CN104829556B - 一种由固体光气和氨基硫脲反应制备2‑羟基‑5‑氨基‑1,3,4‑噻二唑的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2‑羟基‑5‑氨基‑1,3,4‑噻二唑的制备，具体反应过程为：以氨基硫脲为底物，将加入固体光气，三乙醇胺的二氯甲烷溶液中，再加入饱和氢氧化钾溶液，混合搅拌反应，乙酸乙酯萃取后得到目标物。本发明提供了以固体光气和氨基硫脲制备2‑羟基‑5‑氨基‑1,3,4‑噻二唑的新方法，该方法反应条件温和，简便、低成本，产率高，后处理简便高效，符合工业生产的需要，产物可用作制备1,3,4‑噻二唑类药物。

Description

一种由固体光气和氨基硫脲反应制备2-羟基-5-氨基-1,3,4- 噻二唑的方法
技术领域
本发明涉及一种制备2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑(2-Hydroxyl-5-amino-1,3,4-thiodiazole)的方法。
背景技术
1，3,4-噻二唑结构的有机分子存在于多种上市药物及药物候选分子中，比如磺胺类抗菌药磺胺甲噻二唑，头孢类抗生素头孢西酮，用于抗菌药物.Yang Hu等人已经详细综述了近十年来1,3,4-噻二唑的合成及其在医药、农业和材料领域的应用(Chem.Rev.2014,114,5572-5610)。此外，中国专利CN1639141A报道了一系列1，3，4-噻二唑类化合物的合成和应用，(F沃根等，新的噻二唑和噁二唑及其作为磷酸二酯酶-7抑制剂的用途)已经用详细研究了该类物质在磷酸二酯酶-7(PDE-7)抑制领域的应用，用于T细胞相关的疾病的治疗。
1,3,4-噻二唑的制备主要通过氨基硫脲衍生物、酰基肼、巯基三氮唑和1,3,4-噁二唑四种物质作为底物反应来完成，F沃根等人(CN1639141A)也分别使用其中三种方法合成了1,3,4-噻二唑，目前应用最广泛的方法是以氨基硫脲衍生物和羧酸衍生物的缩合来完成，合成包括：1、以氨基硫脲衍生物、羧酸衍生物和POCl3在95℃下加热5h，形成1,3,4-噻二唑环。2、以氨基硫脲和醛在75℃下反应18h，再经75℃下氧化反应19h得到1,3,4-噻二唑衍生物。3、三是以酰氯和氨基硫脲反应生成中间体，再以***诱导下经关环得到1,3,4-噻二唑。这几种方法反应条件均较为苛刻，反应时间长，加热温度高等问题，同时三氯氧磷和***毒性较大，会对环境造成污染。
发明内容
本发明要解决的问题是：现有的1,3,4-噻二唑制备方法反应时间长，反应条件较为苛刻，环境污染重的问题。
为解决以上技术问题，本发明提供的技术方案是：以氨基硫脲和固体光气反应来制备1,3,4-噻二唑，反应在有机碱(包括三乙醇胺，三乙胺或吡啶)和无机碱(为KOH)的促进下进行，反应所用溶剂可以是二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)，反应温度为室温，反应时间短，后处理简单高效，产率较高，有望符合工业界生产的要求。
合成方法1：本发明以氨基硫脲为底物，通过固体光气在三乙醇胺和氢氧化钾存在下反应，来制备1,3,4-噻二唑的方法，其主要步骤是：
在冰水冷却的条件下，向固体光气的二氯甲烷溶液中小心加入三乙醇胺，再加入氨基硫脲和饱和氢氧化钾溶液，在室温下反应，反应得到2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑，反应式如下：
本发明的实验在室温下进行，反应所使用的溶剂为二氯甲烷/水＝1/1(v/v)，反应的加料方式为固体光气，三乙醇胺，氨基硫脲和氢氧化钾，反应的后处理采用倒乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤后干燥蒸干法。
合成方法2：将合成方法1中的三乙醇胺换成三乙胺，反应的投料比为，固体光气：三乙胺：氨基硫脲的摩尔比为1.67：20：1，步骤同合成方法1，同样得到了目标产物。
合成方法3：将合成方法1中的三乙醇胺换成吡啶，KOH饱和溶液换成KOH固体颗粒，二氯甲烷溶剂换成DMF，反应的投料比为，固体光气：吡啶：氨基硫脲：氢氧化钾的摩尔比为0.5：1.5：1：2，步骤同合成方法1，同样得到了目标产物。
合成方法4：将合成方法3中的DMF换成THF，反应的投料比为，固体光气：吡啶：氨基硫脲：氢氧化钾的摩尔比为0.5：1.5：1：2，步骤同合成方法3，同样得到了目标产物。
反应产物经熔点测定、1HNMR法和ESI-MS法确定。
有益效果：
本发明提供了一种简便低成本制备2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑的新方法，以氨基硫脲为底物，将加入固体光气，三乙醇胺的二氯甲烷溶液中，再加入饱和氢氧化钾溶液，混合搅拌反应，乙酸乙酯萃取后得到目标物。该方法反应条件温和，简便、低成本，产率高，后处理简便高效，符合工业生产的需要，产物可用作制备1,3,4-噻二唑类药物。
具体实施方式
实施例1：
向50ml单口瓶中加入固体光气的二氯甲烷溶液，其中固体光气为2.37g(12mmol)，二氯甲烷溶液中二氯甲烷和水分别为10mL。
在冰水冷却的条件下，向固体光气的二氯甲烷溶液中小心加入反应原料三乙醇胺；其中三乙醇胺为3.18ml(24mmol)。
然后再向所得反应液中加入反应原料氨基硫脲以及饱和氢氧化钾溶液，其中氨基硫脲为1.82g(20mol)，饱和氢氧化钾溶液为10mL。
将上述步骤所得的混合反应液在冰水浴中搅拌反应，TLC跟踪，溶液呈黄色，反应十五分钟后溶液呈浑浊的乳黄色。5小时，停止搅拌后分层，上层为澄清黄色，下层为浑浊白色粉末。TLC点板，Rf(氨基硫脲)＝0.12，Rf(产物)＝0.58(展开剂为甲醇：乙酸乙酯＝1：4.5)。分液，用乙酸乙酯萃取水层，合并有机相，以水，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸镁干燥，抽滤旋蒸，得到淡黄色固体1.52克，产率50％。
实施例2：
向150ml烧瓶中加入三乙胺，氨基硫脲，二氯甲烷，其中三乙胺为4mL(40mmol)，其中氨基硫脲为0.18g(2mol)，二氯甲烷溶剂为5mL。
在冰水冷却，磁力搅拌的条件下，向上述二氯甲烷溶液中小心滴加固体光气的二氯甲烷溶液；其中固体光气为1g(3.3mmol)，二氯甲烷溶剂为5mL。
然后再向所得反应液中加入饱和氢氧化钾溶液，饱和氢氧化钾溶液为5mL。
将上述步骤所得的混合反应液在冰水浴中搅拌反应，缓慢升温到室温(25℃)，12小时后，静止搅拌后分层，分液，用15mL二氯甲烷萃取水层，重复三次，合并有机相，以15mL饱和食盐水洗涤，重复两次，无水硫酸钠干燥，抽滤旋蒸，得到淡黄色固体0.09克，产率40％。
实施例3：
向150ml烧瓶中加入吡啶，DMF，其中吡啶为1.2mL(15mmol)，DMF溶剂为10mL。
在冰水冷却，磁力搅拌的条件下，向上述溶液中分批加入固体光气粉末；其中固体光气为1.5g(5mmol)。
然后再向所得反应液中加入氨基硫脲，氢氧化钾颗粒，其中氨基硫脲为0.91g(10mmol)，氢氧化钾为1.12克(20mmol)。
将上述步骤所得的混合反应液升温到室温(25℃)，搅拌反应24小时后，乙酸中和反应液到中性，减压蒸干溶剂，乙醇溶解，再次过滤蒸干，硅胶柱层析(1:1＝乙酸乙酯：石油醚淋洗)，得到淡黄色固体0.64克，产率55％。
产物结构分析：产物熔点为177-179℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.27(s,1H,-OH),6.47(s,1H,-NH2)，这两组活泼氢在样品中含少量水的情况会消失。LC-MS：calculatedC2H3O1N3S1，117.13，found 118.1。ESI-Ms：116.0.从分析结果可知，所得产物确认为2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑。

