CN104758306A - 20(R)-人参皂苷Rg3在制备缓解或/和治疗胃溃疡药物中的应用及药物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种20(R)-人参皂苷Rg3在制备缓解或/和治疗胃溃疡药物中的新应用。试验证明，20(R)-人参皂苷Rg3治疗胃溃疡的疗效显著，见效快、毒副作用小、是一种安全、高效、稳定、制备工艺简单的治疗胃溃疡药物，适于工业化生产，易于推广。本发明为预防和治疗胃溃疡及其并发症提供了一种新的药物来源。

Description

20(R)-人参皂苷Rg3在制备缓解或/和治疗胃溃疡药物中的应用及药物

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种治疗胃溃疡的药物或保健食品，特别涉及一种中药人参提取成分在缓解或/和治疗胃溃疡药物或保健食品中的应用。

背景技术

消化性溃疡(peptic ulcer，PU)是一种常见病、多发病，同时又是种易复发的慢性胃肠道疾病。据有关资料统计其发病率占总人口的10%左右。消化性溃疡的发病机制迄今尚未完全阐明，主要病因包括胃酸和胃蛋白酶的作用、幽门螺杆菌(Hp)感染、非甾体抗炎药、遗传因素、胃和十二指肠动力异常、应激和精神因素、吸烟、饮食、病毒感染等。本病的治疗70年代以前主要是依赖抗酸药和抗胆碱药，70年代以后组胺受体抑制剂(H2RA)的问世，20世纪80年代从壁细胞上鉴定出H+/K+-ATP酶质子泵及其后质子泵抑制剂的开发和临床应用，使抑酸治疗更为彻底，并能很快愈合溃疡，缓解疼痛。但停药后多数溃疡仍会复发，溃疡的年复发率可高达60％～80％，两年复发率则高达100%。自80年代初Hp的发现及其在消化性溃疡发病中的作用被确定，使人们对消化性溃疡的认识发生了重大的变化，从单纯的抑酸治疗转向为抑酸和根除Hp感染的治疗，这是消化性溃疡治疗的重要变革。国际上已对Hp相关性溃疡的处理达成共识：即不论溃疡发或复发，不论活动或静止，不论有无并发症史，均应进行抗Hp治疗。研究表明Hp的真正根除可使溃疡复发率显著降低。但是由于费用、副作用、耐药性、病人依从性等问题的存在，最终使该病的复发率仍居高不下，而且还有很大一部分消化性溃疡的发生与Hp感染无关。

胃溃疡属于中医“胃院痛”等范畴，胃溃疡发生及复发均是在脾虚基础上，癖与热搏结,肌腐肉烂,发为溃疡，脾虚为本，癖热为标。众多研究也证实:中药不仅能较好解决消除溃疡病的损害因素和增强胃粘膜保护因素，而且在治愈溃疡病的同时，还能对其紊乱的消化功能进行调整，提高愈合质量，这方面充分体现了中医药从整体出发，发挥复方多环节、多途径的作用机理和副作用小的优势。因此，进一步探索疗效高，副反应小，能彻底根除消化性溃疡的有效方法或有效药物，提高消化性溃疡的远期疗效，仍是目前该病治疗中的难题之一。

人参中药中名贵药材，现代医学研究表明人参的主要功效和作用有：对于神经中枢***的作用，抗癌抗肿瘤作用，免疫功能调节作用，抗糖尿病的作用，增强肝功能作用，心脑血管障碍改善，抗动脉硬化作用，血压调节作用，以及更年期障碍和抗骨质疏松作用，抗疲劳，抗氧化，抑制衰老等。人参皂苷作为人参的主要有效成分，被广泛研究和使用，其中以20(R)-人参皂苷Rg3最为引人瞩目，其作为人参的主要有效成分，安全性良好，已经被制成抗肿瘤口服制剂应用于临床，作为注射剂被深入研究。

本发明人采用先进的分离纯化技术从人参药材中提取其治疗胃溃疡的有效成分20(R)-人参皂苷Rg3，可以为胃溃疡患者提供一种高效低毒的药物。

发明内容

本发明的首要目的是针对上述治疗胃溃疡现有技术存在的问题，提供20(R)-人参皂苷Rg3缓解或/和治疗胃溃疡疾病的性能和功效，并提供20(R)-人参皂苷Rg3新的药用用途，即在治疗、调理和缓解胃溃疡的药物或保健食品中的新应用。

为实现上述目的，本发明一方面提供一种20(R)-人参皂苷Rg3在制备缓解或/和治疗胃溃疡病症的药物或保健品中的应用。

在筛选具有治疗胃溃疡作用的天然活性成分的过程中，发明人发现人参的化学成分中20(R)-人参皂苷Rg3具有较强的改善患者胃溃疡的症状的作用。

其中，所述药物由20(R)-人参皂苷Rg3和药学上可接受的载体组成。

其中，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量为1%～98%；优选为30～80%，进一步优选为60%。

特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1%，优选为≥30%，进一步优选为≥60%，更进一步优选为≥80%，再更进一步优选为≥98%。

特别是，药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》（Handbook of Pharmaceutical excipients，第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；American Pharmaceutical Association出版，Washington and The PharmaceuticalPress,London,1994）等工具书中找到。

尤其是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等；

其中，所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。

特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1%，优选为≥30%，进一步优选为≥60%，更进一步优选为≥80%，再更进一步优选为≥98%。

特别是，所述胃溃疡为幽门结扎型溃疡。

本发明另一方面提供一种含有20(R)-人参皂苷Rg3的缓解或/和治疗胃溃疡疾病的药物或保健品。

其中，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1%，优选为1%～98%；优选为30～80%，更进一步优选为60%。

特别是，所述的20(R)-人参皂苷Rg3含量≥1%，优选为≥30%，进一步优选为≥60%，更进一步优选为≥80%，再更进一步优选为≥98%。

特别是，所述20(R)-人参皂苷Rg3的重量与所述药物或保健品的总重量之比为0.01～10：100，优选为0.1～10：100，进一步优选为1～10：100。

特别是，所述药物或保健品中还包括山药、山药提取物、茯苓、茯苓提取物、甘草、甘草提取物，薏米仁、薏米仁提取物、大枣、大枣提取物、莲藕、莲藕提取物、糯米、糯米提取物，大麦、大麦提取物、黑芝麻提取物、植物精油、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物中的一种或多种。

所述药物可以采用本领域公知的方法制成各种剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂等。

本发明还提供了一种治疗胃溃疡疾病的方法，包括向受试者给予治疗有效量的20(R)-人参皂苷Rg3的药物组合物，其治疗有效量为0.06～12mg/kg.d，优选为1～6mg/kg.d，进一步优选为1.5～3mg/kg.d。

除非另外说明，本文所用的术语“治疗有效量”为需要产生有效作用的药物的用量；“治疗有效量”是可以调整和变化的，最终由医务人员确定，其所考虑的因素包括给药途径和制剂的性质、接受者的体重、年龄等一般情况以及所治疗疾病的性质和严重程度。

与现有技术相比，本发明具有如下的明显优点：

1、本发明对已知化合物20(R)-人参皂苷Rg3发掘了新的药用价值，将其用于缓解、治疗胃溃疡，并可制备成用于缓解或/和治疗胃溃疡的药物或保健食品，从而为人参药材的应用开拓了一个新的领域。

2、本发明的系列试验研究证明20(R)-人参皂苷Rg3具有显著的缓解、治疗胃溃疡的功效，能够显著改善胃溃疡患者的生活质量，增强患者体力。

3、本发明的20(R)-人参皂苷Rg3治疗胃溃疡的药理作用强，用于缓解、调理和治疗胃溃疡的功效显著，见效快、毒副作用小、安全性好，能够长期服用，具有良好的药用前景。

4、本发明的产品原料来源丰富、价廉、临床使用安全，制备工艺简单，可制成各种剂型，且服量小，使用方便，因此易于推广。

5、本发明既可采用单一成分的20(R)-人参皂苷Rg3活性成分制备成用于缓解和治疗胃溃疡的药物，又可采用20(R)-人参皂苷Rg3与其它活性成分（例如与山药及其提取物、茯苓及其提取物、甘草及其提取物，薏米仁及其提取物、大枣及其提取物、莲藕及其提取物、糯米及其提取物，大麦及其提取物、黑芝麻提取物、植物精油、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物中的一种或多种）共同组方，制备治疗胃溃疡症的复方药物。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步描述本发明所述配方的有益效果，这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的配方思路、用途范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1 Rg3片剂

按照如下配比制备Rg3片剂：

人参皂苷Rg3（含量98%） 500g

淀粉                  1000g

滑石粉                1%（15g）

硬脂酸镁              1%（15g）

将人参皂苷Rg3和淀粉混合均匀后，制成颗粒，加入滑石粉和硬脂酸镁混合均匀后压制成10000片。

实施例2 Rg3颗粒剂

按照如下配比制备Rg3颗粒剂：

人参皂苷Rg3（含量63%） 200g

微晶纤维素             1000g

将人参皂苷Rg3和微晶纤维素混合均匀后，制成颗粒装袋，制成10000袋。

实施例3 Rg3胶囊剂

按照如下配比制备Rg3胶囊剂：

人参皂苷Rg3（含量98%） 10g

淀粉                   1000g

将人参皂苷rg3和淀粉混合均匀后，装入胶囊中，制成10000粒。

实施例4 Rg3片剂

按照如下配比制备Rg3片剂：

将人参皂苷Rg3，甘草提取物、维生素C、淀粉、混合均匀后制粒，加入滑石粉、硬脂酸镁混合均匀后，压制成10000片。

实施例5 Rg3胶囊剂

按照如下配比制备Rg3胶囊剂：

人参皂苷Rg3（含量63%） 30g

薏米仁提取物           30g

维生素C                600g

淀粉                   1000g

将人参皂苷rg3、薏米仁提取物、维生素C和淀粉混合均匀后，装入明胶胶囊，制成10000粒。

实施例6 Rg3颗粒剂

按照如下配比制备Rg3颗粒剂：

将人参皂苷Rg3、大麦提取物、糯米、维生素C和蔗糖粉混合均匀后，制成颗粒装袋，制成10000袋。

实施例7 Rg3口服液

按照如下配比制备Rg3口服液：

人参皂苷Rg3（含量98%） 4%

山药提取物             3%

黑芝麻提取物           3%

葡萄糖糖浆             5%

全方最终加去离子水至100%。

取人参皂苷Rg3用少量乙醇溶解后，加入山药提取物、黑芝麻提取物和葡萄糖糖浆，最后补加去离子水至100%，即得。

试验例1 Rg3抗大鼠胃溃疡实验研究

1 实验材料

1.1 药物与试剂

人参皂苷Rg3，大连富生天然药物开发有限公司生产，批号：2012303；以中国药品生物制品检定所提供的人参皂苷Rg3标准品对照并进行HPLC标定，含量为98.2%；

阳性对照药：西咪替丁,河北瑞森药业有限公司,批号：2011-0705。

***广州化学试剂厂；

酚酞广州化学试剂厂；

羧甲基纤维素钠浙江省温州市东升化工试剂厂；

1.2 动物

SD大鼠,雌性,体重200～250g,购自大连医科大学实验动物中心，质量合格证号：SCXK(13)2012-0003。

1.3 实验方法

1.3.1 Rg3抗大鼠幽门结扎型胃溃疡作用

1.3.1.1 动物分组：

取体重180～220g雌雄各半SD大鼠60只，称重后随机分为6组，即空白对照组、模型对照组、Rg3给药高剂量组、Rg3给药中剂量组、Rg3给药低剂量组、阳性药物（西咪替丁）对照组。

1.3.1.2 灌胃药液的制备及给药情况

将药物Rg3、西咪替丁碾碎后，分别以0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液稀释成适当的浓度，保存于冰箱中备用。

Rg3高、中、低剂量组的给药剂量分别为6mg/kg、3mg/kg、1.5mg/kg；阳性药物西咪替丁组的用药剂量按人与大鼠体表面积折算后为36mg/kg/d。其余组按体重灌以等体积0.5%CMC-Na。按10ml/kg灌胃药物，即空白组和模型对照组给予0.5%CMC-Na溶液10ml/kg/d/，Rg3高剂量组给予Rg3混悬液6mg/kg/d，Rg3中剂量组给予Rg3混悬液3mg/kg/d，Rg3低剂量组给予Rg3混悬液1.5mg/kg/d，西咪替丁组给予西咪替丁混悬液36mg/kg/d，连续给药3天。末次给药2h后开始造模。

1.3.1.3 动物模型的制备及标本的采集

末次给药2h后将各组实验大鼠禁食72h，禁食期间可以自由饮水。禁食72小时后除空白对照组外，将其余各组大鼠用***麻醉后，仰卧固定于鼠板上。剪掉腹壁毛，用碘酒、酒精常规消毒，自胸骨剑突下沿腹中线作正中切口2～3cm，用弯止血钳在右侧肝脏下方将十二指肠轻轻勾出，在左侧肋缘部位，用手指轻轻右推，暴露胃于切口，然后将胃轻轻拉到腹外，在胃幽门下穿线（勿伤及血管）将幽门结扎。将胃轻轻送回，关腹，缝合腹壁切口。用碘酒、酒精再次消毒切口后，将大鼠放回笼中。再次禁食禁水17小时后，即将其处死，开腹，结扎贲门，将胃取出，先用注射器抽取部分胃液，再在胃大弯处剪一小口，收集胃液于硬塑试管内，3000r/min离心15min，吸取上清液，记录胃液量后，将上清液放入5ml的储存管内，-20℃低温冰箱保存，待测胃酸；然后沿胃大弯将胃剪开，用冰生理盐水冲洗干净，将胃自然展开，滤纸吸干，观察前胃部粘膜面溃疡形成的情况，用游标卡尺量取通过溃疡中心的溃疡最大纵径和最大横径，计算溃疡面积，溃疡面积计算公式如下：溃疡面积＝π×纵径/2×横径/2（注：面积<1mm²的溃疡点，10个相当于溃疡面积1mm²。）根据溃疡面积计算溃疡抑制百分率。

胃液测定采用酸碱滴定法测定。①取清晰胃液1～2ml置三角烧瓶中，加入托弗氏指示剂、酚酞指示剂各2滴，含游离酸时成樱红色，如成黄色则指示无游离酸。②用滴定管慢慢用0.02mol/LNaOH滴定，同时不断摇动，恰至红色消失，出现姜黄色为止，即为游离酸滴定终点，记录消耗NaOH溶液的毫升数。③继续用NaOH滴定至胃液转为微红色2秒钟内不退，即为总酸度滴定终点。记录两次滴定消耗的NaOH的总毫升数。④结果计算：游离酸(mEq/L)=游离酸滴定终点消耗的NaOH溶液的毫升数×10；总酸度(mEq/L)＝两次滴定消耗的NaOH溶液的毫升数×10（注：指示剂配制：托弗氏指示剂：取二甲基黄(对二甲氨基偶氮苯)0.5g溶于100ml95%乙醇中，配成0.5的溶液；酚酞指示剂：取酚酞1.0g溶于100ml95%乙醇中，配成1%酚酞溶液）。

1.3.1.4 检测指标及方法

1.3.1.4.1 溃疡指数(UI)的测定

溃疡纵径和横径的测量及溃疡面积的计算见上述。按照Okabe法，将大鼠溃疡面积的总和分为五个等级作为溃疡指数，即当溃疡面积（mm²）为1～12，13～25，26～37，38～50，≥50或穿孔时，溃疡指数分别为1，2，3，4，5。

1.3.1.4.2 溃疡抑制百分率

溃疡抑制百分率＝(模型对照组溃疡指数-给药组溃疡指数／模型对照组溃疡指数)×100％

1.4 实验结果

1.4.1 对溃疡指数(UI)的影响

表1 Rg3对幽门结扎型溃疡模型溃疡指数的影响(x±s)

注：与模型对照组比较**：P<0.01，***：P<0.001

试验结果表明，RG3高、中、低剂量组与模型对照组比较，大鼠溃疡指数明显下降（P<0.001，P<0.01，P<0.01），有高度显著性差异，其作用呈剂量-效应关系。说明RG3具有明显降低幽门结扎型大鼠胃粘摸损伤的作用。

1.4.2 对胃液游离酸和总酸度的影响

表2 Rg3对幽门结扎型溃疡模型胃液游离酸、总酸度的影响(x±s)

注：与模型对照组比较*：P<0.05，***：P<0.001

表2的试验结果表明，人参皂苷Rg3高、中、低剂量组与模型对照组比较，胃液游离酸均明显降低（P<0.05）,Rg3高、中剂量组与模型对照组比较总酸度均明显降低（P<0.001），西咪替丁组与模型对照组比较，游离酸和总酸度均明显降低（P<0.05）。以上结果说明，Rg3具有降低胃液游离酸和总酸度的作用。

Claims (10)

1.20(R)-人参皂苷Rg3在制备用于缓解或/和治疗胃溃疡的药物或保健品中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征是所述药物由20(R)-人参皂苷Rg3和药学上可接受的载体组成。

3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述药物以片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶型、霜剂、酊剂、巴布剂、橡胶贴膏剂或贴膏剂形式存在。

4.根据权利要求1或2所述的应用，其特征是所述的20(R)-人参皂苷Rg3的含量≥1%。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征是所述所述的20(R)-人参皂苷Rg3的含量为1%～98%。

6.一种缓解或/和治疗胃溃疡疾病的药物或保健品，其特征是含有20(R)-人参皂苷Rg3。

7.根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述20(R)-人参皂苷Rg3的重量与所述药物或保健品的总重量之比为0.01-10：100。

8.根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是所述的20(R)-人参皂苷Rg3的含量为≥1%。

9.根据权利要求8所述的药物或保健品，其特征是所述的20(R)-人参皂苷Rg3的含量为1%～98%。

10.根据权利要求6所述的药物或保健品，其特征是还包括山药及其提取物、茯苓及其提取物、甘草及其提取物，薏米仁及其提取物、大枣及其提取物、莲藕及其提取物、糯米及其提取物，大麦及其提取物、黑芝麻提取物、植物精油、维生素C及其衍生物或维生素E及其衍生物中的一种或多种。