CN104829617A - 一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法。N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基-5-氟吡啶在40-100℃ 反应制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体；上述中间体不需提纯，在碱作用下，在一定溶剂中，与溴乙腈在60-160℃反应，反应结束，加水，然后用乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品重结晶得纯品，反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
Description
（一） 技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法。
（二） 背景技术
2014年4月16号公布了一种4-[5-( 吡 啶 -4- 基 )-1H-[1,2,4] 三
唑 -3- 基 ] 吡啶 -2- 甲腈的制备方法。
步骤一 ：式（VI）化合物异烟酸甲酯与甲酰胺或甲酰胺混合物在硫酸、硫酸亚铁（即七水硫酸亚铁）和双氧水的环境中反应得到式 (V) 化合物 2- 甲酰胺异烟酸甲酯；
步骤二 ：式 (V) 化合物 2- 甲酰胺异烟酸甲酯经高效脱水剂脱水反应得到式 (IV) 化合物 2- 氰基异烟酸甲酯；
步骤三 ：式 (IV) 化合物 2- 氰基异烟酸甲酯与水合肼反应得到式 (III) 化合物 2- 氰基异烟肼；
步骤四 ：式 (III) 化合物 2- 氰基异烟肼与式（II）化合物反应得式 (I) 化合物4-[5-( 吡啶 -4- 基 )-1H-[1,2,4] *** -3- 基 ] 吡啶 -2- 甲腈。4-[5-( 吡啶 -4- 基 )-1H-[1,2,4] *** -3- 基 ] 吡啶 -2- 甲腈为甲腈衍生物，4-[5-(吡啶-4-基)-1H -[1,2,4]***-3-基]吡啶-2-甲腈是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化还原酶选择性抑制剂，用于治疗痛风、高尿酸血症。2012 年 6 月，富士药品株式会社及三和化学研究所共同向日本厚生劳动省提交上市申请，2013 年 6 月 28 日，Topiroxostat片获得批准。
6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈作为一种甲腈衍生物，是有机合成的重要中间体，主要用于医药中间体，有机合成，有机溶剂，也可应用于染料生产、农药生产及香料等方面。该医药中间体比较新颖，有很大的应用价值。
（三） 发明内容
本发明需要解决的问题是针对现有技术，本发明提供了一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，该合成方法操作简单、产率高，适用于实验室及工业化生产。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：
（1）制备N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基-5-氟吡啶在40-100℃ 反应制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体；
（2）6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-苯基酮：上述中间体不需提纯，在碱作用下，在一定溶剂中，与溴乙腈在60-160℃反应，反应结束，加水，然后用乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品重结晶得纯品。
本发明的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（1）中所述温度为40℃、60℃、80℃、100℃。
本发明的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（2）中所述反应时间2-8小时。
本发明的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（1）中所述反应时间为3小时、6小时、8小时。
本发明的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（2）中所述溶剂为二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。
本发明的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（2）中所述碱为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾中至少一种。
本发明的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（2）中所述温度为60℃、100℃、120℃、160℃。
本发明的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（2）中所述反应时间为3-15小时。
本发明的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（2）中所述反应时间为8小时、10小时、12小时、15小时。
本发明的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，步骤（2）中用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
其反应为：
本发明的有益效果：反应原料比较易得，价格合理，反应条件温和，易于操作，易于控制，后处理简单，且产品质量稳定，纯度高。
（四） 具体实施方式
实施例1
80mL （71.7g,600mmol）N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氟吡啶(22.4g，200mmol）40℃下反应3小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 ml（125g）二氧六环，NaHCO3(25.2g，300mmol)和溴乙腈（35.99g，300mmol），100℃反应10小时，反应结束，加入600 ml水和200 ml乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 ml），合并有机相，用水洗涤（ 2×150 ml），200 ml饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-苯基酮粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品27.3g，产率84.78%，熔点：173—176.5℃。
实施例2
80mL （71.7g,600mmol）N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氟吡啶(22.4g，200mmol）80℃下反应6小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 ml（125g）二氧六环，NaHCO3(25.2g，300mmol)和溴乙腈（28.79g，240mmol），120℃反应8小时，反应结束，加入600 ml水和200 ml乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 ml），合并有机相，用水洗涤（ 2×150 ml），200 ml饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品27.9g，产率86.65%，熔点173—176.5℃。
实施例3
80mL （71.7g,600mmol）N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氟吡啶(22.4g，200mmol）100℃下反应3小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 ml（125g）DMF，氢氧化钠(12g，300mmol)和溴乙腈（35.99g，300mmol），160℃反应15小时，反应结束，加入600 ml水和200 ml乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 ml），合并有机相，用水洗涤（ 2×150 ml），200 ml饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-苯基酮粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品29.8g，产率92.54%，熔点：173—176.5℃。
实施例4
