CN104780760A - 包含铁螯合剂的抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明由此涉及抗微生物组合物，其通过引入能够竞争微生物铁载体的高亲和性铁选择性螯合剂来降低铁的生物利用度。在一个方面中，本发明涉及包含增强效能抗微生物组合物的抗微生物组合物，其中所述的增强效能抗微生物组合物包含一种或多种抗微生物剂、和螯合剂，其中所述的抗微生物剂与螯合剂的重量比为大约1:1000至大约1000:1。

Description

包含铁螯合剂的抗微生物组合物
相关申请
本申请要求2012年10月12日提交的美国临时专利申请系列No.61/713,283的申请权益，并且该申请的全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本发明总体涉及用于防止或减少霉菌、霉病、细菌或藻类污染的抗微生物组合物。具体而言，本发明涉及包含铁螯合剂的抗微生物组合物，其中所述的铁螯合剂增强在组合物中的抗微生物剂的活性。
背景技术
在生活消费品中和多种表面上，霉菌、霉病和细菌污染都是令人不期望的。控制这种生物污染很大程度上基于抗微生物剂的使用。以高效地且环境可接受的方式使用合成或天然抗微生物剂或其衍生物越来越使人满意并且是必需的。
已经发现金属离子(例如银、铜和金离子)具有抗微生物性质，并且包含这些金属离子的组合物已经用于防止或抑制微生物有机体的生长。金属离子、金属盐或包含这些金属离子的组合物已经用于防止传染病的过渡金属离子的隔离(sequestration)和杀死有害的细菌，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和沙门氏菌属的菌种(Salmonella spp)。尽管金属可能对微生物有机体具有毒性，但是发现它们在较低的浓度下在多种生物过程中具有重要的作用。例如金属离子在活***的氧运输中起关键作用，在许多细胞***中调节基因的功能和复制，并涉及代谢和酶过程。结果，金属离子在有氧环境中的生物利用度在测定植物、动物和微生物有机体群体的丰度、生长速率和健康中是主要因素。
由于铁是许多细胞酶和蛋白质适当地发挥功能的必需成分，所以铁是实际上所有的活有机体的必需微量元素。尽管铁是地壳中最丰富的元素之一，但是其并非能容易地获得而被活有机体使用。由于Fe(III)(其为铁在空气中最稳定的形式)的化合物在有氧环境中是不可溶的，所以限制了铁的生物利用度。结果，微生物有机体采用了专门的铁吸收机制来获得这种必需的元素。一种此类的机制涉及铁载体(例如氧肟酸盐或酯、儿茶酚或羧酸盐或酯)的生产，这些铁载体形成了Fe(III)的水溶性复合物。随后，这些Fe(III)-铁载体复合物在微生物有机体中被还原成Fe(II)，从而释放铁以用于微生物有机体内的代谢功能。因此，降低有氧环境下铁的生物利用度可以抑制此类微生物有机体的生长。已经研发多种铁载体-抗生素缀合物以用作抗细菌剂。这些缀合物通过选择性地螯合铁而与铁载体竞争，从而剥夺了微生物有机体生长和代谢活性所必需的铁。但是，这些缀合物在控制或根除微生物污染中不是有效的，并且不能产生有前景的结果。
因此，在工业水性***中和制造的制品(物品)中仍非常实际且相当地需要能够有效地控制和/或抑制微生物生长的抗微生物组合物。由于环境法规越来越多，所以还进一步需要提供具有增强的抗微生物作用的抗微生物组合物，其在比历史使用剂量更低的剂量下是有效的。使用较低量的抗微生物剂对环境具有有利的影响，并可以使使用者实现成本的大量节省。本发明寻求满足这些需要并提供其他的相关益处。
发明概述
因此，本发明涉及抗微生物组合物，其通过引入能够与微生物铁载体竞争的高亲和性铁选择性螯合剂而降低铁的生物利用度。由于铁螯合剂将与铁载体竞争并与铁选择性地形成复合物，所以它们将使微生物有机体无法获得必需的营养，从而使微生物有机体产生应激。应激的微生物有机体易受组合物中的抗微生物剂活性物的伤害，由此增强了抗微生物组合物的活性。在一个方面中，本发明涉及包含有效量的铁-螯合剂和抗微生物剂的抗微生物组合物。通过阅读本发明的下文中的发明详述，这些和其他方面将变得显而易见。
附图简述
图1示出了示例性的机制，通过该机制，螯合剂能够渗透至微生物细胞中并选择性地捕获微生物细胞中的铁。
发明详述
本发明涉及抗微生物组合物，其通过引入能够与微生物铁载体竞争的高亲和性铁选择性螯合剂而降低铁的生物利用度。
如本文所用，术语“螯合剂”和“螯合试剂”是指包含非金属原子的分子，其中所述的原子中的2个或多个能够与金属离子连接或结合，从而形成包含金属离子的杂环。
如本文所用，术语“抗微生物”、“杀生物”和“抑制微生物生长”是指杀死、抑制或控制细菌、酵母菌、霉菌和/或藻类的生长。
如本文所用，术语“增强效能”是指增强或增加生物学和/或药理学活性剂的至少一种生物效应或活性，使得(i)当所述的试剂被增强效能时，给定浓度或量的该试剂会得到比相同浓度或量的该试剂未被增强效能时所得到的生物效应或活性更高的生物效应或活性；或者(ii)当所述的试剂被增强效能时，与未被增强效能时相比，需要较低浓度或量的试剂来取得特定的生物效应或活性；或者(i)和(ii)。生物效应或活性可以为例如催化或抑制一种或多种化学反应的能力，活化或抑制生物或生物化学途径的能力，降低或抑制微生物增殖的能力，杀死微生物有机体的能力等。其存在能够增强另一种试剂的效能的试剂可以被称为“增效剂”。增效剂本身可以显示出生物活性，或者可以仅仅在与生物学和/或药理学活性剂组合使用时展现出生物活性。
本方面的一个方面涉及包含一种或多种抗微生物剂和金属离子螯合剂的抗微生物组合物。可以在测定入侵性微生物群体的组成和抗生素耐药性谱之后来选择抗微生物剂(一种或多种)。螯合剂对抑制微生物有机体生长的组合物的能力具有增强效能作用。具体而言，螯合剂将增强抗微生物剂的活性的效能，由此将金属离子的生物利用浓度降低至支持微生物有机体生存所必需的阈值水平下。金属离子在微生物物种内的生物过程中的作用通常是多样的，并且包含营养和再生过程，例如DNA复制、细胞***、蛋白质合成、RNA合成。微生物有机体内多种生物过程所必需的示例性金属离子包含Zn2+，Mg2+，Mn2+，Co2+，Fe2+等。
本发明的抗微生物组合物的特别重要的特征是它们能够通过引入能够与微生物铁载体竞争的高亲和性铁选择性螯合剂而降低铁的生物利用度。尽管不想被任何特定的作用理论所束缚，但是认为这种降低铁的生物利用度的能力是铁螯合剂与铁载体竞争并与铁选择性地形成复合物的结果，由此使微生物有机体不能获得必需的营养并使微生物有机体产生应激。应激的微生物有机体易受组合物中的抗微生物剂活性的伤害，由此增强抗微生物组合物的活性。图1形象地示出了示例性的机制，通过该机制，亲脂性的Zn螯合剂能够渗透至微生物细胞中，将Zn2+与Fe3+交换，并使螯合的Fe3+离开细胞。
金属离子螯合剂可以选自能够与金属离子形成复合物的有机分子。在本发明的一些实施方案中，金属离子螯合剂包含已知为金属离子的强“螯合剂”或“多价螯合剂”的有机图官能团。作为金属离子的螯合剂或多价螯合剂的示例性官能团包含α-氨基羧酸盐或酯、氧肟酸盐或酯、儿茶酚、吡啶酮、羟基喹啉等。α-氨基羧酸盐或酯具有以下通式：
R[N(CH2CO2M)(CH2)nN(CH2CO2M)2]x  (1)
其中R为有机基团，例如烷基或芳基；M为H或者碱或碱土金属，例如Na，K，Ca或Mg，或者Zn；n为1至6的整数；并且x为1至3的整数。包含α-氨基羧酸盐或酯官能团的示例性金属离子螯合剂包含乙二胺四乙酸(EDTA)，二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)，羟基丙二胺四乙酸(DPTA)，亚乙基双-N,N’-(2-o-羟基苯基)甘氨酸(EHPG)，1,3-二氨基丙烷-N,N,N’,N’-四乙酸(PDTA)，乙二胺-N,N’-二乙酸(EDDA)，乙二胺-N,N’-二丙酸二盐酸盐(EDDP)，乙二胺-N,N’-双(亚甲基膦酸)，N-(2-羟乙基)乙二胺-N,N’,N’-三乙酸(HEDTA)，乙二胺-N,N,N’,N’-四(亚甲基膦酸)(EDTPO)，O,O'-双(2-氨基乙基)乙二醇-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)；N,N-双(2-羟基苄基)乙二胺-N,N-二乙酸(HBED)，1,6-六亚甲基二胺-N,N,N’,N’-四乙酸；N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸(HEIDA)，亚氨基二乙酸(IDA)，1,2-二氨基丙烷-N,N,N’,N’-四乙酸(甲基-EDTA)，次氮基三乙酸(NTA)，次氮基三丙酸，次氮基三(亚甲基膦酸)，三亚乙基四胺-N,N,N’,N”,N”’,N”’-六乙酸(TTHA)等。
氧肟酸盐或酯(或者常称为异羟肟酸)具有以下通式：
R(CO)N(OH)R  (2)
其中R为有机基团，例如烷基或芳基。包含氧肟酸盐或酯官能团的金属离子螯合剂的实例包含乙酰氧肟酸、水杨酰基氧肟酸、和铁螯合药品去铁灵(去铁胺)等。
儿茶酚具有以下通式：
其中R1，R2，R3和R4可以为H、有机基团(例如烷基或芳基)、或者羧酸盐或酯或磺酸盐或酯基团。包含儿茶酚官能团的金属离子多价螯合剂的实例包含儿茶酚，二硫代儿茶酚，二甲基-2,3-二羟基苯甲酰胺，均三甲基苯儿茶酚酰胺(mesitylene catecholamide)(MECAM)及其衍生物，1,8-二羟基萘-3-,6-磺酸，和2,3-二羟基萘-6-磺酸。
吡啶酮为杂芳基化合物，其在环结构中具有至少一个氮和设置在环结构中的至少一个羟基取代基，从而一起提供螯合作用。它们具有以下通式：
示例性吡啶酮螯合剂的实例包含2-吡啶酮，2-羟基吡啶-N-氧化物(2-HPNO)，2,3-二羟基吡啶酮，2,4-二羟基吡啶酮，2,5-二羟基吡啶酮，2,6-二羟基吡啶酮，2,3-二羟基吡啶，2,4-二羟基吡啶，2,5-二羟基吡啶，2,6-二羟基吡啶，2,4,6-三羟基吡啶，3-羟基-4-吡啶酮，2-羟基-3-甲基吡啶，2-羟基-4-甲基吡啶，2-羟基-5-甲基吡啶，2-羟基-6-甲基吡啶，2,6-二羟基-4-甲基吡啶，2-羟基-3-氨基吡啶，2-羟基-4-氨基吡啶等，和它们的组合。
此外，在本发明的组合物中，还可以使用任何8-羟基喹啉作为螯合剂。8-羟基喹啉具有以下通式：
其中R4至R9是相同的或不同的，表示氢原子或包含1至20个且优选为1至12个碳原子的烃残基、卤素原子、SO3H、NO2、或羧基。更优选的，R4至R9表示：包含1至20个碳原子的烷基残基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、正己基、正庚基、2-乙基己基、辛基或癸基残基；可任选地被1至3个低级烷基残基取代的环烷基残基，例如环戊基、环己基、甲基环己基或乙基环己基；可任选地被1至3个低级烷基残基取代的芳基残基，例如苯基、甲苯酰基或二甲苯基残基；在烷基部分中包含1至4个碳原子的芳基烷基残基，例如苄基或B-苯基乙基残基；卤素原子，例如氟、氯或溴；以及包含2至20个碳原子以及一个或多个乙烯双键的线性或支化的烯基残基，例如乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、异丁烯基或3,3,5,5,-四甲基-1-乙烯基己基。在各种取代基R4至R9中的碳原子的总数优选不超过20个，并且残基R4至R9中的最多3个可以表示SO3H，NO2，COOH基团或卤素原子。8-羟基喹啉的代表性实例包含8-羟基喹啉，2-甲基-8-羟基喹啉，3-乙基-8-羟基喹啉，6-乙基-8-羟基喹啉，2-异丙基-8-羟基喹啉，7-正戊基-8-羟基喹啉，2-环己基-8-羟基喹啉，2-苯基-8-羟基喹啉，3-苄基-8-羟基喹啉，5,7-二氯-2-甲基-8-羟基喹啉，5-氯-8-羟基喹啉，5-氯-2-甲基-8-羟基喹啉，5,6,7-三氯-8-羟基喹啉，5,7-二溴-8-羟基喹啉，5,7-二溴-2-甲基-8-羟基喹啉，5-磺酰基-8-羟基喹啉，7-磺酰基-8-羟基喹啉，5-硝基-8-羟基喹啉，2-甲基-5-硝基-8-羟基喹啉，2-氯-5-硝基-8-羟基喹啉，5-羧基-8-羟基喹啉和2-(3,3,5,5-四甲基-1-乙烯基己基)-8-羟基喹啉等。
在本发明的一些实施方案中，使用的螯合剂包含但不限于上文螯合物的钡、铋、钙、钴、铜、镝、铕、铟、镧、镁、锰、镍、钐、银、钠、锶和锌盐。
可以包含在组合物的各种实施方案中的抗微生物剂(一种或多种)包含但不限于吡硫翁盐；胺；水杨酸；苯甲酰过氧化物；2,2’-二硫代双(吡啶-1-氧化物)；10,10’-氧代双吩砒；N-(三氯甲硫基)-4-环-己烯-1,2-二甲酰胺；2,3,5,6-四氯-4-(甲基磺酰基)吡啶；N-(三氯甲硫基)邻苯二甲酰亚胺；N-羟基-6-辛氧基吡啶-2(1H)酮乙醇胺盐；十二烷基双(羟乙基)二辛基磷酸铵，十二烷基双(羟乙基)辛基磷酸氢铵，和其他磷酸胺；3-三甲氧基甲硅烷基丙基二甲基十八烷基氯化铵和其他季铵化合物(包含季铵盐)；2,4,4’-三氯-2’-羟基-二苯基醚和其他苯酚衍生物，例如2苯基苯酚，二氯酚或2,2’-亚甲基双(4-氯苯酚)；二碘甲基-对甲苯基砜，异噻唑啉酮(例如2-正辛基-4-异噻唑啉-3-酮)和其他其他异噻唑啉衍生物(例如苯并异噻唑啉、丁基苯并异噻唑啉酮和它们的组合)；有机金属，例如三丁基锡(例如氧化三丁基锡或三丁基锡马来酸盐)；二硫代-2,2’-双(苯甲酰胺)(benzmethylamide)；N-三氯甲硫基-4-环己烯-1,2-二甲酰胺；2-(4-噻唑基)苯并咪唑；硫代氰酸；2-苯并噻唑基硫代)甲基酯；2,4,5,6，四氯-1,3-苯二腈；2[(三氯甲基)硫代]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；3a,4,7,7a-四氢-2[(三氯甲基)硫代]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮；1,1-二氯-N-甲磺酰胺；烷氧基硅氧烷季化合物；8-羟基喹啉铜；环烷酸铜；2-乙基己酸铜；对羟基苯甲酸酯；氨基甲酸盐或酯，例如碘代丙炔基丁基氨甲酸酯等；唑类，例如丙环唑等；和硫化合物。在本发明的组合物中使用的示例性吡硫翁盐包含吡硫翁钠，吡硫翁锌，吡硫翁壳聚糖，吡硫翁二硫化镁(magnesium disulfidepyrithione),吡硫翁铜等。抗微生物剂可以单独使用或组合使用。
