CN104788377B - 一种伊伐布雷定及其药用盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种伊伐布雷定的制备方法，包括：在贵金属催化剂和氢转移试剂的存在下，3‑3{‑[{[(7S)‑3,4‑二甲氧基苯并环丁烯‑7‑]甲基}(甲基)氨基‑丙基]‑7,8‑二甲氧基‑1,3‑二氢‑2‑氢‑3‑苯并氮杂卓‑2‑酮进行氢转移反应，反应完全后经过后处理得到所述的伊伐布雷定。该制备方法避免了加氢反应中对设备的严格要求，又有效地减少了副反应，提高了反应的收率。

Description

一种伊伐布雷定及其药用盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种伊伐布雷定及其药用盐的制备方法。
背景技术
伊伐布雷定，化学名为3-3{-[{[(7S)-3,4-二甲氧基苯并环丁烯-7-]甲基}(甲基)氨基-丙基]-7,8-二甲氧基--1,3,4,5-四氢-2氢-3-苯并氮杂卓-2-酮或其与药学上可接受的酸形成的盐(一般特指其盐酸盐)，具有非常有价值的医药和治疗属性，特别是减慢心率作用，可以用于治疗或者阻止各种心肌缺血(例如心绞痛、心肌梗死和相关的心律失常)和心力衰竭的临床状况。
欧洲专利EP534859中公开了伊伐布雷定或其药学上可接受盐(尤其是盐酸盐)的制备方法，同时公开了其治疗作用。该专利所公开的路线如下：
此后，很多其他专利(例如WO 2011138625,WO 2010072409,US 5 296482或者US2010160628)也公开了伊伐布雷定的合成方法，路线与上面的路线基本类似，有些专利中卤代的条件有一些微小的变化，还有些专利中采用了还原胺化的方法将两个部分连接到一起。所有的方法的大致路线都相同：都使用了不保护的己内酰胺并且最后一步为氢化反应。
在上述氢化反应中，存在的共同问题是都需要采用特殊的设备以达到一定的压力，并且氢化反应对安全性有着较高的要求。同时，该转化也无法采用硼烷和烷基硅烷直接还原法，因为在底物分子中存在着在该条件下容易被还原的酰胺基团。
发明内容
本发明提供了一种伊伐布雷定及其药用盐的制备方法，该制备方法操作安全，同时制备过程中副反应少，得到的产物收率高。
一种伊伐布雷定的制备方法，包括：在贵金属催化剂和氢转移试剂的存在下，3-3{-[{[(7S)-3,4-二甲氧基苯并环丁烯-7-]甲基}(甲基)氨基-丙基]-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2-氢-3-苯并氮杂卓-2-酮进行氢转移反应，反应完全后经过后处理得到所述的伊伐布雷定。
其中，3-3{-[{[(7S)-3,4-二甲氧基苯并环丁烯-7-]甲基}(甲基)氨基-丙基]-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2-氢-3-苯并氮杂卓-2-酮一般通过(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷和1,3-二氢-3-(碘丙基)-7,8-二甲氧基-2H—苯并氮杂卓-2-酮的取代反应制得。
反应路线如下：
作为优选，所述的贵金属催化剂为负载或者未负载的Ir、Au、Pd、Pt、Rh和Ru中的至少一种；优选为负载型的催化剂，贵金属在载体上的质量百分比浓度为2～10％；作为最优选，所述的贵金属催化剂为Pd/C，尤其是5％的钯碳催化剂效果最佳。
作为优选，所述的氢转移试剂为甲酸、甲酸铵、三乙胺甲酸盐、肼、硅烷或其混合物。其中，甲酸、甲酸铵或者甲酸三乙胺盐以及它们之间的混合物作为分子间转移的氢源，反应效果更佳。
作为优选，所述的氢转移反应在极性溶剂中进行。
作为优选，所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈；最优选为乙腈。
本发明还提供了一种伊伐布雷定药用盐的制备方法，由所述的制备方法得到的伊伐布雷定与酸进行成盐反应，反应完全后经过后处理得到所述的伊伐布雷定药用盐。
作为优选，所述的酸为琥珀酸、乙酸、酒石酸或盐酸；最优选为36％的盐酸。
作为优选，所述的氢转移反应结束后，对反应液进行减压蒸馏除去挥发物，得到的残留物直接与酸进行所述的成盐反应。
作为优选，所述的成盐反应在乙腈中进行，反应结束后析出的固体经过过滤和干燥，得到所述的伊伐布雷定药用盐。得到的伊伐布雷定药用盐可以根据需要，进行进一步的纯化。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：避免了加氢还原中对设备的要求，操作更加安全；并且制备过程中副反应少，得到的产物收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
实施例1 3-3{-[{[(7S)-3,4-二甲氧基苯并环丁烯-7-]甲基}(甲基)氨基-丙基]-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2-氢-3-苯并氮杂卓-2-酮的制备
在500mL烧瓶中加入25g(0.121mol)(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷和250mL DMF，然后在氮气保护条件下，边搅拌边加入45g(0.116mol)1,3-二氢-3-(碘丙基)-7,8-二甲氧基-2H—苯并氮杂卓-2-酮、56g粉末状碳酸钾和65mL DMF，缓慢加热到40-45℃，保温反应12小时。反应结束后冷却到25℃，加入200ml甲苯和700ml水，搅拌10min后，静置分层。再向水相中继续加入100mL甲苯和150mL水，然后再次分层。合并有机相，用100ml水洗涤，分出的有机相在50℃旋干，最后得到45g油状物质3-3{-[{[(7S)-3,4-二甲氧基苯并环丁烯-7-]甲基}(甲基)氨基-丙基]-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2-氢-3-苯并氮杂卓-2-酮，收率85.0％。
实施例2 3-3{-[{[(7S)-3,4-二甲氧基苯并环丁烯-7-]甲基}(甲基)氨基-丙基]-7,8-二甲氧基--1,3,4,5-四氢-2-氢-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐的制备(甲酸+甲酸铵)
在搅拌条件下，按照实施例1的方法得到的46.6g(0.1mol)油状物、200ml乙醇、10g10％Pd/C(以干态计量)、27.6g(0.6mol)甲酸和63g(1mol)甲酸铵于室温下反应12小时，反应完全后过滤除去催化剂，然后在真空条件下蒸馏除去甲酸。向得到的残余物中加入200mL乙腈，通过滴加36％盐酸调节pH至3.0～3.5。在0～5℃搅拌1h，过滤产物并干燥，得到40g产物，HPLC纯度为99.8％，单杂质含量不超过0.06％，产率为85％。
实施例3 3-3{-[{[(7S)-3,4-二甲氧基苯并环丁烯-7-]甲基}(甲基)氨基-丙基]-7,8-二甲氧基--1,3,4,5-四氢-2-氢-3-苯并氮杂卓-2-酮盐酸盐的制备}(甲酸和三乙胺)
在搅拌条件下，将按照实施例1的方法得到的46.6g(0.1mol)油状物、200ml乙腈、10g 10％Pd/C(以干态计量)、30g(0.65mol)甲酸和27g(0.27mol)三乙胺混合后在50℃条件下保温16h。过滤除去Pd/C，在减压条件下蒸馏除去挥发物，然后加入200mL乙腈，通过滴加36％盐酸调节pH至3.0～3.5。在0～5℃搅拌1h然后过滤产物、干燥得到45g干燥产物，HPLC纯度为99.83％，单杂质含量不超过0.06％，产率为96％。

