CN104840461B - 一类反式‑1‑(吲哚‑3‑基)‑2‑(喹啉‑4‑基)‑乙烯衍生物的用途及组合物 - Google Patents
一类反式‑1‑(吲哚‑3‑基)‑2‑(喹啉‑4‑基)‑乙烯衍生物的用途及组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一类具有如下通式(I)所示结构的反式‑1‑(吲哚‑3‑基)‑2‑(喹啉‑4‑基)‑乙烯衍生物在用于制备治疗2型糖尿病的药物中的用途，以及用于治疗糖尿病的含有所述反式‑1‑(吲哚‑3‑基)‑2‑(喹啉‑4‑基)‑乙烯衍生物的药物组合物。所述衍生物通过减少磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)的水平来抑制肝脏的糖异生，最终起到控制血糖和糖代谢的作用，可用于2型糖尿病的治疗。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，涉及一类反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物的医药用途，更具体而言，涉及通过减少磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)水平的通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及包含其的药物组合物及其医药用途。
背景技术
随着社会经济的发展和人类生活方式的改变，高血压、糖尿病、肥胖和血脂紊乱的发病率逐年上升，这些慢性病相互影响，并常在同一个体聚集存在，这一临床现象称之为代谢综合征(Metabolic syndrome,MS)。近年来，MS的发病率正以惊人的速度增加，在欧美国家已达20-25％，中国为15％。MS发病涉及脂肪细胞的病变、血脂紊乱和胰岛素抵抗等多个环节。MS已逐渐成为一个重要的社会公共卫生问题，并引起医学界的广泛关注。
糖尿病是一种严重危害人类生命健康的代谢性疾病，随着生活水平的提高，糖尿病的发病率正呈现出一种急剧增加的态势。据《美国医学协会杂志》报道：2010年中国成人糖尿病患者人数已经达到了1.14亿，这一数字占中国成年人口的11.6％。而在2007到2008年间，由中华医学会糖尿病学分会(CDS)组织的全国糖尿病流行病学调查结果表明，在我国成人糖尿病患者(20岁以上)总数为9240万，约占中国成年人口的9.7％。在短短的几年时间里，中国糖尿病患者人数竟增加了2000多万。另据国际糖尿病联合会统计，全世界现有糖尿病患者约3.71亿，这也就是说我国的糖尿病患者人数已经占到了全世界总数的30％。因此，糖尿病，特别是占90％的2型糖尿病正严重威胁着中老年人的身体健康，已经引起了全社会的高度重视。
肝脏在机体的糖稳态中发挥了重要的调节作用[Younossi ZM,Gramlich T,Matteoni CA,Boparai N,McCullough AJ(2004)Clin Gastroenterol Hepatol 2:262-265]，2型糖尿病人肝脏的胰岛素抵抗、胰岛素分泌的相对不足及高胰高血糖素血症均导致肝脏糖异生途径的过度活化，肝脏产生葡萄糖的增加是2型糖尿病高血糖的重要来源[DeFronzo RA,Ferrannini E,Simonson DC(1989)Metabolism 38:387-395,MarchesiniG,Brizi M,Bianchi G,et al.(2001)Diabetes 50:1844-1850]。因此，通过调控糖异生途径抑制肝脏的糖异生过程是降低血糖和治疗2型糖尿病的重要策略[Natali A,FerranniniE(2006)Diabetologia 49:434-441,DeFronzo RA (2000)Ann Intern Med 133:73-74]。
糖异生是指由非碳水化合物(如：乳酸盐、丙酮酸盐、甘油及生糖氨基酸等)转变为葡萄糖的过程。糖异生途径基本上按照糖酵解逆行过程进行，糖酵解中由己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶催化的三个反应是不可逆的，糖异生主要是通过丙酮酸羧化酶(pyruvate carboxylase)，磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶(phosphoenolpyruvatecarboxykinase,PEPCK)，果糖-1,6-二磷酸酶(fructose-1,6-bisphosphatase)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase,G6Pase)来绕过这三个反应[Pilkis SJ,GrannerDK.Annu Rev Physiol 1992,54:885-909]。因此肝脏的糖异生过程受到糖异生关键酶PEPCK和G6Pase水平的调控，当PEPCK和G6Pase的转录水平升高，会激活糖异生，反之，则会抑制糖异生。
本发明研究发现反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物可以通过降低PEPCK和G6Pase的水平，起到抑制肝脏的糖异生的作用，有效的控制血糖和糖代谢，因此可用于2型糖尿病的治疗。
发明内容
通过随机筛选发现化合物A0可以降低PEPCK和G6Pase的转录水平，在db/db糖尿病小鼠模型上，可以显著的降低空腹血糖及糖化血红蛋白水平。
本发明的目的为提供一类具有抗2型糖尿病作用的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物。
本发明的再一目的为提供包含上述反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物的药物组合物。
本发明的再一目的为提供上述反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物和包含该衍生物的药物组合物的用途。
在本发明中，提供了一类具有下面通式(I)所示的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物，或其药学上可接受的盐：
其中：
R1选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C8环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代芳基C1-C4烷基、取代或未取代5-7元芳香杂环基C1-C4烷基、甲酰基、C1-C6直链或支链烷酰基、C3-C8环烷基甲酰基、取代或未取代的芳酰基、C1-C6直链或支链烷基取代的磺酰基、取代或未取代的芳磺酰基；所述取代是指可以被卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烃基取代的氨基、C1-C6直链或支链烷酰氧基、C1-C6直链或支链烷酰氨基所取代；优选为氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代芳基C1-C2烷基、取代或未取代5-7元芳香杂环基C1-C2烷基、甲酰基、C1-C4直链或支链烷酰基、C3-C6环烷基甲酰基、取代或未取代的芳酰基、C1-C4直链或支链烷基取代的磺酰基、取代或未取代的芳磺酰基；所述取代是指可以被卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烃基取代的氨基、C1-C6直链或支链烷酰氧基、C1-C6直链或支链烷酰氨基所取代；最优选为氢、甲基、苯基、苄基、乙酰基、异丁酰基、环丙基甲酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基。