本发明的另一个方面涉及增强效能的抗微生物组合物，其包含抗微生物剂和螯合剂，抗微生物剂与螯合剂的重量比范围为大约1:1000至1000:1。本发明进一步涉及在倾向于微生物生长的水性***或制造制品(物品)上抑制微生物生长的方法，该方法包含使用有效量的抗微生物剂和螯合剂的抗微生物剂组合来处理所述的***或所述的制品(物品)，其中抗微生物剂与螯合剂的重量比范围为约1:1000至约1000:1。
根据本发明，增强效能组合的双成分(抗微生物剂和螯合剂)的重量比是由各种成分的剂量水平来指示的，其中所述的各种成分相对于各种最终的使用应用而言证明是增强效能的(基于100％的活性组分)。通常，抗微生物剂与螯合剂的重量比范围为大约1:1000至大约1000:1(基于活性组分)，例如大约1:500至大约100:1、例如大约1:100至大约100:1、例如大约1:100至大约10:1、例如大约1:10至大约10:1、例如大约1:10至大约1:1，或者例如大约1:5至大约5:1、例如大约1:5至大约1:1。但是，如本领域技术人员所理解的那样，根据应用和所控制的有机体，2种成分的增强效能的重量比通常在某种程度上改变。
本发明的一个实施方案涉及增强效能的抗微生物组合物，其包含：(a)选自吡硫翁锌(ZPT)，苯并异噻唑啉酮(BIT)，丁基苯并异噻唑啉酮(BBIT)，碘代丙炔基丁基氨甲酸酯(IPBC)，丙环唑(PROP)，水杨酸和苯甲酰过氧化物中的一种或多种抗微生物剂；以及(b)选自二亚乙基三胺五乙酸，N,N’-双(o-羟基苄基)乙二胺-N,N’二乙酸，亚乙基双-N,N’-(2-o-羟基苯基)甘氨酸(EHPG)，O,O'-双(2-氨基乙基)乙二醇-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)，8-羟基喹啉(8-HQ)，2-羟基吡啶-1-氧化物(2-HPNO)，8-羟基喹啉锌盐(8-HQ-Zn)，水杨醛异烟酰腙锌盐(SIH-Zn)，噻吩甲酰三氟丙酮锌盐(Then-Zn)，和2-羟基吡啶-1-氧化物锌盐(HPNO-Zn)，二羟基乙酸锌(DHA-Zn)，锌(环庚三烯酚酮)2(Trop-Zn)，羟基次乙基-1,1’-二磷酸及其钾盐或锌盐，脱氢乙酸(DHA)，以及葡糖庚酸(glucoheptanoic acid)或葡糖庚酸锌盐(GlucHep-Zn)中的螯合剂。抗微生物剂与螯合剂的重量比为大约1:1000至大约1000:1(基于活性组分)，例如大约1:500至大约100:1、例如大约1:100至大约100:1、例如大约1:100至大约10:1、例如大约1:10至大约10:1、例如大约1:5至大约5:1、例如大约1:5至大约1:1。
可以将有效量的抗微生物剂和螯合剂的增强效能组合加入至待处理的水性***中。可以加入至少百万分之0.1(ppm)(基于待处理的***中的水的重量)上文所述的增强效能组合。在一个实施方案中，基于待处理的***中的水的重量，可以加入大约1ppm至大约1000ppm(例如大约10ppm至大约5000ppm、例如大约10ppm至大约1000ppm、例如大约50ppm至大约1000ppm、例如大约50ppm至大约500ppm)的抗微生物剂和大约10ppm至2000ppm(例如大约10ppm至大约1500ppm、例如大约10ppm至大约1000ppm、例如大约50ppm至大约500ppm、例如大约100ppm至大约500ppm)的螯合剂。根据多个***参数(包含但不限于***的大小、***的pH、存在的有机体的类型和所需的控制的量)来测定给定***中抗微生物剂的有效量恰好在本领域任一普通实施技术人员的普通技术范围内。
同样地，可以将有效量的抗微生物剂和螯合剂的增强效能组合应用于待处理的制造制品(物品)中。通常，将浓度为至少0.1ppm的、上文所述的增强效能抗微生物剂组合的溶液引入至、喷雾在、被用于浸渍于或者以其他方式应用在待处理的底物上，从而防止细菌、霉菌、酵母菌和藻类的生长。而且，测定施加在待处理的给定制造制品(物品)上的抗微生物剂的有效量恰好在本领域任一普通实施技术人员的普通技术范围内。
