CN104788482A - 一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法 - Google Patents

一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法 Download PDF

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    • C07F5/02—Boron compounds

Abstract

本发明公开了一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法，从原料2-氯嘧啶出发，在BF3-Et2O催化下，与NBS发生溴代得到2-氯-5-溴嘧啶；随后该中间体与n-Bu3MgLi在-20～-10℃反应，随后加入甲氧基硼酸频那醇酯或异丙氧基硼酸频那醇酯进行硼化后得到2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯；接着加入氨水中或氨甲醇溶液，80～100℃密封反应后得到2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯。本发明合成工艺条件温和，避免了超低温反应，而且反应可以连续进行，只需在最终产物时进行简单重结晶即可得到纯品。

Description

一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法
技术领域
本发明涉及一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法，属于药物中间体合成领域。
技术背景
在已知的上市或在研新药中I型PI3K抑制剂Apitolisib和激酶抑制剂Votrient，都含有2-氨基嘧啶基团，并且有更多的研究仍将此片断作为重要的结构单元。2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯作为其中一个关键中间体，目前已有公开资料的合成方法：主要包括1)采用2-氨基-5-碘嘧啶与频那醇硼烷在Pd(PPh)4催化下(参考：Org.Biomol.Chem.，2011，9，3139)或2-氨基-5-溴嘧啶与联硼酸频那醇酯在PdCl2dppf存在下偶联(参考：WO 2012/109423 A1)；2)采用同样的原料将氨基用Boc(参考：CN102399235A和CN102367260A)或二苯亚甲基(参考：US 2008/0269523 A1)保护后，(或是不保护直接，参考：Eur.J.Org.Chem.2007，5712)采用丁基锂/硼酸三异丙酯/-78℃下超低温反应先形成硼酸，随后脱保护后，再接着与频那醇反应成酯。
上述方法：1)偶联催化剂用量较大，成本高，而且产物有重金属残留；2)氨基采用二苯甲酮保护时，按照专利方法第一步得不到缩合产物，采用Boc保护时需要用将氮全部保护起来；氨基不保护直接反应的方法收率不稳定，重现性差，且该类方法都存在需要超低温反应的缺点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新的制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法，包括以下步骤：
第一步，在BF3-Et2O催化作用下，2-氯嘧啶与NBS在乙腈或乙二醇二甲醚溶剂中回流反应，得到2-氯-5-溴嘧啶；
第二步，保持温度在-20～-10℃将2.5M n-BuLi加入到n-BuMgBr中，制备成n-Bu3MgLi，随后维持该温度将第一步得到的2-氯-5-溴嘧啶溶于四氢呋喃中滴入上述溶液中，保温1小时，滴加甲氧基硼酸频那醇酯或异丙氧基硼酸频那醇酯，保温1小时，溶液升到室温，搅拌过夜，加饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取， 蒸干得到2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯；
第三步，在压力釜内，将第二步得到的2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯加入氨水或氨甲醇中，80～100℃反应6小时，溶液旋干后加入四氢呋喃或乙酸乙酯溶解后过滤，再次蒸干溶剂后加甲醇重结晶得到2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯。
进一步地，所述第一步中，2-氯嘧啶与NBS、BF3-Et2O的摩尔比为1∶1-1.5∶0.05-0.3。
进一步地，所述第二步中，n-BuLi与n-BuMgBr的摩尔比为2∶1；2-氯-5-溴嘧啶与n-Bu3MgLi、甲氧基硼酸频那醇酯或异丙氧基硼酸频那醇酯的摩尔比为1∶0.4-0.5∶1.1-1.5。
进一步地，所述第三步中，2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯与氨水或氨甲醇摩尔用量比1∶2-5。
反应式如下： 
发明有益效果 
本发明合成工艺条件温和，避免了超低温反应，而且反应可以连续进行，只需在最终产物时进行简单重结晶即可得到纯品。
具体实施方式
实施例1
一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法，包括以下步骤：
在反应瓶内加入2-氯嘧啶11.5g(0.1mol)、溴化试剂NBS 21.3g(0.12mol)和乙腈80mL，室温下加入催化量BF3-Et2O 2.8g(0.02mol)，加入完毕后，升温至回流反应5-8小时，TLC检测反应完毕后，降温，过滤掉不溶固体后，减压蒸馏溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，再滴加入45mL饱和Na2CO3溶液洗涤，分出有机层，水层再加入60mL乙酸乙酯，再次分层后，合并有机层后，饱和食盐水洗涤，旋 干得到浅黄色2-氯-5-溴嘧啶固体14.1g，直接用于下步反应中。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.70(s，2H)。
氮气保护下，在反应瓶内加入29.2mL事先制备好的n-BuMgBr溶液(1M四氢呋喃溶液)冷却至-20℃，随后维持内温在-20～-10℃滴加23.4mL n-BuLi(2.5M己烷溶液)，滴加完毕保温搅拌30分钟后，将第一步得到的2-氯-5-溴嘧啶14.1g(73mmol)和无水四氢呋喃40mL，滴毕保温1小时，TLC检测交换完全，随后维持该温度滴加甲氧基硼酸频那醇酯13.3g(84mmol)的无水四氢呋喃溶液，保温1小时，溶液自然升至室温，搅拌过夜，加饱和氯化铵淬灭调PH为4-5，乙酸乙酯70mL萃取，合并有机层蒸干得到2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯固体粗品12.1g，GC含量大于95％，收率69％，可以直接进入下一步反应中；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.60(s，2H)，1.29(s，12H)。
在100mL压力釜内，将第二步得到的2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯12.1g(50mmol)加入22.5g 28％氨水(180mmol)中，100℃密封反应6小时，溶液旋干后加入150mL乙酸乙酯溶解后过滤，再次蒸干溶剂后加甲醇重结晶得到白色晶状固体2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯8.6g，收率78％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.58(s，2H)，5.80(s，2H)，1.32(s，12H)；
实施例2
一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法，包括以下步骤：
在反应瓶内加入2-氯嘧啶11.5g(0.1mol)、溴化试剂NBS 21.3g(0.12mol)和乙二醇二甲醚80mL，室温下加入催化量BF3-Et2O 4.2g(0.03mol)，加入完毕后，升温至回流反应5-8小时，TLC检测反应完毕后，降温，过滤掉不溶固体后，减压蒸馏溶剂后，加入乙酸乙酯溶解，再滴加入45mL饱和Na2CO3溶液洗涤，分出有机层，水层再加入60mL乙酸乙酯，再次分层后，合并有机层后，饱和食盐水洗涤，旋干得到浅黄色2-氯-5-溴嘧啶固体13.2g，直接用于下步反应中。 1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.70(s，2H)。
氮气保护下，氮气保护下，在反应瓶内加入29.2mL事先制备好的n-BuMgBr溶液(1M四氢呋喃溶液)冷却至-20℃，随后维持内温在-20～-10℃滴加23.4mL n-BuLi(2.5M己烷溶液)，滴加完毕保温搅拌30分钟后，将第一步得到的2-氯-5-溴嘧啶14.1g(73mmol)和无水四氢呋喃40mL，滴毕保温1小时，TLC检测交换 完全，随后维持该温度滴加异丙氧基硼酸频那醇酯15.6g(84mmol)的无水四氢呋喃溶液，保温1小时，溶液自然升至室温，搅拌过夜，加饱和氯化铵淬灭调PH为4-5，乙酸乙酯80mL萃取，合并有机层蒸干得到2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯固体粗品10.5g，GC含量大于96％，收率64％，可以直接进入下一步反应中；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.60(s，2H)，1.29(s，12H)。
在100mL压力釜内，将第二步得到的2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯7.2g(30mmol)加入9.42mL 7M氨甲醇溶液(66mmol)中，80℃密封反应8小时，溶液旋干后加入100mL四氢呋喃溶解后过滤，再次蒸干溶剂后加甲醇重结晶得到白色晶状固体2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯4.4g，收率66％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：8.58(s，2H)，5.80(s，2H)，1.32(s，12H)。

