CN104761532A - 一类新聚酮化合物的制备方法及其抗菌用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新聚酮化合物及其制备方法,本发明还披露了该类聚酮化合物的抗菌用途。
Description
技术领域
本发明属于药学领域,本发明披露了一类新的聚酮化合物及其制备方法,本发明还涉及所述化合物及其组合物的抗菌用途。
背景技术
细菌感染是致病菌或条件致病菌侵入血循环中生长繁殖,产生毒素和其他代谢产物所引起的急性全身性感染,能引发高热、伤寒及肺结核等多种病理症状,严重影响人类身体健康,危害人类生命安全。十九世纪以前,细菌感染引发的疾病曾夺去无数人的生命。青霉素的发明和使用,使得细菌感染得到了有效控制。而后,随着第二代、第三代等新一代抗生素的不断问世,各类细菌感染性疾病获得了更为有效的治疗。但由于抗生素、免疫制剂药物的广泛使用,致病菌种也有所变异,耐药菌株大量涌现,导致抗菌药物的耐药性问题日益严重。传统的抗生素如青霉素对耐甲氧西林的金葡球菌(MRSA)等耐药菌引起感染的治疗效果已大大降低,导致临床并发症和死亡数增加。因此,具有全新作用机制和靶点的新颖结构抗生素的研发工作近年来发展迅速,成为解决耐药性问题的热点和重点领域,有望在一定程度上解决细菌多药耐药等问题。
本专利发明者在研究一株深海来源真菌Spiromastix sp.化学成分的过程中,结合化学转化方法,制备并鉴定了一类结构新颖的聚酮化合物(式I,式II)。体外抗菌活性筛选表明,该类化合物具有显著的抗***活性。相比于阳性对照药青霉素G,该类化合物抗菌谱更为广范围,具有进一步开发成新型广谱抗生素的潜力。
发明内容
本发明的目的在于揭示一类新聚酮化合物在治疗细菌感染疾病中的用途。
本发明的另一目的在于提供一类新的聚酮化合物。
本发明的另一目的在于提供该类聚酮化合物的制备方法。
在本发明第一方面提供式(I)和式(II)所示聚酮化合物,其药学上可接受的盐或它们的混合物的用途,用于制备药物,所述药物用于治疗细菌感染疾病。
一种式I化合物:其中R1选自甲基和丙基;R2选自H和卤素(本发明中卤素包括F、C1、Br、I);R3选自羟基和甲氧基;R4选自H和卤素;R5选自甲基、丙基、H和卤素,条件是当R5选自甲基和丙基时,R6选自H和卤素,R7选自甲基和甲氧基,R8选自H和卤素,当R5选自H和卤素时,R6选自甲基和甲氧基,R7选自H和卤素,R8选自甲基和丙基。
一种式II化合物:其中R1选自甲基和丙基;R2选自H和卤素;R3选自羟基和甲氧基;R4选自H和卤素;R5选自甲基、丙基、H和卤素,条件是当R5选自甲基和丙基时,R6选自H和卤素,R7选自甲基和甲氧基,R8选自H和卤素,当R5选自H和卤素时,R6选自甲基和甲氧基,R7选自H和卤素,R8选自甲基和丙基。本发明第二方面提供上述聚酮化合物的制备方法,包括如下步骤:
1)以深海来源真菌Spiromastix sp.为菌种,利用液体或固体发酵培养,获得含上述化合物的发酵物;
2)将发酵物通过硅胶、凝胶、ODS等色谱手段分离与纯化,在同一发酵物中制备上述式I化合物;
3)将式I化合物与氢氧化钠溶于甲醇,室温密封搅拌,后利用硅胶柱色谱纯化,制备式II化合物。
通过体外抗菌实验证明了本发明中的化合物抗***效果显著,具有进一步开发成新型广谱抗生素的潜力。
附图说明
图1:实施案例中聚酮化合物1-15,1a-5a的化学结构式
具体实施方案:
根据本发明所公开的技术内容,本领域技术人员将很清楚本发明的其他实施方案,下述实施方案仅作示例。
实例1:深海真菌Spiromastix sp.的固体发酵培养
1.菌株背景
Spiromastix sp.分离自南大西洋水下2869米海底沉积物(西经13.7501°,南纬15.1668°),菌种保藏于中国海洋微生物菌种保藏管理中心(MCCC:3A00308,GeneBank:KJ010057)。
2.固体培养基的制备:
将100mL人工海水与100g大米加入500mL三角瓶中,静置12h,后于121℃高压湿热灭菌30min,放凉待用。
3.菌株发酵:
在PDA(马铃薯、葡萄糖、琼脂)培养皿上挑取长有新鲜Spiromastix sp.的琼脂片(1~2cm2),接种于大米培养基上,25℃下避光恒温培养30d,得到发酵产物。
实例2:聚酮化合物1-15,1a-5a的制备
发酵产物捣碎后用乙酸乙酯超声萃取3次,每次1.5h,减压浓缩得粗浸膏(52.4g)。浸膏用等比例硅胶(160~200目)扮样,利用减压硅胶柱色谱以石油醚/丙酮为流动相梯度洗脱。石油醚/丙酮(15∶1,v/v)洗脱组分(6.2g)用ODS柱色谱以甲醇/水为流动相(20%~100%,v/v)梯度洗脱,70%洗脱组分用半制备高效液相色谱以78%乙腈/水为流动相等度洗脱,纯化得到化合物9(265.3mg),化合物10(13.0mg);ODS柱色谱80%洗脱组分用半制备高效液相色谱以83%乙腈/水为流动相等度洗脱,纯化得到化合物14(46.5mg)和化合物15(10.2mg)。硅胶柱色谱石油醚/丙酮(10∶1,v/v)洗脱组分(6.1g)用ODS柱色谱以甲醇/水为流动相(20%~100%,v/v)梯度洗脱,70%洗脱组分用半制备高效液相色谱以75%乙腈/水为流动相等度洗脱,纯化得到化合物7(252.4mg),化合物12(31.1mg)和化合物13(15.0mg)。石油醚/丙酮(8∶1,v/v)洗脱组分(8.2g)用ODS柱色谱以甲醇/水为流动相(20%~100%,v/v)梯度洗脱,50%洗脱组分用半制备高效液相色谱以58%乙腈/水为流动相等度洗脱,纯化得到化合物1(31.0mg),化合物2(43.6mg);60%洗脱组分用半制备高效液相色谱以68%乙腈/水为流动相等度洗脱,纯化得到化合物3(265.1mg),化合物4(30.5mg),5(123.5mg)和化合物13(13.1mg);70%洗脱组分用半制备高效液相色谱以75%乙腈/水为流动相等度洗脱,纯化得到化合物7(17.6mg),化合物11(36.2mg)。
分别取化合物1-5各10mg,溶于1mL甲醇中,加入1M NaOH溶液1mL后搅拌10h,减压蒸干各反应物。后通过半制备高效液相色谱,以60%-80%乙腈/水为流动相洗脱,纯化得到化合物1a(6.8mg),2a(3.6mg),3a(4.3mg),4a(6.2mg)和5a(7.7mg)。
化合物的理化性质及波谱数据如下:
化合物1,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+36.5°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3345,2962,2871,1703,16091,1455,1344,1261,1142,1097cm一1;HRESIMSm/z329.13827[M+H]+(calcd for C19H21O5,329.13835);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.84(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.48(2H,m,H-2),2.67(2H,t,J=7.3Hz,H-3),6.60(1H,d,J=1.8Hz,H-5),6.57(1H,d,J=1.8Hz,H-7),0.97(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.57(2H,m,H-2’),2.67(2H,t,J=7.3Hz,H-3’),6.46(1H,d,J=1.8Hz,H-5’),6.49(1H,d,J=1.8Hz,H-7’);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.3(C-1’),24.6(C-2’),35.5(C-3),149.3(C-4),115.3(C-5),162.3(C-6),105.0(C-7),163.2(C-8),111.8(C-9),163.4(C-10),14.2(C-1’),23.7(C-2’),31.4(C-3’),135.8(C-4’),113.0(C-5’),155.0(C-6’),105.2(C-7’),144.7(C-8’),141.5(C-9’)。
化合物2,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+18.0°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3338,2959,2871,1709,1597,1461,1429,1339,1287,1143,1104cm-1;HRESIMS m/z747.17351[2M+Na]+(calcd for C38H38Cl2O10Na,747.17342);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.88(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.54(2H,m,H-2),2.79(2H,t,J=7.2Hz,H-3),6.82(1H,s,H-7),0.97(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.58(2H,m,H-2’),2.66(2H,t,J=7.6Hz,H-3’),6.47(1H,d,J=2.6Hz,H-5’),6.50(1H,d,J=2.6Hz,H-7’);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.3(C-1’),22.8(C-2’),33.2(C-3),145.4(C-4),119.2(C-5),158.2(C-6),105.8(C-7),161.0(C-8),113.0(C-9),162.8(C-10),14.3(C-1’),23.7(C-2’),31.4(C-3’),135.7(C-4’),113.2(C-5’),155.2(C-6’),105.3(C-7’),144.5(C-8’),141.4(C-9’)。
化合物3,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+21.7°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3401,2962,2868,1722,1632,1593,1493,1417,1343,1255,1203,1143,1100cm-1;HRESIMS m/z747.17393[2M+Na]+(calcd for C38H38Cl2O10Na,747.17342);1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.84(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.48(2H,m,H-2),2.65(2H,t,J=7.3Hz,H-3),6.82(1H,s,H-5),0.92(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.55(2H,m,H-2’),2.82(2H,t,J=7.3Hz,H-3’),6.48(1H,d,J=2.4Hz,H-5’),6.54(1H,d,J=2.4Hz,H-7’);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.2(C-1’),24.6(C-2’),35.5(C-3),146.8(C-4),115.1(C-5),158.2(C-6),108.9(C-7),159.2(C-8),113.0(C-9),162.7(C-10),14.2(C-1’),24.2(C-2’),32.3(C-3’),136.2(C-4’),113.7(C-5’),155.4(C-6’),105.5(C-7’),144.4(C-8’),141.8(C-9’)。
化合物4,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+45.0°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3369,3255,2965,2871,1726,1591,1438,1414,1208,1114,1105cm-1;HRESIMS m/z815.09415[2M+Na]+(calcd for C38H36Cl4O10Na,815.09548);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.85(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.47(2H,m,H-2),2.66(2H,t,J=7.3Hz,H-3),6.81(1H,s,H-5),0.97(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.49(2H,m,H-2’),3.03(2H,t,J=7.3Hz,H-3’),6.78(1H,s,H-7’);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.3(C-1’),24.5(C-2’),35.5(C-3),147.3(C-4),115.3(C-5),158.4(C-6),108.9(C-7),158.9(C-8),112.5(C-9),162.2(C-10),14.2(C-1’),22.8(C-2’),30.1(C-3’),134.3(C-4’),117.3(C-5’),151.8(C-6’),105.8(C-7’),142.8(C-8’),141.9(C-9’)。
化合物5,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+17.5°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3350,2959,2872,1731,1599,1495,1419,1249,1140,1109cm-1;HRESIMS m/z815.09435[2M+Na]+(calcd for C38H36Cl4O10Na,815.09548);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.87(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.56(2H,m,H-2),2.76(2H,t,J=7.4Hz,H-3),0.97(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.56(2H,m,H-2’),2.82(2H,t,J=7.6Hz,H-3’),6.49(1H,d,J=2.7Hz,H-5’),6.55(1H,d,J=2.7Hz,H-7’);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.2(C-1’),22.7(C-2’),33.6(C-3),143.1(C-4),120.7(C-5),154.4(C-6),111.1(C-7),157.3(C-8),114.8(C-9),162.3(C-10),14.2(C-1’),24.1(C-2’),32.2(C-3’),136.2(C-4’),113.8(C-5’),155.6(C-6’),105.5(C-7’),144.2(C-8’),141.7(C-9’)。
化合物6,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+43.0°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3400,2932,2872,1725,1612,1462,1425,1242,1137,1022cm-1;HRESIMSm/z815.09287[2M+Na]+(calcd for C38H36Cl4O10Na,815.09548);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.87(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.51(2H,m,H-2),2.80(2H,t,J=7.8Hz,H-3),0.85(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.51(2H,m,H-2’),2.54(2H,t,J=7.3Hz,H-3’),6.54(1H,d,J=2.7Hz,H-5’),6.70(1H,d,J=2.7Hz,H-7’);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.2(C-1’),22.8(C-2’),32.9(C-3),142.3(C-4),121.1(C-5),154.2(C-6),112.0(C-7),156.0(C-8),114.5(C-9),162.5(C-10),13.9(C-1’),23.1(C-2’),31.8(C-3’),135.3(C-4’),114.4(C-5’),155.3(C-6’),106.1(C-7’),151.0(C-8’),134.7(C-9’)。
化合物7,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+31.3°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3433,2970,2874,1728,1569,1461,1411,1248,1180,1116cm-1;HRESIMSm/z883.01679[2M+Na]+(calcd for C38H34Cl6O10Na,883.01753);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.86(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.56(2H,m,H-2),2.71(2H,t,J=7.6Hz,H-3),0.96(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.48(2H,m,H-2’),3.00(2H,t,J=7.6Hz,H-3’),6.79(1H,s,H-7’);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.2(C-1’),22.6(C-2’),33.9(C-3),143.5(C-4),120.8(C-5),154.4(C-6),111.1(C-7),157.0(C-8),114.5(C-9),161.7(C-10),14.3(C-1’),22.7(C-2’),30.1(C-3’),134.3(C-4’),117.5(C-5’),152.0(C-6’),105.9(C-7’),142.6(C-8’),141.7(C-9’)。
化合物8,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+48.2°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3376,2961,2873,1732,1577,1461,1415,1248,1209,1194,1116cm-1;HRESIMS m/z883.01917[2M+Na]+(calcd for C38H34Cl6O10Na,883.01753);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.89(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.56(2H,m,H-2),2.71(2H,t,J=7.6Hz,H-3),0.87(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.49(2H,m,H-2’),2.74(2H,t,J=7.8Hz,H-3’),6.97(1H,s,H-7’);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.2(C-1’),22.8(C-2’),33.1(C-3),142.7(C-4),121.3(C-5),154.4(C-6),111.9(C-7),155.8(C-8),114.1(C-9),161.9(C-10),14.0(C-1’),22.0(C-2’),29.7(C-3’),133.4(C-4’),118.3(C-5’),151.5(C-6’),106.5(C-7’),149.1(C-8’),135.1(C-9’)。
化合物9,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+46.2°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3440,2957,2872,1744,1632,1465,1414,1254,1198,1064cm-1;HRESIMSm/z911.05177[2M+Na]+(calcd for C40H38Cl6O10Na,911.04883);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.88(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.57(2H,m,H-2),2.71(2H,t,J=7.1Hz,H-3),0.96(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.48(2H,m,H-2’),3.02(2H,t,J=7.1Hz,H-3’),7.11(1H,s,H-7’),3.83(3H,s,OCH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.3(C-1’),22.7(C-2’),34.0(C-3),143.6(C-4),121.1(C-5),154.8(C-6),111.1(C-7),157.1(C-8),113.7(C-9),161.7(C-10),14.4(C-1’),22.7(C-2’),30.0(C-3’),134.4(C-4’),118.5(C-5’),153.4(C-6’),103.5(C-7’),142.7(C-8’),143.1(C-9’),57.2(OCHa)。
化合物10,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+33.7°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3400,2933,2874,1730,1629,1467,1416,1248,1208,1068cm-1;HRESIMSm/z911.05151[2M+Na]+(calcd for C40H38Cl6O10Na,911.04883);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.89(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.53(2H,m,H-2),2.77(2H,t,J=7.6Hz,H-3),6.82(1H,s,H-7),0.87(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.50(2H,m,H-2’),2.77(2H,t,J=7.6Hz,H-3’),7.05(1H,s,H-7’),3.86(3H,s,OCH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.2(C-1’),22.8(C-2’),33.2(C-3),142.6(C-4),121.4(C-5),154.7(C-6),112.1(C-7),155.9(C-8),113.6(C-9),161.7(C-10),14.0(C-1’),21.9(C-2’),29.7(C-3’),133.6(C-4’),119.4(C-5’),152.8(C-6’),103.6(C-7’),149.3(C-8’),136.2(C-9’),57.1(OCHa)。
化合物11,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+43.3°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3432,2961,2872,1726,1578,1434,1247,1123,1044cm-1;HRESIMS m/z883.01643[2M+Na]+(calcd for C38H34Cl6O10Na,883.01753);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.84(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.52(2H,m,H-2),2.79(2H,t,J=7.6Hz,H-3),6.82(1H,s,H-5),0.93(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.54(2H,m,H-2’),2.82(2H,t,J=7.6Hz,H-3’),6.69(1H,s,H-5’);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.1(C-1’),22.6(C-2’),33.3(C-3),143.1(C-4),120.9(C-5),154.6(C-6),111.2(C-7),157.1(C-8),114.2(C-9),161.3(C-10),13.9(C-1’),24.0(C-2’),32.0(C-3’),133.9(C-4’),113.4(C-5’),152.0(C-6’),109.2(C-7’),141.3(C-8’),142.6(C-9’)。
化合物12,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+23.1°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3443,2965,2874,1735,1631,1572,1456,1414,1251,1185,1133cm-1;HRESIMS m/z950.94333[2M+Na]+(calcd for C38H32Cl8O10Na,950.93959);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.89(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.55(2H,m,H-2),2.77(2H,t,J=7.7Hz,H-3),0.89(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.49(2H,m,H-2’),3.02(2H,t,J=7.4Hz,H-3’);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.3(C-1’),22.5(C-2’),33.5(C-3),143.6(C-4),121.2(C-5),154.8(C-6),111.8(C-7),156.9(C-8),113.7(C-9),160.8(C-10),14.0(C-1’),22.6(C-2’),30.1(C-3’),132.4(C-4’),119.5(C-5’),148.7(C-6’),111.2(C-7’),140.0(C-8’),142.9(C-9’)。
化合物13,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+36.0°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3369,2929,2872,1732,1571,1552,1460,1417,1248,1183,1123cm-1;HRESIMS m/z950.94133[2M+Na]+(calcd for C38H32Cl8O10Na,950.93959);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.89(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.55(2H,m,H-2),2.77(2H,t,J=7.1Hz,H-3),0.89(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.52(2H,m,H-2’),2.77(2H,t,J=7.1Hz,H-3’);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.3(C-1’),21.9(C-2’),33.6(C-3),143.3(C-4),121.6(C-5),155.1(C-6),111.9(C-7),156.3(C-8),113.4(C-9),161.5(C-10),14.0(C-1’),22.8(C-2’),29.8(C-3’),131.4(C-4’),120.3(C-5’),148.2(C-6’),112.6(C-7’),146.7(C-8’),136.2(C-9’)。
化合物14,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+32.6°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3432,2967,2873,1731,1574,1547,1457,1416,1253,1125cm-1;HRESIMSm/z978.97082[2M+Na]+(calcd for C40H36O10Cl8Na,978.97089);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.85(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.54(2H,m,H-2),2.72(2H,t,J=7.7Hz,H-3),0.96(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.46(2H,m,H-2’),3.01(2H,t,J=7.7Hz,H-3’),3.78(3H,s,OCH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.1(C-1’),22.4(C-2’),33.8(C-3),143.7(C-4),121.4(C-5),155.1(C-6),111.3(C-7),156.4(C-8),113.3(C-9),160.3(C-10),14.3(C-1’),22.6(C-2’),30.0(C-3’),133.2(C-4’),125.7(C-5’),150.9(C-6’),118.2(C-7’),140.4(C-8’),146.4(C-9’),61.0(OCHa)。
化合物15,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。[α]25 D+36.5°(c0.05,MeOH);IR(KBr)vmax3432,2920,2852,1723,1632,1570,1431,1413,1239,1212,1120,1026cm-1;HRESIMS m/z978.96961[2M+Na]+(calcd for C40H36C18O10Na,978.97089);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH0.91(3H,t,J=7.0Hz,H-1),1.56(2H,m,H-2),2.76(2H,t,J=7.6Hz,H-3),0.91(3H,t,J=7.0Hz,H-1’),1.54(2H,m,H-2’),2.79(2H,t,J=7.1Hz,H-3’),3.80(3H,s,0CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δC14.4(C-1’),22.7(C-2’),33.7(C-3),143.4(C-4),121.8(C-5),155.6(C-6),111.9(C-7),156.2(C-8),112.7(C-9),160.9(C-10),14.0(C-1’),21.9(C-2’),29.8(C-3’),132.2(C-4’),126.6(C-5’),150.3(C-6’),119.0(C-7’),146.7(C-8’),140.1(C-9’),61.1(OCH3)。
化合物1a,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH9.53(1H,s,6-OH),9.31(1H,s,8’-OH),9.11(1H,s,6’-OH),6.28(1H,d,J=2.6Hz,7’-H),6.21(1H,d,J=1.8Hz,5-H),6.10(1H,d,J=2.6Hz,5’-H),5.77(1H,d,J=1.8Hz,7-H),3.77(3H,s,COOCHa),2.44(2H,t,J=7.3Hz,3-Ha,b),2.25(2H,t,J=7.2Hz,3’-Ha,b),1.52(2H,m,2-Ha,b),1.38(2H,m,2’-Ha,b),0.88(3H,t,J=7.0Hz,1-CH3),0.80(3H,t,J=7.0Hz,1’-CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ168.6(C-10),159.3(C-6),157.5(C-8),155.2(C-6’),150.8(C-8’),142.3(C-4),136.9(C-4’),132.3(C-9’),114.0(C-9),109.0(C-5),107.4(C-5’),102.0(C-7’),98.6(C-7),52.0(COOCH3),35.4(C-3),32.1(C-3’),24.2(C-2),23.5(C-2’),14.2(C-1),14.2(C-1’);ESIMS m/z383.45[M+Na]+.化合物2a,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH9.53(1H,brs,6-OH),9.44(1H,s,8’-OH),9.18(1H,s,6’-OH),6.31(1H,d,J=2.4Hz,7’-H),6.15(1H,d,J=2.4Hz,5’-H),6.08(1H,s,7-H),3.77(3H,s,COOCH3),2.57(2H,t,J=7.8Hz,3-Ha,b),2.25(2H,t,J=7.6Hz,3’-Ha,b),1.54(2H,m,2-Ha,b),1.38(2H,m,2’-Ha,b),0.93(3H,t,J=7.0Hz,1-CH3),0.80(3H,t,J=7.0Hz,1’-CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ167.8(C-10),155.3(C-6’),155.1(C-8),155.1(C-6),150.8(C-8’),138.9(C-4),136.8(C-4’),132.1(C-9’),115.4(C-9),112.5(C-5),107.4(C-5’),102.1(C-7’),99.8(C-7),52.4(COOCH3),33.6(C-3),32.1(C-3’),23.5(C-2’),23.5(C-2),14.5(C-1),14.1(C-1’);ESIMS m/z393.31[M-H]-.
化合物3a,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH10.37(1H,s,6-OH),9.10(1H,s,8’-OH),8.94(1H,s,6’-OH),6.51(1H,s,4-H),6.07(1H,d,J=2.7Hz,5’-H),5.99(1H,d,J=2.7Hz,7-H’),3.30(3H,s,COOCH3),2.49(1H,t,J=7.4Hz,3’-Ha),2.35(1H,t,J=7.0Hz,3-Ha),2.24(1H,t,J=7.0Hz,3-Hb),2.20(1H,t,J=7.4Hz,3’-Hb),1.49(2H,m,2’-Ha,b),1.42(2H,m,2-Ha,b),0.85(3H,t,J=7.0Hz,1’-CH3),0.82(3H,t,J=7.0Hz,1-CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.9(C-10),154.9(C-6),154.1(C-6’),152.8(C-8),149.3(C-8’),139.0(C-4),135.4(C-4’),134.5(C-9’),116.0(C-9),110.4(C-5),108.9(C-7),106.6(C-5’),101.7(C-7’),51.8(COOCH3),34.9(C-3),32.5(C-3’),24.0(C-2),22.8(C-2’),14.4(C-1’),14.1(C-1);ESIMS m/z393.37[M-H]-.
化合物4a,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH10.45(1H,brs,6-OH),9.69(1H,s,6’-OH),9.42(1H,s,8’-OH),6.53(1H,s,4-H),6.33(1H,s,7’-H),3.30(3H,s,COOCH3),2.63(1H,t,J=7.4Hz,3’-Ha),2.57(1H,t,J=7.4Hz,3’-Hb),2.37(1H,t,J=7.0Hz,3-Ha),2.23(1H,t,J=7.0Hz,3-Hb),1.48(2H,m,2’-Ha,b),1.42(2H,m,2-Ha,b),0.87(3H,t,J=7.0Hz,1’-CH3),0.81(3H,t,J=7.0Hz,1-CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.8(C-10),155.0(C-6),152.4(C-8),150.1(C-6’),147.8(C-8’),139.2(C-4),134.9(C-9’),133.5(C-4’),116.0(C-9),110.8(C-5),109.8(C-5’),109.0(C-7),102.2(C-7’),51.7(COOCH3),34.9(C-3),30.3(C-3’),24.0(C-2),21.9(C-2’),14.3(C-1’),14.1(C-1);ESIMS m/z427.34[M-H]-.
化合物5a,白色粉末,溶于甲醇,易溶于氯仿。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δH10.28(1H,brs,6-OH),9.20(1H,s,8’-OH),8.98(1H,s,6’-OH),6.07(1H,d,J=2.6Hz,7’-H),6.01(1H,d,J=2.6Hz,5’-H),3.34(3H,s,COOCH3),2.50(2H,m,3,3’-Ha),2.40(1H,m,3-Hb),2.23(1H,m,3’-Hb),1.51(2H,m,2’-Ha,b),1.43(2H,m,2-Ha,b),0.86(6H,t,J=7.0Hz,1,1’-CH3);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ166.1(C-10),154.4(C-6’),151.0(C-8),150.1(C-6),149.2(C-8’),136.3(C-4),135.5(C-4’),133.2(C-9’),117.4(C-9),115.7(C-5),111.6(C-7),109.6(C-5’),101.7(C-7’),52.2(COOCH3),33.7(C-3),32.5(C-3’),22.8(C-2),22.8(C-2’),14.4(C-1),14.3(C-1’);ESIMS m/z427.41[M-H]-.
实例3:化合物1-15的抗菌活性实验:
采用微量肉汤稀释法测试了化合物1-15对四种指示菌Escherichia coli(大肠杆菌,ATCC35218),Staphylococcus aureus(金黄色葡萄球菌,ATCC259233),Bacillusthuringensis(苏云金芽孢杆菌,ATCC10792)和Bacillus subtilis(枯草芽孢杆菌,ATCC63501)的最低抑菌药物浓度(MIC),结果见表1。
具体实验方法如下:
1.培养基
使用Mueller-Hinton(MH)肉汤培养基,PH7.2~7.4。
2.MIC板制备
无菌情况下,将倍比稀释后不同浓度的抗菌药物溶液分别加到灭菌的96孔聚苯乙烯板中,第1至11孔加药液,每孔10μL,第12孔不加药作为生长对照,冰冻干燥后密封,-20℃以下保存备用。
3.接种物制备
将用生长法制备的浓度相当于0.5麦氏比浊标准的菌悬液,经MH肉汤1∶1000稀释后,向每孔中加入100μL,密封后置35℃普通空气孵箱中孵育24h。此时,第1孔至第11孔药物浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125μg/mL。
4.结果判断
以在小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC。当阳性对照孔(即不含抗生素)内细菌明显生长时认定实验可行。当在微量肉汤稀释法出现单一的跳空时,记录抑制细菌生长的最高药物浓度。如出现多出跳孔,结果不可信,重复实验。
本实验中抗菌活性结果表明,化合物1-15能够显著抑制***。
表1.化合物1-15的抗菌MIC值
Claims (3)
1.
一种式I化合物:其中R1选自甲基和丙基;R2选自H和卤素(本发明中特指F、Cl、Br、I);R3选自羟基和甲氧基;R4选自H和卤素;R5选自甲基、丙基、H和卤素,条件是当R5选自甲基和丙基时,R6选自H和卤素,R7选自甲基和甲氧基,R8选自H和卤素,当R5选自H和卤素时,R6选自甲基和甲氧基,R7选自H和卤素,R8选自甲基和丙基。
一种式II化合物:其中R1选自甲基和丙基;R2选自H和卤素;R3选自羟基和甲氧基;R4选自H和卤素;R5选自甲基、丙基、H和卤素,条件是当R5选自甲基和丙基时,R6选自H和卤素,R7选自甲基和甲氧基,R8选自H和卤素,当R5选自H和卤素时,R6选自甲基和甲氧基,R7选自H和卤素,R8选自甲基和丙基。
2.权利要求1所述的化合物的制备方法,包括下述步骤:
1)以深海来源真菌Spiromastix sp.为菌种,利用液体或固体发酵培养,获得含上述聚酮化合物的发酵物;
2)将发酵物通过硅胶、凝胶、ODS等色谱手段分离与纯化,在同一发酵物中制备上述式I化合物;
3)将式I化合物与氢氧化钠溶于甲醇,室温密封搅拌,后利用硅胶柱色谱纯化,制备式II化合物。
3.式(I)和式(II)所示聚酮化合物,其药学上可接受的盐或它们的混合物的用途,用于制备药物,所述药物用于治疗细菌疾病和感染。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN112694983A (zh) * | 2019-10-23 | 2021-04-23 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一种海洋真菌-细菌共生体及其代谢产物和在制备抗菌药物中的应用 |
CN112694983B (zh) * | 2019-10-23 | 2022-05-06 | 中国科学院南海海洋研究所 | 一种海洋真菌-细菌共生体及其代谢产物和在制备抗菌药物中的应用 |
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