本发明的增强效能抗微生物组合物的活性组分可以用于多种配制剂中：固体，包含细碎的粉末和颗粒材料；以及液体，例如溶液、乳液、悬浮液、浓缩物、可乳化的浓缩物、浆料等，这取决于预期的应用以及所需的配制剂介质。此外，当增强效能抗微生物剂组合为液体时，它们可以纯净地使用，或者可以作为合适的惰性载体(例如滑石、粘土、硅藻土等)上的吸附物或者水和多种有机液体(例如低级烷醇、煤油、苯、甲苯、其他汽油馏出物级份或它们的混合物)而引入至多种配制剂(固体和液体)中。
此外，本领域的任一技术人员应该理解的是本发明公开的增强效能抗微生物剂组合可以与其他抗微生物材料组合使用。例如所述的组合可以与其他合适浓度的杀真菌剂和杀细菌剂组合使用，并且在合适的实例中可以与杀真菌剂和杀细菌剂的每一种组合作用从而获得特别有用的结果。此类组合在杀菌肥皂的制备中、化妆品和水性涂料的生产中以及在与金属作用的流体粘液累积的对抗中可以具有特定的用途。本发明的增强效能抗微生物剂组合还可以与其他灭藻剂组合。
根据本发明，进一步提供了抑制细菌、酵母菌、霉菌和藻类中的至少一者的生长的方法。根据本发明的方法，这种生长在水性***中或者在倾向于此类生长的制造制品(物品)或产品上被抑制。这些方法包含将有效量的抗微生物剂和螯合剂的增强效能组合加入至水性***中，或者使用有效量的抗微生物剂和螯合剂的增强效能组合处理包含所述的细菌、酵母菌、霉菌和/或藻类的制品(物品)或产品。这种加入可以通过将抗微生物剂和螯合剂一起作为单一的混合物简单地加入或者通过分别加入2种成分来完成。这种分开给予可以处于相同的时间或者是不同的时间。
如上文注释的那样，本发明是基于以下发现：抗微生物剂与螯合剂协同使用可以产生增强效能的结果，并且在多种工业和其他应用中有效地控制了细菌、酵母菌、霉菌和藻类的生长。本发明公开的增强效能抗微生物剂组合的用途衍生自其可以应用的多种工业以及其可以有效对抗的多种微生物有机体中的多功能性。
例如本发明的组合物可以作为金属作用流体而用于高分子(聚合物)保存(polymer preservation)、个人护理配制剂和材料保护中。此外，本发明的组合物还在水基涂料、水基油漆(颜料)、水基油漆(颜料)组分、杀虫剂配制剂、粘着剂、家庭清洁产品、水性分散剂、密封剂和嵌缝胶、墨水等中提供用途。
使用标准的试验室技术已经证明了抗微生物剂和螯合剂的增强效能抗微生物剂组合的优异杀菌活性。抗微生物剂组合已经发现在例如抑制微生物生长中是有效的，其中所述的微生物包含但不限于以下细菌：金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌(B.subtilis)，表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，希拉氏肠球菌(E.hirae)，大肠杆菌(E.coli)，绿脓杆菌(P.aeruginosa)，白色念珠菌(C.albicans)，秕糠马拉色癣菌(M.furfur)，酿酒酵母(S.cerevisie)，巴西游动放线菌(A.brasiliensis)，出芽短梗霉(A.pullulans)，须毛癣菌(T.mentagrophytes)，蛋白核小球藻(C.pyrenoidosa)，羊角月牙藻(R.subcapitata)，痤疮丙酸杆菌(P.acnes)，和窝形席藻(P.faveolarum)。此外，据信所述的组合还有效地对抗其他微生物物种，包含但不限于：产气气杆菌(Aerobacter aerongenes)，气单胞菌属属的种(Aeromonas spp.)，杆菌属的种(Bacillus spp.)，博德特菌属的种(Bordetella spp)，弯曲杆菌属的种(Campylobacter spp.)，衣原体(Chlamydia spp.)，棒状杆菌属的种(Corynebacterium spp.)，脱硫弧菌属的种(Desulfovibrio spp.)，肠致病性大肠杆菌(enteropathogenic E.coli)，产肠毒素大肠杆菌(Enterotoxin-producing E coli)，幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori)，肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)，侵肺军团菌(Legionella pneumophila)，钩端螺旋体属的种(Leptospira spp.)，结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)，牛型分枝杆菌(M.bovis)，淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)，脑膜炎奈瑟氏菌(N.meningitidis)，诺卡氏菌属的种(Nocardia spp.)，奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)，普通变形糖菌(P vulgaris)，马红球菌(Rhodococcus equi)，肠炎沙门氏菌(Salmonella enteridis)，鼠伤寒沙门氏菌(S.typhimurium)，伤寒沙门氏菌(S.typhosa)，索氏志贺菌(Shigella sonnei)，猪痢疾小蛇菌(S.dysenterae)，咽峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)，变异链球菌(S.mutans)，霍乱弧菌(Vibrio cholerae)，鼠疫巴斯德氏菌(Yersinia pestis)，假结核巴斯德氏菌(Y.pseudotuberculosis)，放线菌属的种(Actinomycetes spp.)，和链霉菌菌种。
此外，本发明公开的增强效能抗微生物组合物在化妆品和个人护理产品中还用于控制细菌和真菌的生长。此类产品包含但不限于乳膏、洗剂、洗发剂、调节剂、防晒霜、手部清洁剂、痤疮配制剂、肥皂、洗手液(liquid hand soap)、洗涤剂、医院擦洗剂、杀细菌洗剂、除臭剂等。受到微生物攻击的化妆品和个人护理产品可以遭受乳液分离、变色、难看的可见的集落、恶臭和pH改变；此外，这些产品中微生物的生长还可以导致潜在的健康危险。
本发明的实施方案提供了减慢皮肤上细菌生长的安全有效的方法。此外，本发明还提供了改善伤口护理产品、止汗剂的安全有效的方法，并且可以用于局部抗微生物剂个人护理产品中。人类皮肤是复杂的器官，其提供了多种功能并起到防止感染的主要屏障的作用，同时作为许多共生微生物有机体的宿主。通常可以由皮肤上分离的微生物有机体包含葡萄球菌属(Staphylococcus)、棒状杆菌属(Corynebacterium)、微球菌属(Micrococcus)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、发癣菌属(Trichophyton)和马拉色菌属酵母菌(Malassezia yeast)。此外，像大肠杆菌(E.coli)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)的其他细菌也集落在人类皮肤上并造成多种人类的苦恼。一些铁螯合剂已经被识别会减少导致肌体恶臭的细菌，而其他的一些铁螯合剂已经显示会增强抗头皮屑活性物以及某些抗生素的效力。
实施例
通过参照本发明实施的以下示例性实施例可以更完全地理解本发明，但是，这些实施例并非意欲限定本发明。
实施例1：具有和不具有螯合剂的抗微生物剂体外对抗微生物有机体的效力。
在最低抑制浓度(MIC)测试中，针对一定范围的典型皮肤微生物有机体来测试本发明的抗微生物组合物的活性。在标准的96孔微量滴定板检测中测定有机体的MIC，其中脑心浸液肉汤(BHI)用于痤疮丙酸杆菌；胰蛋白酶大豆肉汤(TSB)用于其他的细菌；Ushijima肉汤用于秕糠马拉色癣菌；沙氏葡萄糖肉汤(SDB)用于其他真菌。在分开的平板上，在2个重复中测试样品。对于细菌和真菌平板而言，在微量滴定板上将样品系列稀释成双强度的培养基。然后，将悬浮在无菌去离子水中的细菌或真菌接种物以与培养基成1:1的比例加入至孔中。每个孔中，细菌的最终浓度为5x105CFUs/mL，真菌的最终浓度为5x 104细胞或孢子/mL。温育平板：对于痤疮丙酸杆菌，在35℃下在无氧条件下温育7天；对于其他的细菌，在35℃下在有氧条件下温育2天，并且对于秕糠马拉色癣菌，在35℃下在有氧条件下温育7天；对于须毛癣菌(T.mentagrophytes)，在28℃下在有氧条件下温育7天。在温育后，目测观察到完全抑制生长的活性组分的最低浓度(MIC)。
表1-5示出了对广泛种类的皮肤细菌的抑制作用所必须的抗微生物剂(具有和不具有螯合剂)的最低浓度。当通过MIC来评价铁螯合剂本身的增强效能作用时，观察到抗微生物剂活性物的极少增强效能作用。但是，当这些这些铁螯合剂以它们的锌复合物形式存在时，可见到它们增强抗微生物剂活性的能力得到改善。表6以ZPT加螯合剂和它们的Zn盐的数据强调了这一理论。锌螯合物的亲脂性使得它们易于是膜渗透的，并且一旦处于细胞内部，它们便能够使铁与锌交换，由此剥夺了有机体代谢功能所需的必须的Fe。这种细胞间铁的剥夺使微生物有机体易受抗微生物剂的伤害，并由此提供了增强局部处理效力的引人关注的策略。所列的所有螯合剂均显示水杨酸和苯甲酰过氧化物对抗痤疮丙酸杆菌活性的显著改善。表7显示所测试的水杨酸和苯甲酰过氧化物(具有和不具有螯合剂)对抗痤疮丙酸杆菌的MIC(ppm)值。
表6
表7