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烃基取代的氨基、C1-C6直链或支链烷酰氧基、C1-C6直链或支链烷酰氨基；优选地，各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C1-C4直链或支链烃基取代的氨基、C1-C4直链或支链烷酰氧基、C1-C4直链或支链烷酰氨基；最优选地，各自独立地为氢、甲氧基、羟基、氟、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、氰基。
在本发明中，术语“芳基”是指芳香族环基，优选是碳原子数为6～14个的芳基，更优选为碳原子数为6-12个的芳基，如：苯基、萘基、联苯基，用选自卤素、C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基(NH2)、羟基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷氧基羰基中的1-4个取代基取代的苯基，如：苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-硝基苯基、2,3-二羟基苯基、3-羟基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3-甲酸甲酯苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基、3,4-二甲氧基苯基，更优选是苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-羟基苯基。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指主链上具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等；优选甲基、乙基、丙基、异丙基。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指主链上具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等；优选甲氧基、乙氧基。
在本发明中，术语“C3-C8环烷基”是指在环上具有3至8个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；优选环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明中，术语“芳香杂环基”是指在环上具有至少一个选自N、O和S中的杂原子的芳香环基，非限制性地包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、恶唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并咪唑基、喹啉基和苯并嘧啶基；优选吡啶基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基和苯并嘧啶基。
本发明中的术语“药学上可接受的盐”是指与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐。
本发明中，所述通式(I)所示的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物优选自下列化合物：
本发明中的化合物的制备方法选自如下方法之一：
方法一如反应式1所示：
反应式1
其中，R1至R5如前所定义和优选；
化合物A与4-甲基喹啉在氯化锌的催化作用下，发生缩合反应生成通式(I)所示化合物；
具体而言，在惰性气体保护下，将化合物A溶于溶剂(优选为二甲基亚砜)中并加4-甲基喹啉和氯化锌，升温至170℃，保温反应。反应结束后，经柱层析分离得到通式(I)所示化合物。
方法二如反应式2所示：
反应式2
其中，R1如前所定义和优选；
将化合物C在三溴化硼的催化下，发生脱甲基反应，生成通式(I)所示化合物。
具体而言，在惰性气体保护下，取化合物C溶于溶剂(例如：二氯甲烷)，冷却至-40℃，并加入三溴化硼反应，反应结束后，经柱层析分离得到通式(I)所示化合物。
方法三如反应式3所示：
反应式3
其中，R2至R5如前所定义和优选；R1如前所定义和优选，只是不为氢；X为氯或溴；
将化合物E与化合物F发生取代反应生成通式(I)所示化合物。
具体而言，在惰性气体保护下，将化合物E溶于溶剂(例如：二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等)中并加入碱(例如：氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠等)和化合物F(例如：卤代烃、酰氯、磺酰氯等)，搅拌反应。反应结束后，经柱层析分离得到通式(I)所示化合物。
方法四如反应式4所示：
反应式4
其中，R1如前所定义和优选；R为C1-C6直链或支链烷基；
将化合物D与酰氯发生酯化反应，生成通式(I)所示化合物。
具体而言，在惰性气体保护下，取化合物D溶于溶剂(例如，二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等)中。加入酰氯RCOCl和碱(例如，三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾等)，反应结束后，柱层析分离得到通式(I)所示化合物。
利用本发明所得的通式(I)所示的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯类衍生物或其药学上可接受的盐可制成剂型给药于人，可以口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与至少一种下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或其中几种的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，上述组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂或香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或其中几种的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
因此，在本发明的第二方面，还提供了一种药物组合物，它含有治疗有效量的选自根据本发明通式(I)所示的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及任选的药学上可接受的辅料。
在本发明第三方面，提供了根据本发明通式(I)所示的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物或其药学上可接受的盐、和包含该衍生物的药物组合物在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。
在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据本发明通式(I)所示的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分以及其他药学上可接受的治疗剂。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、或稀释剂。
本发明的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物，通过降低PEPCK和G6Pase的转录水平，来抑制肝脏糖异生，可以有效的控制血糖和糖代谢，可用于2型糖尿病的治疗。
有益效果
本发明制备的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物通过减少PEPCK和G6Pase的转录水平，来抑制肝脏糖异生，可以有效的控制血糖和糖代谢，整体动物试验表明，该类化合物具有降血糖之功效。该类化合物可用于2型糖尿病的治疗。本发明化合物合成简单，易于制备，且合成原料丰富。
附图说明
图1示出了化合物A0对db/db小鼠丙酮酸耐量的影响；A示出了对db/db小鼠血糖的影响；B示出了化合物A0对db/db小鼠丙酮酸耐量影响的曲线下面积图。*表示P<0.05；**表示P<0.01。
图2示出了化合物A0对db/db小鼠空腹血糖的影响。
图3示出了化合物A0对db/db小鼠糖化血红蛋白的影响。***表示P<0.001。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于此。
下述制备例中，1H-NMR用Varian Mercury AMX300，400，500型仪器测定。MS用VGZAB-HS或VG-7070型以及Esquire 3000plus-01005测定。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除另有说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程。产品的纯化除另有说明外均使用硅胶的柱色谱法，所使用的硅胶为200-300目，GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
制备实施例
实施例1：化合物A0的合成
在10mL圆底烧瓶中，将吲哚-3-甲醛(580mg,4mmol)、4-甲基喹啉(265μL,2mmol)、无水氯化锌(41mg,0.3mmol)溶于2mL二甲亚砜中，升温至170℃搅拌反应1.5h，反应完毕后反应液降至室温，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用水洗两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压蒸馏除去溶剂得到初产物，初产物经柱层析(石油醚/丙酮(v/v)＝3:1)得到产物A0，产率为52％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.61(s,1H),8.83(d,J＝4.72Hz,1H),8.49(d,J＝8.32Hz,1H),8.13(dd,J＝2.72,5.82Hz,1H),8.02(d,J＝8.29Hz,1H),7.96(d,J＝2.52Hz,1H),7.86(d,J＝3.25Hz,3H),7.77(t,J＝7.54Hz,1H),7.65(t,J＝7.53Hz,1H),7.48(dd,J＝2.29,6.00Hz,1H),7.26–7.17(m,2H)；ESI-MS(m/z)271[M+1]+。
实施例2：化合物A1的合成
反应操作如化合物A0的制备，原料用4-甲氧基吲哚-3-甲醛代替吲哚-3-甲醛，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝3:1，产率46％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.83(d,J＝4.7Hz,1H),8.49(d,J＝7.9Hz,1H),8.14–8.08(m,2H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.92(d,J＝16.3Hz,1H),7.79–7.72(m,2H),7.64(ddd,J＝8.3,6.7,1.4Hz,1H),7.11–7.02(m,2H),6.63(dd,J＝7.1,1.2Hz,1H),3.97(s,3H)；ESI-MS(m/z)301[M+1]+。
实施例3：化合物A2的合成
在10mL圆底烧瓶中，将化合物A1(150mg，0.5mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，反应液降温至-40℃后，在氮气保护条件下缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mol/L,3mL,3mmol)。滴加完毕后，缓慢升温至0℃，搅拌反应1h。反应完毕后降温至-40℃，缓慢滴加碳酸氢钠的饱和水溶液(10mL)，滴加完毕后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压蒸馏除去溶剂得到初产物，初产物经柱层析(石油醚/丙酮(v/v)＝3:2)得到产物A2，产率为77％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.71(d,J＝4.9Hz,1H),8.44(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),8.18(d,J＝16.5Hz,1H),8.10(d,J＝16.2Hz,1H),7.99(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.80–7.71(m,3H),7.62(ddd,J＝8.2,6.8,1.3Hz,1H),6.99–6.95(m,1H),6.91(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.51(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H)；ESI-MS(m/z)287[M+1]+。
实施例4：化合物A3的合成
反应操作如化合物A0的制备，原料用5-甲氧基吲哚-3-甲醛代替吲哚-3-甲醛，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝3:1，产率54％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.71(d,J＝4.9Hz,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.82–7.71(m,5H),7.68–7.60(m,2H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),3.91(s,3H)；ESI-MS(m/z)301[M+1]+。
实施例5：化合物A4的合成
反应操作如化合物A2的制备，原料用化合物A3代替化合物A1，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝3:2，产率82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(s,1H),8.99(s,1H),8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),7.87–7.62(m,6H),7.45(s,1H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),6.74(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H)；ESI-MS(m/z)287[M+1]+。
实施例6：化合物A5的合成
反应操作如化合物A0的制备，原料用6-甲氧基吲哚-3-甲醛代替吲哚-3-甲醛，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝3:1，产率47％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73(d,J＝4.9Hz,1H),8.41(d,J＝8.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,1H),7.84–7.74(m,4H),7.69–7.64(m,1H),7.56(s,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.90(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.86(s,3H)；ESI-MS(m/z)301[M+1]+。
实施例7：化合物A6的合成
反应操作如化合物A2的制备，原料用化合物A5代替化合物A1，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝3:2，产率79％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73(d,J＝4.8Hz,1H),8.42(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),8.01(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(d,J＝5.0Hz,1H),7.80–7.75(m,3H),7.67(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.52(s,1H),6.86–6.85(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),6.80(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H)；ESI-MS(m/z)287[M+1]+。
实施例8：化合物A7的合成
反应操作如化合物A0的制备，原料用7-甲氧基吲哚-3-甲醛代替吲哚-3-甲醛，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝3:1，产率48％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),8.83(d,J＝4.6Hz,1H),8.49(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.89–7.82(m,4H),7.80–7.75(m,1H),7.72–7.67(m,1H),7.66–7.63(m,1H),7.13(t,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝7.8Hz,1H),3.96(s,3H)；ESI-MS(m/z)301[M+1]+。
实施例9：化合物A8的合成
反应操作如化合物A2的制备，原料用化合物A7代替化合物A1，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝3:2，产率76％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.74(d,J＝5.0Hz,1H),8.41(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),8.01(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.84–7.80(m,3H),7.78(ddd,J＝8.4,6.8,1.2Hz,1H),7.67(ddd,J＝8.1,6.8,1.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(t,J＝7.8Hz,1H),6.65(d,J＝7.5Hz,1H)；ESI-MS(m/z)287[M+1]+。
实施例10：化合物A9的合成
反应操作如化合物A0的制备，原料用5-氰基吲哚-3-甲醛代替吲哚-3-甲醛，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝4:1，产率42％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.10(d,J＝2.5Hz,1H),8.86(d,J＝4.7Hz,1H),8.75–8.70(m,1H),8.56(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.05–7.86(m,4H),7.78(ddd,J＝8.3,6.8,1.4Hz,1H),7.70–7.60(m,2H),7.55(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H)；ESI-MS(m/z)296[M+1]+。
实施例11：化合物A10的合成
反应操作如化合物A0的制备，原料用5-氟吲哚-3-甲醛代替吲哚-3-甲醛，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝4:1，产率38％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),9.03(d,J＝6.1Hz,1H),8.88(d,J＝8.6Hz,1H),8.50–8.28(m,3H),8.16(d,J＝8.5Hz,1H),8.11–7.84(m,4H),7.53(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.11(td,J＝9.1,2.5Hz,1H)；ESI-MS(m/z)289[M+1]+。
实施例12：化合物A11的合成
在10mL圆底烧瓶中，将化合物A2(150mg，0.5mmol)、碳酸钾(690mg，5mmol)溶于无水四氢呋喃中(5mL)中，室温搅拌反应至固体全部溶解后，缓慢滴加丙酰氯(3mmol)，继续搅拌反应1h。反应结束后，反应液加入少量冰水淬灭，再加入20mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝3:1，得到目标产物A11，产率71％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.74(d,J＝4.8Hz,1H),8.43–8.37(m,1H),8.03–7.98(m,1H),7.84–7.73(m,6H),7.66(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),6.96(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)；ESI-MS(m/z)343[M+1]+。
实施例13：化合物B1的合成
反应操作如化合物A0的制备，原料用5-甲氧基-1-甲基-吲哚-3-甲醛代替吲哚-3-甲醛，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝3:1，产率42％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝4.7Hz,1H),8.47(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),8.01(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.97(s,1H),7.89(d,J＝4.8Hz,1H),7.85–7.74(m,3H),7.64(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.56(d,J＝2.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,1H),6.90(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.83(s,3H)；ESI-MS(m/z)315[M+1]+。
实施例14：化合物B2的合成
反应操作如化合物A2的制备，原料用化合物B1代替化合物A1，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝2:1，产率82％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.72(d,J＝4.9Hz,1H),8.41(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),8.00(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.80–7.74(m,2H),7.73(s,2H),7.66(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),3.81(s,3H)；ESI-MS(m/z)301[M+1]+。
实施例15：化合物B3的合成
在10mL圆底烧瓶中，将1-苯基-5-甲氧基吲哚-3-甲醛(1.0g,4mmol)、4-甲基喹啉(265μL,2mmol)、无水氯化锌(41mg,0.3mmol)溶于2mL二甲亚砜中，升温至170℃搅拌反应1.5h，反应完毕后反应液降至室温，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用水洗两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压蒸馏除去溶剂得到初产物，初产物经柱层析(石油醚/丙酮(v/v)＝3:1)得到产物中间体，产率为50％。将得到的中间体(178mg，0.5mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，反应液降温至-40℃后，在氮气保护条件下缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mol/L,3mL,3mmol)。滴加完毕后，缓慢升温至0℃，搅拌反应1h。反应完毕后降温至-40℃，缓慢滴加碳酸氢钠的饱和水溶液(10mL)，滴加完毕后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压蒸馏除去溶剂得到初产物，初产物经柱层析(石油醚/丙酮(v/v)＝3:2)得到产物B3，产率为71％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.77(d,J＝4.8Hz,1H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.88–7.76(m,5H),7.69(ddd,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.61–7.55(m,5H),7.46–7.40(m,2H),6.86(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H)；ESI-MS(m/z)363[M+1]+。
实施例16：化合物B4的合成
反应操作如化合物B3的制备，原料用1-苄基-5-甲氧基吲哚-3-甲醛代替1-苯基-5-甲氧基吲哚-3-甲醛，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝4:1，产率75％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73–8.68(m,2H),8.36(d,J＝15.6Hz,1H),8.23(d,J＝6.5Hz,1H),8.12–7.99(m,3H),7.96–7.86(m,2H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.38–7.24(m,6H),6.84(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),5.44(s,2H)；ESI-MS(m/z)377[M+1]+。
实施例17：化合物C1的合成
在10mL圆底烧瓶中，将化合物A3(150mg，0.5mmol)、氢化钠(200mg，5mmol)溶于无水四氢呋喃中(5mL)中，室温搅拌反应至固体全部溶解后，缓慢滴加乙酰氯(212μL,3mmol)，继续搅拌反应1h。反应结束后，反应液加入少量冰水淬灭，再加入20mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/丙酮(v/v)＝4:1)得到目标产物C1，产率85％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.73(d,J＝4.8Hz,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(d,J＝9.1Hz,1H),8.03–7.97(m,2H),7.90(d,J＝16.2Hz,1H),7.78–7.73(m,2H),7.62(dd,J＝8.3,6.9Hz,1H),7.57(d,J＝16.2,1H),7.37(d,J＝2.5Hz,1H),6.94(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),3.87(s,3H),2.61(s,3H)；ESI-MS(m/z)343[M+1]+。
实施例18：化合物C2的合成
反应操作如化合物A2的制备，原料用化合物C1代替化合物A1，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝2:1，产率71％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),8.13(s,1H),8.08–8.03(m,2H),7.91(d,J＝4.9Hz,1H),7.85(dd,J＝8.3,6.9Hz,1H),7.76–7.70(m,2H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),6.90(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),2.69(s,3H)；ESI-MS(m/z)329[M+1]+。
实施例19：化合物C3的合成
在10mL圆底烧瓶中，将化合物A3(150mg，0.5mmol)、氢化钠(200mg，5mmol)溶于无水四氢呋喃中(5mL)中，室温搅拌反应至固体全部溶解后，缓慢滴加异丙酰氯(3mmol)，继续搅拌反应1h。反应结束后，反应液加入少量冰水淬灭，再加入20mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/丙酮(v/v)＝4:1)得到中间体。将得到的中间体(175mg，0.5mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中，反应液降温至-40℃后，在氮气保护条件下缓慢滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液(1mol/L,3mL,3mmol)。滴加完毕后，缓慢升温至0℃，搅拌反应1h。反应完毕后降温至-40℃，缓慢滴加碳酸氢钠的饱和水溶液(10mL)，滴加完毕后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，再用无水硫酸钠干燥，过滤后，有机相经减压蒸馏除去溶剂得到初产物，初产物经柱层析(石油醚/丙酮(v/v)＝2:1)得到产物C3，产率为67％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.77(d,J＝4.5Hz,1H),8.16(dt,J＝8.4,1.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),8.08(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),7.78(ddd,J＝8.4,6.9,1.4Hz,1H),7.58(ddd,J＝8.3,6.9,1.3Hz,1H),7.48(dd,J＝4.7,0.9Hz,1H),7.21–7.12(m,2H),6.83(d,J＝1.8Hz,2H),6.78(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),2.66(p,J＝6.8Hz,1H),0.90(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS(m/z)357[M+1]+。
实施例20：化合物C4的合成
反应操作如化合物C3的制备，原料用环丙基甲酰氯代替异丙酰氯，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝2:1，产率65％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.45(d,J＝7.7Hz,1H),8.32(d,J＝8.9Hz,1H),8.16(s,1H),8.08–8.02(m,2H),7.87(d,J＝4.7Hz,1H),7.85–7.78(m,1H),7.74–7.66(m,2H),7.46–7.44(m,1H),6.91(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.66(t,J＝6.6Hz,2H),3.25(t,J＝7.1Hz,2H),2.37(q,J＝6.7Hz,2H)；ESI-MS(m/z)355[M+1]+。
实施例21：化合物C5的合成
反应操作如化合物C3的制备，原料用苯甲酰氯代替异丙酰氯，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝2:1，产率70％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.81(d,J＝4.8Hz,1H),8.41(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,1H),8.01(d,J＝16.3Hz,1H),7.86–7.78(m,5H),7.76–7.61(m,5H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H)；ESI-MS(m/z)391[M+1]+。
实施例22：化合物C6的合成
反应操作如化合物C3的制备，原料用甲磺酰氯代替异丙酰氯，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝2:1，产率62％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.83(d,J＝4.8Hz,1H),8.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),8.01(d,J＝16.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.87(d,J＝4.8Hz,1H),7.85–7.78(m,2H),7.74–7.66(m,2H),7.50(d,J＝2.2Hz,1H),6.97(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),3.25(s,3H)；ESI-MS(m/z)365[M+1]+。
实施例23：化合物C7的合成
反应操作如化合物C3的制备，原料用对甲苯磺酰氯代替异丙酰氯，硅胶柱层析洗脱液：石油醚/丙酮(v/v)＝4:1，产率79％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.79(d,J＝4.8Hz,1H),8.37(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),7.99–7.91(m,2H),7.88–7.76(m,4H),7.69–7.59(m,2H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.01(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),3.88(s,3H),2.33(s,3H)；ESI-MS(m/z)441[M+1]+。
实施例24：化合物才C8的合成
在10mL圆底烧瓶中，将化合物A4(143mg，0.5mmol)、氢化钠(400mg，10mmol)溶于无水四氢呋喃中(10mL)中，室温搅拌反应至固体全部溶解后，缓慢滴加乙酰氯(242μL,6mmol)，继续搅拌反应1h。反应结束后，反应液加入少量冰水淬灭，再加入20mL乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析(石油醚/丙酮(v/v)＝3:1)得到目标产物C8，产率77％。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.69(d,J＝4.8Hz,1H),8.35(d,J＝8.9Hz,1H),8.31–8.27(m,1H),8.02(s,1H),8.00–7.95(m,1H),7.85(d,J＝16.3Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.4,6.9,1.3Hz,1H),7.70–7.67(m,2H),7.60(ddd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H),7.49(d,J＝16.2Hz,1H),7.08(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),2.61(s,3H),2.34(s,3H)；ESI-MS(m/z)371[M+1]+。
试验实施例
试验实施例1：部分化合物下调G6Pase和PEPCK表达水平的活性测试
1、实验原理：
磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶(G6Pase)是肝脏的糖异生过程的关键酶，调控着肝脏的糖异生水平。本实验通过实时定量PCR(RT-PCR)的方法检测肝脏原代细胞中PEPCK和G6Pase的mRNA，以此来表征化合物对肝细胞中PEPCK和G6Pase蛋白表达的影响。
2、实验材料与方法：
(1)分离小鼠的肝脏原代细胞：选用8周的C57雄鼠饥饿过夜，用10％水合氯醛麻醉后将小鼠固定在解剖板上；打开腹腔并暴露肝脏及肝脏周围主要的血管；结扎下腔静脉，从上腔静脉以3mL/min的流速灌注预温37℃的前灌流液(1000mL体系中有：NaCl 8g、KCl0.2g、Na2HPO4 3.6g、KH2PO4 0.29g及EGTA 76mg)，同时剪开门静脉；肝脏颜色变浅至粉红色时，以6mL/min的流速灌注预温37℃的后灌流液(100mL DMEM+50mg胶原酶)；原位充分消化肝脏后，停止灌注，小心剪取各肝叶置入细胞培养皿内，撕碎肝脏并去除纤维***，将制成的混合肝细胞悬液分别过200目筛网后，4℃，700g离心5min收集细胞；再用含有50％Percoll的William E完全培养基(含有10％胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素)重悬，4℃，1000g离心10min收集细胞；PBS重悬清洗后，收集细胞，WilliamE完全培养基重悬，铺至24孔或者6孔细胞培养板；4h后原代细胞贴壁后换成MEM完全培养基(含有10％胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素)培养过夜即可用于实验。
(2)PEPCK和G6Pase mRNA水平测定实验方法：分离好的小鼠肝原代细胞，孵育化合物(20μM)22小时后，用10nM的胰高血糖素(Glucagon)刺激细胞2小时，刺激的同时继续孵育化合物。然后抽提细胞的RNA。方法如下：处理过的细胞用预冷的PBS洗三遍，加入1mLTRIZOL(Promega公司)裂解细胞5分钟。加入200μL三氯甲烷并剧烈摇晃15秒后静置3分钟，于4℃以13000rpm转速离心18分钟，取500μL上清。随后加入500μL异丙醇上下颠倒混匀，室温静置10分钟。其后4℃以13000rpm转速离心18分钟，弃上清，沉淀用75％乙醇清洗一次，再4℃低温以13000rpm转速离心5分钟，最后弃上清并待沉淀完全干燥。干燥后的沉淀用DEPC水溶解并测定抽提的总mRNA量。使用反转录试剂盒将1μg总mRNA反转录为cDNA(反转录程序为37℃15分钟；85℃5秒终止反应)。样品cDNA采用SYRB荧光探针试剂盒(TaKaRa公司)在Opticon2system(MJ公司)上进行实时定量PCR扩增。引物序列如下：
G6Pase:F 5’-CGACTCGCTATCTCCAAGTGA-3’
R 5’-GTTGAACCAGTCTCCGACCA-3’
PEPCK:F 5’-CTGCATAACGGTCTGGACTTC-3’
R 5’-CAGCAACTGCCCGTACTCC-3’
GAPDH:F 5’-ACAGCAACAGGGTGGTGGAC-3’
R 5’-TTTGAGGGTGCAGCGAACTT-3’
3、实验结果：
通过实时定量PCR直接评价化合物的活性。衍生物初筛的浓度为20μM，实验结果见表1。我们发现了化合物A0，A2，A4，A9，A11，C2和C5等，具有显著下调胰高血糖素(Glucagon)刺激的G6Pase和PEPCK表达水平的作用。
表1、部分化合物下调G6Pase和PEPCK表达水平的活性测试
试验实施例2：化合物A0可以改善db/db小鼠的糖代谢
本发明通过腹腔注射的方式给予2型糖尿病模型小鼠(db/db小鼠)化合物A0，测定给药后db/db小鼠的空腹血糖、糖化血红蛋白水平和丙酮酸耐量，来研究化合物对2型糖尿病的治疗或改善作用。结果表明，与溶剂对照组相比，化合物A0可以显著的改善小鼠的丙酮酸耐量，说明其具有抑制糖异生的作用，同时能够显著性降低db/db小鼠的空腹血糖及糖化血红蛋白水平，说明该化合物可以改善db/db小鼠的糖代谢，具有良好的降糖活性。
1、实验原理：
db/db小鼠(leptin受体缺乏)属于自发性2型糖尿病动物模型，是由C57BL/KsJ近亲交配株常染色体隐性遗传衍化而来。本发明以该品系的小鼠(BKS.Cg-Dock7m+/+Leprdb/J)作为评价化合物抗2型糖尿病的动物模型。
2、实验材料与方法
(1)动物来源：遗传型自发性糖尿病db/db小鼠的繁育鼠购自美国Jackson公司，通过繁育获得db/db小鼠。
(2)动物培养条件：SPF级动物房饲养；温度：22-24℃；湿度：45-80％；光照：150-300Lx，12小时昼夜交替。其饲养，给药，血糖测定和处死均严格按照动物实验和福利的指导(参照上海市实验动物管理条例)。
(3)动物分组与给药：db/db小鼠饲养于SPF级动物房中，适应性驯养一周后。根据测定禁食6小时后空腹血糖结果的均值将小鼠分为4组，分别为空白对照组、阳性对照组和受试物两个剂量组，每组9只。各组小鼠每日早上10：00-11：00分别腹腔注射给予溶剂(5％Tween 80，Veh组)，5mg/kg阳性化合物(罗格列酮，Ros组)，30mg/kg和10mg/kg化合物A0。
(4)观察指标：
对小鼠糖异生作用的影响—丙酮酸耐量试验(PTT)：各组小鼠于给药4周后进行丙酮酸耐量试验，小鼠禁食过夜后腹腔注射1.5g/kg丙酮酸(Sigma)，测定给丙酮酸前及后15、30、45、60、90和120min血糖值。
对小鼠血糖的长期作用：A、给药期间每周监测空腹血糖一次，空腹血糖为小鼠禁食不禁水后6h(从上午9:30-10:30到下午3:30-4:30)后的血糖值，并统计各组平均血糖。B、糖化血红蛋白(HbA1c)：实验结束统一测定。
数据处理和统计分析：数据以均值±标准差(mean±sem)表示，采用单因素方差分析方法对数据进行统计学分析。
3、实验结果：
(1)化合物A0对db/db小鼠丙酮酸耐量(PTT)的影响
各组小鼠于给药后第4周进行丙酮酸耐量实验。给db/db小鼠腹腔注射1.5g/kg的丙酮酸(Sigma)，于给丙酮酸前和给丙酮酸后15、30、45、60、90和120min测定血糖值。和溶剂组相比，化合物A0的两个剂量组都显著改善了db/db小鼠的丙酮酸耐量(图1)。
(2)化合物A0对db/db小鼠空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)的影响
空白对照组小鼠实验期间空腹血糖一直维持在相对较高水平。阳性对照组的空腹血糖一直处于溶剂组下方，这种现象一直持续到实验结束。30mg/kg和10mg/kg化合物A0从第一周也表现出处于溶剂组下方的现象，而且这种现象一直持续到实验结束(图2)。
(3)化合物A0对db/db小鼠糖化血红蛋白(HbA1c)的影响
给药结束后，阳性化合物组和化合物A0的两个剂量组的糖化血红蛋白都比溶剂组显著性降低，说明A0具有良好的降糖活性(图3)。
Claims (6)
1.通式(I)所示的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物或其药学上可接受的盐、或者包含该衍生物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途，
其中：
R1选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C8环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代苯基C1-C4烷基、取代或未取代5-7元芳香杂环基C1-C4烷基、甲酰基、C1-C6直链或支链烷酰基、C3-C8环烷基甲酰基、取代或未取代的苯酰基、C1-C6直链或支链烷基取代的磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基；所述取代是指被卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烃基取代的氨基、C1-C6直链或支链烷酰氧基、C1-C6直链或支链烷酰氨基所取代；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烃基取代的氨基、C1-C6直链或支链烷酰氧基、C1-C6直链或支链烷酰氨基。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，R1选自氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代苯基C1-C2烷基、取代或未取代5-7元芳香杂环基C1-C2烷基、甲酰基、C1-C4直链或支链烷酰基、C3-C6环烷基甲酰基、取代或未取代的苯酰基、C1-C4直链或支链烷基取代的磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基；所述取代是指被卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烃基取代的氨基、C1-C6直链或支链烷酰氧基、C1-C6直链或支链烷酰氨基所取代；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C1-C4直链或支链烃基取代的氨基、C1-C4直链或支链烷酰氧基、C1-C4直链或支链烷酰氨基。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，R1为氢、甲基、苯基、苄基、乙酰基、异丁酰基、环丙基甲酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基，R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、甲氧基、羟基、氟、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、氰基。
4.一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物，其含有治疗有效量的选自通式(I)所示的反式-1-(吲哚-3-基)-2-(喹啉-4-基)-乙烯衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及药学上可接受的辅料，
其中：
R1选自氢、C1-C6直链或支链烷基、C3-C8环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代苯基C1-C4烷基、取代或未取代5-7元芳香杂环基C1-C4烷基、甲酰基、C1-C6直链或支链烷酰基、C3-C8环烷基甲酰基、取代或未取代的苯酰基、C1-C6直链或支链烷基取代的磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基；所述取代是指被卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烃基取代的氨基、C1-C6直链或支链烷酰氧基、C1-C6直链或支链烷酰氨基所取代；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烃基取代的氨基、C1-C6直链或支链烷酰氧基、C1-C6直链或支链烷酰氨基。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，R1选自氢、C1-C4直链或支链烷基、C3-C6环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代苯基C1-C2烷基、取代或未取代5-7元芳香杂环基C1-C2烷基、甲酰基、C1-C4直链或支链烷酰基、C3-C6环烷基甲酰基、取代或未取代的苯酰基、C1-C4直链或支链烷基取代的磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基；所述取代是指被卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C1-C6直链或支链烃基取代的氨基、C1-C6直链或支链烷酰氧基、C1-C6直链或支链烷酰氨基所取代；
R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-C4直链或支链烷基、C1-C4直链或支链烷氧基、C1-C4直链或支链烃基取代的氨基、C1-C4直链或支链烷酰氧基、C1-C4直链或支链烷酰氨基。
6.根据权利要求4所述的药物组合物，其中，R1为氢、甲基、苯基、苄基、乙酰基、异丁酰基、环丙基甲酰基、苯甲酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基，R2、R3、R4和R5各自独立地为氢、甲氧基、羟基、氟、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、氰基。
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