Claims (4)

1.一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，在BF3-Et2O催化作用下，2-氯嘧啶与NBS在乙腈或乙二醇二甲醚溶剂中回流反应，得到2-氯-5-溴嘧啶；
第二步，保持温度在-20～-10℃将2.5M n-BuLi加入到n-BuMgBr中，制备成n-Bu3MgLi，随后维持该温度将第一步得到的2-氯-5-溴嘧啶溶于四氢呋喃中滴入上述溶液中，保温1小时，滴加甲氧基硼酸频那醇酯或异丙氧基硼酸频那醇酯，保温1小时，溶液升到室温，搅拌过夜，加饱和氯化铵淬灭，用乙酸乙酯萃取，蒸干得到2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯；
第三步，在压力釜内，将第二步得到的2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯加入氨水中或氨甲醇溶液中，80～100℃反应6小时，溶液旋干后加入四氢呋喃或乙酸乙酯溶解后过滤，再次蒸干溶剂后加甲醇重结晶得到2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯。
2.根据权利要求1所述一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于：所述第一步中，2-氯嘧啶与NBS、BF3-Et2O的摩尔比为1∶1-1.5∶0.05-0.3。
3.根据权利要求1所述一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于：所述第二步中，所述n-BuLi与n-BuMgBr的摩尔比为2∶1；所述2-氯-5-溴嘧啶与n-Bu3MgLi、甲氧基硼酸频那醇酯或异丙氧基硼酸频那醇酯的摩尔比为1∶0.4-0.5∶1.1-1.5。
4.根据权利要求1所述一种制备2-氨基嘧啶-5-硼酸频那醇酯的方法，其特征在于：所述第三步中，2-氯嘧啶-5-硼酸频那醇酯与氨水或氨甲醇摩尔用量比1∶2-5。
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