个喷雾干燥器或转鼓式干燥器，人们将含有混合羧酸的原料溶液雾化以干燥成一种粉末。将该干燥的粉末悬浮在一种醇溶剂中。根据在此描述的条件使该粉末与该醇反应以酯化成单酯亦或二酯。
以下实例各自根据以下通用方案来进行，如所指示的反应温度、压力、时间、和/或酸物种的变化除外，可进行必要的修正。将10克冷冻干燥的琥珀酸发酵培养基(灰白色粉末)和300g甲醇装填到1L夹套式不锈钢容器中，并且固定到帕尔反应器(Parr reactor)上。在以1100rpm机械搅拌同时，用N2吹扫反应器容器的内部顶部空间，并且之后最初用CO2加压至400磅/平方英寸并且加热至180℃持续5小时。在180℃下，观察到内部压力是约1650磅/平方英寸。在反应时间之后，在一个水浴中冷却该反应器主体直到达到室温并且释放压力。然后将非均相混合物过滤并且使固体在真空下干燥过夜。使用气相色谱法/质谱法(GC/MS)来定量地分析固体材料和溶液的样品。在反应中消耗了超过95％的可利用的琥珀酸镁的情况下，琥珀酸二甲酯的产率被测定为31.9％。产物的剩余部分包括作为较大部分的相应的单酯，并且在约60％至约65％的范围内。
正如附图和表中描绘的反应显示，某些温度和压力参数的修改和选择使得反应优先产生更多的二酯化合物。在本发明方法的某些实例中，酯化反应产生超过50％，典型地超过70％或80％的琥珀酸二烷基酯或苹果酸二烷基酯。如前所述，将未反应的材料和不希望的产物再循环到发酵反应器中。单酯和二酯的随后的分离通过结晶来实现。
图4示出了总结了游离琥珀酸在不同醇中的CO2-辅助酯化的一系列酯化反应。图4A示出了琥珀酸与甲醇在150℃下在400磅/平方英寸CO2气体中反应5小时，实现了约37％的琥珀酸二甲酯的产率。当操作温度增加至图4B的反应中的180℃并且所有其他参数与图4A中保持相同时，琥珀酸二甲酯产率的量增加超过两倍达到约81.2％。
图4C代表游离琥珀酸在180℃下在当前操作条件下在乙醇中的反应，生成了以约60.8％的良好产率的琥珀酸二乙酯。在图4D中，游离琥珀酸在180℃下在操作条件下在正丁醇中反应，生成了以约52.2％产率的琥珀酸二丁酯。这些实例证明了鉴于不同种类的醇本发明酯化反应的通用性。
图5示出了其他种类的多元羧酸(carboxylic polyacids)的CO2-辅助酯化的实例。在图5A和图5B中，琥珀酸分别被柠檬酸(三元羧酸)和苹果酸取代。柠檬酸三甲酯的产率合理地处于约20.1％，证明CO2-辅助方案可以应用于三元羧酸。苹果酸的二甲基类似物的产率良好地处于约84.3％。因此，新酯化方法对于与其他酸的一般使用是可行的。
表4总结了若干反应的结果，这些反应根据如图6、图7以及图8中所描绘的本披露的酯化方法来进行。每组实例是根据进行反应的操作条件的变化来安排的：A)温度，B)压力，以及C)反应时间。在每个实例中，来自一种发酵培养基的琥珀酸被用作底物。将经过滤的澄清的含有游离酸和盐的培养基干燥并且稍后在溶液中与甲醇和CO2反应。(随着反应被加热，反应器容器内的实际操作温度和压力将超过在此提供的初始温度和压力。)
在A组的三个实例中，我们在以下不同的温度下，在400磅/平方英寸的初始CO2压力下进行反应5小时：实例A-1处于180℃，实例A-2处于210℃，并且实例A-3处于230℃。酸到它的相应的二酯的转化率随着操作温度的升高而增加。图6示出了改变琥珀酸和它的盐的一系列酯化反应中的温度的影响。在图6A中，琥珀酸的酯化是在约180℃的温度下进行超过5小时的时间。反应产生约13.9％的琥珀酸二甲酯的产率。图6B示出了与图6A中相同的反应，当反应时间保持不变，但温度上升到约210℃时，产率为约42.9％。图6C示出了处于230℃的反应并且产率为约72.4％。这表明随着温度的增加，反应动力学驱动朝向酸和烷基化剂的更完全的反应，以及更大的二烷基酯的产率。处于或接近临界温度和/或压力条件进行的反应可以产生约95％，可能是≥97％或98％的转化率。
在B组和图7中，我们在180℃的初始温度下进行酯化反应持续5小时，并且改变初始CO2气体压力：实例B-1处于400磅/平方英寸，实例B-2处于500磅/平方英寸并且实例B-3处于600磅/平方英寸。酸到它的相应的二酯的转化率是中等的，并且量产率在统计学上未显示出显著差异。反应器中的初始CO2气体压力并未对酸到它的二酯的转化产生大的影响，但在反应过程中反应器中的操作压力显示出对产率具有影响。
在C组和图8中，我们在恒定压力和温度下进行酯化反应，但改变了反应的持续时间。实例C-1进行5小时，实例C-2进行2小时，并且实例C-3进行0.5小时。图8中所示的实例表明随着增加的反应时间，从酸转化更大量的二酯。
图9示出了使用约4％w/w的浓度的琥珀酸盐进行的第一组CO2-辅助酯化反应，这些CO2-辅助酯化反应呈现为表5中的实例1-3。在实例1和实例2中，琥珀酸和它的镁(Mg2+)盐分别在210℃和180℃下在甲醇和乙醇中反应5小时的反应时间。反应分别产生约33％的琥珀酸二甲酯和约1％的琥珀酸二乙酯。甲醇展现出比乙醇更大的溶解琥珀酸盐的能力。琥珀酸镁展现出在甲醇中合理的溶解度水平，而它展现出在乙醇中有限的溶解度，即使是在高温下。因此，琥珀酸二乙酯的产率是可忽略不计的。实例3示出了使用琥珀酸钙(Ca2+)在180℃下进行超过5小时的反应。反应产生了仅约1.33％的相应的琥珀酸二甲酯。实例2和实例3中相对较低的转化率还突出了相应的碱土金属盐之间的溶解度差异。琥珀酸钙盐在甲醇中是不可溶的，即使是在高温下。对于甲醇与琥珀酸镁，CO2实验中使用的甲醇与盐的摩尔比是约110:1。类似地，对于甲醇与其他羧酸而言，比例是约100:1。