实施例2：微生物减少试验
实施时间-杀死测试来评估具有和不具有螯合剂的抗微生物剂针对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌(E.coli)的微生物减少情况。用于测试的抗微生物剂和/或螯合剂包含吡硫翁锌(ZPT)，2-HPNO，8-HQ，HBED，ZPT/2-HPNO，ZPT/8-HQ，和ZPT/HBED。
将100μL样品和100μL 5x105细胞/mL细菌悬浮液加载至96孔板中各排的第一个孔中，混合，并且在特定的接触时间后，使用多通道移液器通过将20μL转移至180μL Letheen肉汤中来进行10倍系列稀释，并混合10次。重复该过程。此外，使用2-20μL单通道移液器将由6个所选稀释的每一个得到的10μL(3个重复)平板接种至胰酶大豆琼脂上。使平板干燥，然后将其在孵化器中在35℃下放置24hr。使用集落计数器计数集落(0.51mm)。表8-10示出了由开始微生物群体的对数降低值(CFUs/mL)。
在时间-杀死研究中对铁螯合剂(结合ZPT)的评价显示与ZPT和螯合剂本身相比，CFU显著降低。发现HBED为最佳的螯合剂。
表8
表9
表10
尽管上文已经参照本发明的具体的实施方案描述了本发明，但是显而易见的是在不脱离本发明的概念的条件下可以进行许多改变、修改和改进。因此，将涵盖落入所附权利要求书的精神和广泛范围内的所有这些改变、修改和改进。本发明所述的所有专利申请、专利和其他公开都以引用方式全文并入本文。

Claims (20)

1.一种抗微生物组合物，其包含：
a)至少一种抗微生物剂；以及
b)铁螯合剂
其中所述的至少一种抗微生物剂和所述的铁螯合剂以大约1:1000至大约1000:1的重量比存在。
2.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述的至少一种抗微生物剂选自苯并异噻唑啉酮，丁基苯并异噻唑啉酮，碘代丙炔基丁基氨甲酸酯，丙环唑，水杨酸和苯甲酰过氧化物。
3.根据权利要求1所述的抗微生物组合物，其中所述的至少一种抗微生物剂吡硫翁盐选自吡硫翁钠，吡硫翁锌，吡硫翁壳聚糖，吡硫翁二硫化镁，和吡硫翁铜。
4.根据权利要求1-3的任意一项所述的抗微生物组合物，其中所述的铁螯合剂选自α-氨基羧酸盐或酯，氧肟酸盐或酯，儿茶酚，吡啶酮，羟基喹啉和它们的盐。
5.根据权利要求4所述的抗微生物组合物，其中所述的铁螯合剂选自乙二胺四乙酸；二亚乙基三胺五乙酸；羟基丙二胺四乙酸；N,N’-双(o-羟基苄基)乙二胺-N,N’二乙酸；亚乙基双-N,N’-(2-o-羟基苯基)甘氨酸，1,3-二氨基丙烷-N,N,N’,N’-四乙酸；乙二胺-N,N’-二乙酸；乙二胺-N,N’-二丙酸二盐酸盐；乙二胺-N,N’-双(亚甲基膦酸)；N-(2-羟乙基)乙二胺-N,N’,N’-三乙酸；乙二胺-N,N,N’,N’-四(亚甲基膦酸)；O,O'-双(2-氨基乙基)乙二醇-N,N,N’,N’-四乙酸；N,N-双(2-羟基苄基)乙二胺-N,N-二乙酸；1,6-六亚甲基二胺-N,N,N’,N’-四乙酸；N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸；亚氨基二乙酸；1,2-二氨基丙烷-N,N,N’,N’-四乙酸；次氮基三乙酸；次氮基三丙酸；次氮基三(亚甲基膦酸)；和三亚乙基四胺-N,N,N’,N”,N”’,N”’-六乙酸。
6.根据权利要求4所述的抗微生物组合物，其中所述的铁螯合剂选自乙二胺四乙酸；二亚乙基三胺五乙酸；羟基丙二胺四乙酸；N,N’-双(o-羟基苄基)乙二胺-N,N’二乙酸；亚乙基双-N,N’-(2-o-羟基苯基)甘氨酸，1,3-二氨基丙烷-N,N,N’,N’-四乙酸；乙二胺-N,N’-二乙酸；乙二胺-N,N’-二丙酸二盐酸盐；乙二胺-N,N’-双(亚甲基膦酸)；N-(2-羟乙基)乙二胺-N,N’,N’-三乙酸；乙二胺-N,N,N’,N’-四(亚甲基膦酸)；O,O'-双(2-氨基乙基)乙二醇-N,N,N’,N’-四乙酸；N,N-双(2-羟基苄基)乙二胺-N,N-二乙酸；1,6-六亚甲基二胺-N,N,N’,N’-四乙酸；N-(2-羟乙基)亚氨基二乙酸；亚氨基二乙酸；1,2-二氨基丙烷-N,N,N’,N’-四乙酸；次氮基三乙酸；次氮基三丙酸；次氮基三(亚甲基膦酸)；和三亚乙基四胺-N,N,N’,N”,N”’,N”’-六乙酸的钡，钙，钴，铜，镝，铕，铁，铟，镧，镁，锰，镍，钐，钠，锶和锌的螯合物。