Claims (1)

1.一种伊伐布雷定的制备方法，其特征在于，
(1)在500mL烧瓶中加入25g(1S)-4,5-二甲氧基-1-[(甲基氨基)甲基]苯并环丁烷和250mL DMF，然后在氮气保护条件下，边搅拌边加入45g1,3-二氢-3-(碘丙基)-7,8-二甲氧基-2H—苯并氮杂卓-2-酮、56g粉末状碳酸钾和65mL DMF，缓慢加热到40-45℃，保温反应12小时；反应结束后冷却到25℃，加入200ml甲苯和700ml水，搅拌10min后，静置分层；再向水相中继续加入100mL甲苯和150mL水，然后再次分层；合并有机相，用100ml水洗涤，分出的有机相在50℃旋干，最后得到45g油状物质3-3{-[{[(7S)-3,4-二甲氧基苯并环丁烯-7-]甲基}(甲基)氨基-丙基]-7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2-氢-3-苯并氮杂卓-2-酮，收率85.0％；
(2)在搅拌条件下，将步骤(1)中得到的46.6g油状物、200ml乙腈、10g 10％Pd/C、30g甲酸和27g三乙胺混合后在50℃条件下保温16h；过滤除去Pd/C，在减压条件下蒸馏除去挥发物，然后加入200mL乙腈，通过滴加36％盐酸调节pH至3.0～3.5；在0～5℃搅拌1h然后过滤产物、干燥得到45g干燥产物，HPLC纯度为99.83％，单杂质含量不超过0.06％，产率为96％。
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