表5列出了来自根据本发明方法的酯化反应的其他实例的结果。实例1、实例2和实例3证明了与琥珀酸盐相比琥珀酸的底物溶解度的重要性。实例4-7是第二组反应，其中游离琥珀酸以类似方式在甲醇、乙醇以及1-丁醇中反应。实例8和实例9示出了与其他羧酸如柠檬酸和苹果酸的反应可以分别实现相对良好的约20％和86％的产率。
游离琥珀酸容易与醇类反应，因为它在甲醇、乙醇、丁醇以及直到并且包括辛醇(C8醇)的其他醇中是完全可溶的。在实例6和实例7中，琥珀酸在乙醇和1-丁醇中反应，分别产生60.8％和52.2％的转化率。
羧酸盐在特定溶剂中的溶解度可以对酯化过程产生影响。游离酸的更大的溶解度允许比缺乏酸官能团的羧酸盐更大的反应性。因此，当将两组反应比较时，相应的酯的产率倾向于显著大于对照样品。实例4-7的反应产生比实例1-3的量显著更大的量的相应的二酯。在当前的操作温度和压力条件下，羧酸自身能够足以催化酯化反应。人们可以根据本发明方法来调节成功的酯化的底物溶解度。
已总体地并借助于实例详细地描述了本发明。本领域的普通技术人员应理解，本发明不必然限于特定披露的实施例，但在不脱离如由随附权利要求书或其等效物所定义的本发明的范围的情况下可以作出修改和变化，包括目前已知或有待开发的其他等效组件，它们可以在本发明的范围内使用。因此，除非变化另外脱离本发明的范围，否则这些变化应被解释为被包括在此。

Claims (41)

1.一种用于从发酵培养基回收并使用羧酸的方法，该方法包括：a)获得一种发酵培养基，该发酵培养基含有至少一种游离羧酸或多种羧酸的一种混合物，或至少一种游离羧酸及其相关的碱金属或碱土金属盐的一种混合物；b)干燥所述含有游离羧酸的发酵培养基成为一种粉末；并且c)通过使处于所述粉末的所述羧酸与一种醇溶剂在CO2气氛下在基本上不存在任何其他酸催化剂时在对应于所述醇或CO2的至少一种的超临界、临界、或近临界条件的反应温度或压力之一或二者下反应合成一种酯。
2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括将所述酯转化回至一种游离羧酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述发酵培养基含有细胞团和不溶性化合物并且进一步包括在干燥之前或在酯合成之后过滤所述发酵培养基以去除所述细胞团和不溶性化合物。
4.根据权利要求1所述的方法，进一步包括浓缩所述酯。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述发酵培养基是一种连续发酵方法的一部分，并且进一步包括将所述不溶性化合物再循环回到所述发酵培养基中。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述发酵培养基是一种分批发酵方法的一部分，并且进一步包括将所述不溶性化合物再循环到一个第二发酵反应器中。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述醇具有C1-C20的一个R-基团，该R-基团是至少一种饱和的、不饱和的、环状的、或芳香族的物种。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述醇是一种C2-C6-二醇。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述羧酸选自：甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸、庚酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、以及C15-C18脂肪酸、富马酸、衣康酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、葡萄糖二酸、草酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、十二烷二酸、戊烯二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙三酸、以及均苯三酸。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述羧酸是一种多元羧酸。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述多元羧酸是一种二元羧酸或三元羧酸。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述合成酯主要是至少一种二酯。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述反应温度是在约150℃与约250℃之间，并且所述压力是在约400磅/平方英寸与3,000磅/平方英寸之间。
14.根据权利要求1所述的方法，其中使所述游离羧酸不经受与一种卤化物的活化而形成一种酰基卤化物。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述发酵培养基是处于小于5的pH。
16.根据权利要求1所述的方法，其中所述发酵培养基是处于在约1.5与约4.5之间的范围内的pH。
17.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥是借助于以下项之一：喷雾干燥、转鼓式干燥、或冷冻干燥。
18.根据权利要求1所述的方法，其中所述游离羧酸的混合物含有至少一种二元酸、三元酸、或多元酸，并且所述与醇的反应产生所述二元酸、三元酸、或多元酸至该游离羧酸的相应的酯的最小50％的转化率。
19.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括将所述酯纯化到至少约90％的纯度。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述纯化是通过以下项之一：结晶、色谱法、或蒸馏。
21.根据权利要求1所述的方法，进一步包括使所述酯经受氢化以产生一种化合物，该化合物选自以下项之一：1,4-丁烷-二醇(BDO)、四氢呋喃(THF)、γ-丁内酯(GBL)、或N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)。
22.根据权利要求1所述的方法，进一步包括使所述酯经受氢化或氢解以产生一种生物燃料化合物。
23.根据权利要求1所述的方法，其中该酯进一步被转化为药品、化妆品、食物或饲料成分、或聚合物材料。
24.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥的发酵培养基粉末被运送至与获得所述发酵培养基不同的一个位置。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述酯合成的反应是在与获得所述发酵培养基不同的一个远程位置处进行。
26.根据权利要求1所述的方法，其中所述干燥的发酵培养基粉末被运送至与获得所述发酵培养基不同的一个位置。
27.根据权利要求1所述的方法，其中所述酯合成在与获得所述发酵培养基不同的一个远程位置处进行。
28.一种用于多元羧酸的酯化方法，该酯化方法包括：提供来自一种发酵培养基的至少一种游离羧酸的一种溶液；使所述游离羧酸的溶液与一种醇在CO2气氛中在没有任何其他酸催化剂时反应；并且选择对应于所述醇或CO2的至少一种的超临界、临界或近临界条件的操作反应温度或反应压力以产生对应于所述游离羧酸的一种酯。
29.根据权利要求28所述的酯化方法，其中当该羧酸是一种多元酸时，与单酯分子相比，所述反应温度和压力条件优先驱动所述反应朝向二酯分子的形成。
30.根据权利要求28所述的酯化方法，其中所述反应温度是在约150℃与约250℃之间，并且所述反应压力是在400磅/平方英寸与约3,000磅/平方英寸之间，并且所述反应运行持续最高达约12小时。
31.根据权利要求28所述的酯化方法，其中所述反应温度是在约180℃与约245℃之间的范围内，并且所述反应压力是在约950磅/平方英寸与约2,400磅/平方英寸之间。
32.根据权利要求28所述的酯化方法，其中所述温度是在约200℃与约235℃之间的范围内，并且所述操作温度是在约1,000磅/平方英寸与约2,350磅/平方英寸之间。
33.根据权利要求28所述的酯化方法，其中所述多元羧酸选自：富马酸、衣康酸、苹果酸、琥珀酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、葡萄糖二酸、草酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、以及壬二酸、癸二酸、十二烷二酸、戊烯二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙三酸、以及均苯三酸。
34.根据权利要求28所述的酯化方法，其中所述游离羧酸的溶液进一步包括所述羧酸的碱金属或碱土金属盐。
35.根据权利要求28所述的酯化方法，其中所述游离羧酸是二元羧酸。
36.根据权利要求28所述的酯化方法，其中所述游离羧酸来源于在小于所述羧酸的pKa的pH下进行的一种发酵方法。
37.根据权利要求28所述的酯化方法，进一步包括纯化所述酯；并且再生所述游离羧酸。
38.根据权利要求28所述的酯化方法，其中所述酯进一步被转化为一种药品、化妆品、食物或饲料成分、聚合物材料或生物燃料。
39.一种处理农产品或生物质的方法，该方法包括：从所述农产品或生物质获得碳水化合物；发酵所述碳水化合物以产生一种发酵培养基；干燥所述发酵培养基以产生一种发酵培养基粉末；将所述发酵培养基粉末输送到一个第二处理地点；并且使处于所述第二处理地点的所述干燥的发酵培养基中的至少一种游离羧酸或游离羧酸及其相关的盐的一种混合物与一种醇溶剂在CO2气氛中在基本上不存在任何其他外来催化剂时在对应于至少该醇或CO2的超临界、临界或近临界条件的反应温度和压力下反应以合成一种酯。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述第二处理地点位于更靠近可源自所述发酵培养基粉末的一种产物的需求的一个源处。
41.根据权利要求39所述的方法，进一步包括转化所述合成的酯以由其产生一种产物。
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