7.根据权利要求4所述的抗微生物组合物，其中所述的铁螯合剂选自亚乙基双-N,N’-(2-o-羟基苯基)甘氨酸，2-[[2-双(羧基甲基)氨基]-5-甲基苯氧基]甲基]-8-双(羧基甲基)氨基]-喹啉，2-[[2-[双(羧基甲基)氨基]-5-甲基苯氧基]-6-甲氧基-8-[双(羧基-甲基)氨基]喹啉，O,O'-双(2-氨基乙基)乙二醇-N,N,N’,N’-四乙酸，8-羟基喹啉，2-羟基吡啶-1-氧化物，水杨醛异烟酰腙，噻吩甲酰三氟丙酮，二羟基乙酸盐或酯，环庚三烯酚酮，羟基次乙基-1,1’-二磷酸，脱氢乙酸，和葡糖庚酸。
8.根据权利要求4所述的抗微生物组合物，其中所述的铁螯合剂选自亚乙基双-N,N’-(2-o-羟基苯基)甘氨酸，2-[[2-双(羧基甲基)氨基]-5-甲基苯氧基]甲基]-8-双(羧基甲基)氨基]-喹啉，2-[[2-[双(羧基甲基)氨基]-5-甲基苯氧基]-6-甲氧基-8-[双(羧基-甲基)氨基]喹啉，O,O'-双(2-氨基乙基)乙二醇-N,N,N’,N’-四乙酸，8-羟基喹啉，2-羟基吡啶-1-氧化物，水杨醛异烟酰腙，噻吩甲酰三氟丙酮二羟基乙酸盐或酯，环庚三烯酚酮，羟基次乙基-1,1’-二磷酸，脱氢乙酸，和葡糖庚酸的钠、钾、钙、镁、铜和锌盐。
9.根据权利要求4所述的抗微生物组合物，其中所述的铁螯合剂选自二亚乙基三胺五乙酸；N,N’-双(o-羟基苄基)乙二胺-N,N’二乙酸；8-羟基喹啉；和2-羟基吡啶-1-氧化物，或者选自二亚乙基三胺五乙酸；N,N’-双(o-羟基苄基)乙二胺-N,N’二乙酸；8-羟基喹啉；和2-羟基吡啶-1-氧化物的钠、钾、钙、镁、铜和锌盐。
10.根据权利要求4所述的抗微生物组合物，其中所述的铁螯合剂选自二亚乙基三胺五乙酸；N,N’-双(o-羟基苄基)乙二胺-N,N’二乙酸；8-羟基喹啉；和2-羟基吡啶-1-氧化物的锌盐。
11.根据权利要求1-10的任意一项所述的抗微生物组合物，其中所述的至少一种抗微生物剂和所述的铁螯合剂以大约1:10至大约10:1的重量比存在。
12.根据权利要求1-11的任意一项所述的抗微生物组合物，其中所述的至少一种抗微生物剂和所述的铁螯合剂以大约1:10至大约1:1的重量比存在。
13.根据权利要求1-12的任意一项所述的抗微生物组合物，其中所述的至少一种抗微生物剂以基于待处理***中水重量的大约1ppm至大约10000ppm的量存在，并且其中所述的铁螯合剂以基于待处理***中水重量的大约10ppm至大约2000ppm的量存在。
14.一种包含根据权利要求1-13的任意一项所述的抗微生物组合物的个人护理组合物，其中所述的个人护理组合物选自乳膏、软膏、洗剂、洗发剂、调节剂、防晒霜、除臭剂、肥皂、手部清洁剂、洗涤剂、擦洗剂、杀细菌洗剂和痤疮配制剂。
15.一种抑制表面上微生物生长的方法，其包含向所述的表面施加有效量的抗微生物组合物，该抗微生物组合物包含：
a)至少一种抗微生物剂，其选自吡硫翁锌，苯并异噻唑啉酮，丁基苯并异噻唑啉酮，碘代丙炔基丁基氨甲酸酯，丙环唑，水杨酸和苯甲酰过氧化物；以及
b)铁螯合剂，其选自α-氨基羧酸盐或酯，氧肟酸盐或酯，儿茶酚，吡啶酮，羟基喹啉和它们的盐，
其中所述的至少一种抗微生物剂以基于待处理***中水重量的大约1ppm至大约10000ppm的量存在，并且其中所述的螯合剂以基于待处理***中水重量的大约10ppm至大约2000ppm的量存在。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述的铁螯合剂选自二亚乙基三胺五乙酸；N,N’-双(o-羟基苄基)乙二胺-N,N’二乙酸；8-羟基喹啉；和2-羟基吡啶-1-氧化物，或者选自二亚乙基三胺五乙酸；N,N’-双(o-羟基苄基)乙二胺-N,N’二乙酸；8-羟基喹啉；和2-羟基吡啶-1-氧化物的钠、钾、钙、镁、铜和锌盐。
17.根据权利要求15-16的任意一项所述的方法，其中所述的铁螯合剂选自二亚乙基三胺五乙酸；N,N’-双(o-羟基苄基)乙二胺-N,N’二乙酸；8-羟基喹啉；和2-羟基吡啶-1-氧化物的锌盐。
18.根据权利要求15-17的任意一项所述的方法，其中所述的至少一种抗微生物剂以基于待处理***中水重量的大约10ppm至大约1000ppm的量存在，并且其中所述的螯合剂以基于待处理***中水重量的大约100ppm至大约500ppm的量存在。
19.根据权利要求15-18的任意一项所述的方法，其中所述的至少一种抗微生物剂以基于待处理***中水重量的大约50ppm至大约1000ppm的量存在，并且其中所述的螯合剂以基于待处理***中水重量的大约100ppm至大约500ppm的量存在。
20.根据权利要求15-19的任意一项所述的方法，其中所述的至少一种抗微生物剂和所述的铁螯合剂以大约1:10至大约1:1的重量比存在。
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