Claims (5)

1.一种制备2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑的方法，其特征在于：其制备步骤如下：向反应容器中加入反应原料和反应溶剂，所述的反应原料为固体光气和氨基硫脲，反应在有机碱和无机碱的促进下进行，混合搅拌反应后得到产物为2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑；加入反应所需物料的条件为在冰水冷却的条件下；进行反应的条件为室温；所述的有机碱为三乙醇胺，三乙胺或吡啶，所述的无机碱为KOH；所述的反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
2.如权利要求1所述的制备2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑的方法，其特征在于：其制备步骤如下：
(1)首先在反应容器中加入固体光气的二氯甲烷溶液；
(2)在冰水冷却的条件下加入三乙醇胺，然后加入反应原料氨基硫脲以及饱和氢氧化钾溶液；
(3)上述步骤所得的混合反应液在室温下进行反应，得到2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑。
3.如权利要求1所述的制备2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑的方法，其特征在于：其制备步骤如下：
(1)首先在反应容器中加入三乙胺，氨基硫脲和二氯甲烷；
(2)在冰水冷却的条件下滴加固体光气的二氯甲烷溶液，然后再加入饱和氢氧化钾溶液；
(3)上述步骤所得的混合反应液进行反应，得到2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑。
4.如权利要求1所述的制备2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑的方法，其特征在于：其制备步骤如下：
(1)首先在反应容器中加入吡啶的DMF或THF溶液；
(2)然后冰水冷却的条件下加入反应原料固体光气、氨基硫脲以及氢氧化钾；
(3)上述步骤所得的混合反应液进行反应，得到2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑。
5.如权利要求1所述的制备2-羟基-5-氨基-1,3,4-噻二唑的方法，其特征在于：还包括后处理步骤，所述的后处理步骤为：采用乙酸乙酯萃取，合并有机相，以水、饱和碳酸氢钠洗涤，最后干燥蒸干。
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