67ml（60.08g,500mmol）N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氟吡啶(22.4g，200mmol）100℃下反应8小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 ml（125g）二氧六环，氢氧化钾(16.8g，300mmol)和溴乙腈（35.99g，300mmol），100℃反应12小时，反应结束，加入600 ml水和200 ml乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 ml），合并有机相，用水洗涤（ 2×150 ml），200 ml饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-苯基酮粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品23.6g，产率73.29%，熔点：173—176.5℃。
实施例5
80mL （71.7g,600mmol）N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氟吡啶(22.4g，200mmol）60℃下反应7小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 ml甲苯，KHCO3(300mmol)和溴乙腈（28.79g，240mmol），60℃反应15小时，反应结束，加入600 ml水和200 ml乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 ml），合并有机相，用水洗涤（ 2×150 ml），200 ml饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品27.8g，产率86.6%，熔点173—176.5℃。
实施例6
80mL （71.7g,600mmol）N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氟吡啶(22.4g，200mmol）60℃下反应6小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 mlN,N-二甲基乙酰胺，K2CO3(300mmol)和溴乙腈（28.79g，240mmol），90℃反应11小时，反应结束，加入600 ml水和200 ml乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 ml），合并有机相，用水洗涤（ 2×150 ml），200 ml饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品28.1g，熔点173—176.5℃。
实施例7
80mL （71.7g,600mmol）N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氟吡啶(23.5g，210mmol）70℃下反应6小时，反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入120 mlN,N-二甲基乙酰胺，Na2CO3(300mmol)和溴乙腈（28.79g，240mmol），90℃反应11小时，反应结束，加入600 ml水和200 ml乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 ml），合并有机相，用水洗涤（ 2×150 ml），200 ml饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品28.1g，熔点173—176.5℃。
实施例8
62mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氟吡啶(23.5g，210mmol）102℃下反应0.5小时，然后加入7 mlDMF，氢氧化钠(0.7g)和溴乙腈（4g）反应0.4小时反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入200 mlN,N-二甲基乙酰胺，氢氧化钠(300mmol)和溴乙腈（28.79g，240mmol），155℃反应1小时，反应结束，加入600 ml水和200 ml乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 ml），合并有机相，用水洗涤（ 2×150 ml），200 ml饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品28.5g，熔点173—176.5℃。
实施例9
62mL N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛既是溶剂又是反应原料,与2-氨基-5-氟吡啶(23.5g，210mmol）102℃下反应0.5小时，然后加入7 ml二氧六环，氢氧化钠(0.7g)和溴乙腈（4g）反应0.4小时反应结束制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体，旋转蒸发除去多余的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，加入200 ml二氧六环，氢氧化钠(300mmol)和溴乙腈（28.79g，240mmol），101℃反应1小时，反应结束，加入600 ml水和200 ml乙酸乙酯萃取，分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取（3×200 ml），合并有机相，用水洗涤（ 2×150 ml），200 ml饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品经正己烷：乙酸乙酯=3：1（体积比）的混合溶液重结晶得纯品28.7g，熔点173—176.4℃。
Claims (10)
1.一种6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）制备N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体：N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛与2-氨基-5-氟吡啶在40-100℃ 反应制得N,N-二甲基-N'-2-(5-氟-吡啶)基-甲脒中间体；
（2）6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-苯基酮：上述中间体不需提纯，在碱作用下，在一定溶剂中，与溴乙腈在60-160℃反应，反应结束，加水，然后用乙酸乙酯萃取、水和饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、旋转蒸发浓缩后得6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈粗产品，该粗产品重结晶得纯品。
2.根据权利要求1所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述温度为40℃、60℃、80℃、100℃。
3.根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述反应时间2-8小时。
4.根据权利要求3所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（1）中所述反应时间为3小时、6小时、8小时。
5.根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述溶剂为二氧六环，甲苯，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中至少一种。
6.根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述碱为碳酸氢钾，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾中至少一种。
7.根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述温度为60℃、100℃、120℃、160℃。
8.根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述反应时间为3-15小时。
9.根据权利要求8所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（2）中所述反应时间为8小时、10小时、12小时、15小时。
10.根据权利要求1或2所述的6-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲腈的合成方法，其特征在于：步骤（2）中用体积比3：1的正己烷与乙酸乙酯混合溶液重结晶。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150812 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |