CN104755079A - 组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在人中治疗癌症的方法和用于所述治疗中的药物组合。具体而言，所述方法涉及癌症治疗方法，其包括向有需要的人给药2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物。

Description

组合
技术领域
本发明涉及在哺乳动物中治疗癌症的方法和用于所述治疗中的组合。具体而言，本发明涉及一种新组合，其包含一种粘着斑激酶(FAK)抑制剂：2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及一种促***原活化蛋白(MAP)激酶/胞外信号调节激酶(ERK)激酶(下文称为MEK)抑制剂：N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物，包含所述组合的药物组合物，以及在癌症的治疗中使用所述组合的方法。
背景技术
一般地，癌症起因于控制细胞***、分化和凋亡性细胞死亡的正常过程的失调。细胞凋亡(程序性细胞死亡)在胚胎发育和各种疾病如变性神经元疾病(degenerative neuronal disease)、心血管疾病和癌症的发病机制中起着关键作用。一种最常研究的途径(其涉及细胞凋亡的激酶调节)是从细胞表面的生长因子受体到细胞核的细胞信号转导(Crews and Erikson,Cell,74:215-17,1993)。
酪氨酸激酶在包括细胞增殖、细胞存活和细胞迁移在内的许多细胞过程的调节中起着重要作用。已知的是，某些酪氨酸激酶通过突变激活或在多种人的癌症中异常表达。例如，发现表皮生长因子受体(EGFR)在乳腺癌、肺癌、脑癌、鳞状上皮细胞癌、胃癌和其他人的癌症中突变和/或过表达。已显示EGFR的酪氨酸激酶活性的选择性抑制剂在具有突变的和/或过表达的EGFR的癌症的治疗中具有临床价值。由此，特定的酪氨酸激酶的选择性抑制剂有用于治疗增殖性疾病如癌症。
FAK(由基因PTK2编码)是来自整联蛋白和生长因子受体的整合信号的非受体酪氨酸激酶。已报道FAK在细胞存活、生长、粘附、迁移和侵袭的调节中发挥作用(McLean等人，2005,Nat Rev Cancer 5:505-515)。此外，FAK在多种酪氨酸残基上被调节并通过磷酸化激活。已经证实FAK mRNA和/或蛋白在人的实体瘤中过表达，所述肿瘤包括但不限于，乳腺、结肠、甲状腺、肺、卵巢和***的癌症；还包括血液来源的癌症，包括但不限于白血病，例如急性髓性白血病(AML)。(Owens等人，1995,Cancer Research 55:2752-2755；Agochiya等人，1999,Oncogene 18:5646-5653；Gabarro-Niecko等人，2003,Cancer Metastasis Rev.22:359-374；Recher等人，2004,CancerResearch 64:3191-3197；Zhao and Guan,28:35-49,2009,Cancer MetastasisRev.)。更显著的是，有证据表明磷酸化的FAK在恶性组织中较正常组织中增加(Grisaru-Granovsky等人，2005,Int.J.Cancer 113:372-378)并且可代表着转移的预后标志。FAK活性清楚地牵涉在晚期和转移性人癌症中(Zhao andGuan,28:35-49,2009,Cancer Metastasis Rev.)。
已知MEK作为介导Raf-MEK-ERK信号转导途径的激酶涉及在细胞增殖的调节中，并且Raf家族(B-Raf、C-Raf等)激活MEK家族(MEK-1、MEK-2等)，以及MEK家族激活ERK家族(ERK-1和ERK-2)。
已经屡次观察到Raf-MEK-ERK信号转导途径在癌症，特别是胰腺癌、肺癌、乳腺癌等中的激活。
此外，由于信号分子如生长因子、细胞因子等产生的信号集中到MEK-ERK的激活中，认为这些功能的抑制剂与阻抑上游激酶如RTK和Raf的功能相比，更有效地阻抑Raf-MEK-ERK信号转导。
此外，还已知的是，具有MEK抑制性活性的化合物有效诱导ERK1/2活性的抑制和细胞增殖的阻抑(The Journal of Biological Chemistry,vol.276,No.4,pp.2686-2692,2001)，并且预期所述化合物对由不希望的细胞增殖如肿瘤发生和/或癌症引起的疾病显示出效果。
提供下述的新疗法将是有用的：即为受癌症影响的患者提供更有效的和/或增强的治疗。
发明内容
本发明的一个实施方案提供了一种组合，包含：
(i)结构(I)的化合物：
或其可药用盐；以及
(ii)结构(II)的化合物：
或其可药用盐或溶剂合物。
本发明的一个实施方案提供了在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐与N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物、适宜地为二甲基亚砜溶剂合物的组合体内给予所述人。
本发明的一个实施方案提供了在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐与N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物、适宜地为二甲基亚砜溶剂合物的组合体内给予所述人，其中所述组合在规定的时期内给药，以及其中所述组合给药一段持续的时间。
本发明的一个实施方案提供了在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括将治疗有效量的2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐与N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物、适宜地为二甲基亚砜溶剂合物的组合体内给予所述人，其中所述组合中的化合物依次给药。
附图说明
图-1.图1描绘了化合物A、化合物B或化合物A和化合物B的组合对Mero-82细胞的生长产生的细胞生长抑制的剂量响应曲线。
图-2.图2描绘了化合物A、化合物B或化合物A和化合物B的组合对NCI-H2052细胞的生长产生的细胞生长抑制的剂量响应曲线。
图-3.图3描绘了化合物A、化合物B或化合物A和化合物B的组合对NO36细胞的生长产生的细胞生长抑制的剂量响应曲线。
图-4.图4描绘了化合物A和化合物B作为单一药物或组合起来对多种间皮瘤细胞系的生长产生的细胞群的净变化。
图-5.图5描绘了在多种间皮瘤细胞系中的死亡EC50(dEC50)值，化合物A dEC50值与化合物A和化合物B的组合的dEC50值相比。
图-6.图6描绘了在多种间皮瘤细胞系中的死亡EC50(dEC50)值，化合物B dEC50值与化合物A和化合物B的组合的dEC50值相比。
具体实施方式
本发明涉及使用显示出抗增殖活性的组合来治疗癌症的方法。适宜地，所述方法涉及通过共同给药以下物质来治疗癌症：2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，适宜地为盐酸盐(下文称为化合物A或其可药用盐)，所述化合物由结构(I)表示：
以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物，适宜地为二甲基亚砜溶剂合物(下文称为化合物B其可药用盐或溶剂合物，适宜地为二甲基亚砜溶剂合物)，所述化合物由结构(II)表示：
化合物A以及其可药用盐作为FAK活性的抑制剂(特别是用于治疗癌症)在国际申请PCT/US09/62163中公开并要求保护，其国际申请日为2009年10月27日，国际公开号为WO 2010/062578，以及国际公开日为2010年6月3日，将其全部的公开内容在此引入作为参考，化合物A是实施例41a或41b的化合物。化合物A及其盐酸盐可如国际申请PCT/US09/62163中所述的那样来制备。
化合物B及其可药用盐和溶剂合物作为MEK活性的的抑制剂(特别是用于治疗癌症)在国际申请PCT/JP2005/011082中公开并要求保护，其国际申请日为2005年6月10日；国际公开号为WO 2005/121142，以及国际公开日为2005年12月22日，将其全部的公开内容在此引入作为参考，化合物B是实施例4-1的化合物。化合物B可如国际申请PCT/JP2005/011082中所述的那样来制备。化合物B可以如美国专利公开US 2006/0014768中所述的那样来制备，其公开日为2006年1月19日，将其全部的公开内容在此引入作为参考。
适宜地，化合物B呈二甲基亚砜溶剂合物的形式。适宜地，化合物B是呈钠盐的形式。适宜地，化合物B呈选自下列形式的溶剂合物形式：水，乙酸，乙醇，硝基甲烷，氯苯，1-戊醇，异丙醇，乙二醇和3-甲基-1-丁醇的溶剂合物。这些溶剂合物和盐形式可以由本领域技术人员根据国际申请PCT/JP2005/011082或美国专利公开US 2006/0014768中的说明书来制备。
给药治疗有效量的本发明的组合与给药单独的组分化合物相比是有益的，因为当与单独给药治疗有效量的组分化合物比较时，所述组合提供一种或多种以下改善的特性：i)比最具活性的单一药物更大的抗癌作用，ii)协同或高度协同的抗癌活性，iii)提供了增强的抗癌活性以及降低的副作用性质的给药方案，iv)毒性效应性质的降低，v)治疗窗的增加或vi)一种或这两种组分化合物的生物利用度的增加。
本发明的化合物可含有一个或多个手性原子，或者能够作为两种对映异构体存在。因此，本发明的化合物包括对映异构体的混合物以及纯化的对映异构体或对映异构体富集的混合物。此外，可以理解的是，所有互变异构体以及互变异构体的混合物都包括在化合物A及其可药用盐以及化合物B及其可药用盐或溶剂合物的范围内。
本发明的化合物可以形成溶剂合物，其被理解为是由溶质(在本发明中是化合物A或其盐和/或化合物B或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。出于本发明的目的，所述溶剂不能干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的实例包括，但不限于，水、甲醇、二甲基亚砜、乙醇和乙酸。适宜地，所使用的溶剂是可药用溶剂。适宜地，所使用的溶剂是水或二甲基亚砜。
本发明的化合物的可药用盐容易地由本领域技术人员制备。
此外，本申请涵盖了使用本发明的组合治疗癌症的方法，其中化合物A或其可药用盐和/或化合物B或其可药用盐或溶剂合物作为前药给药。本发明的化合物的可药用前药容易地由本领域技术人员制备。
当提及给药方案时，术语“天”、“每天”等是指在从午夜开始并且在下个午夜结束的一个日历天(calendar day)之内的时间。
本申请使用的术语“治疗”及其派生词表示治疗性疗法。提及具体的病症时，治疗是指：(1)改善或防止所述病症的一种或多种生物学表现的状况，(2)干扰(a)导致所述病症或与所述病症有关的生物学级联中的一个或多个点或(b)所述病症的一种或多种生物学表现，(3)减轻与所述病症或其治疗相关的一种或多种症状、作用或副作用，或(4)减慢所述病症的进程或所述病症的一种或多种生物学表现。预防性疗法也涵盖在其中。本领域技术人员将理解，"预防"不是绝对的术语。在医学中，"预防"被理解为是指对药物的预防性给药，以基本上减少病症或其生物学表现的可能性或严重性，或延缓所述病症或其生物学表现的发作。例如，当认为受试者具有发展癌症的高风险，如当受试者具有癌症的强的家族史或当受试者暴露于致癌原时，预防性疗法是适当的。
本申请使用的术语“有效量”是指药物或药剂的以下量，所述量将引发例如由所研究人员或临床医师寻求的组织、***、动物或人的生物学或医学响应。此外，术语“治疗有效量”是指与从未接受过所述量的相应受试者相比，导致疾病、障碍或副作用的改进的治疗、治愈、防止或导致疾病或障碍的进展速率降低的任何量。该术语在其范围内也包括提高正常生理功能的有效量。
本申请使用的术语“组合”及其派生词是指治疗有效量的化合物A或其可药用盐与化合物B或其可药用盐或溶剂合物的同时给药或任何方式的分开依次给药。优选地，若所述给药不是同时的，则所述化合物在彼此接近的时间给药。此外，所述化合物是否以相同的剂型给药是无关紧要的，例如一种化合物可局部给药，而另一种化合物可口服给药。适宜地，这两种化合物都口服给药。
本申请使用的术语“组合试剂盒”是指用于给药本发明的化合物A或其可药用盐与化合物B或其可药用盐或溶剂合物的药物组合物或组合物。当这两种化合物同时给药时，所述组合试剂盒可在单一的药物组合物如一片药片或在分开的药物组合物中含有化合物A或其可药用盐与化合物B或其可药用盐或溶剂合物。当所述化合物不同时给药时，所述组合试剂盒将在分开的药物组合物中含有化合物A或其可药用盐与化合物B或其可药用盐或溶剂合物。所述组合试剂盒可在分开的药物组合物中在单一包装中包含化合物A或其可药用盐与化合物B或其可药用盐或溶剂合物，或者在分开的药物组合物中在分开的包装中包含化合物A或其可药用盐与化合物B或其可药用盐或溶剂合物。
在一个方面，本申请提供了包含以下组分的组合试剂盒：
化合物A或其可药用盐，并结合有可药用载体；以及
化合物B或其可药用盐或溶剂合物，并结合有可药用载体。
在本发明的一个实施方案中，所述组合试剂盒包含以下组分：
化合物A或其可药用盐，并结合有可药用载体；以及
化合物B或其可药用盐或溶剂合物，并结合有可药用载体，
其中所述组分以适于依次、分开和/或同时给药的形式提供。
在一个实施方案中，所述组合试剂盒包含：
第一容器，其包含化合物A或其可药用盐，并结合有可药用载体；以及
第二容器，其包含化合物B或其可药用盐或溶剂合物，并结合有可药用载体，以及用于容纳所述第一和第二容器的容器工具(container means)。
所述“组合试剂盒”也可提供有说明书，诸如剂量和给药说明书。所述剂量和给药说明书可以是这种类型的：例如通过药物产品标签提供给医生，或它们可以是这种类型的：由医生向患者提供例如指示。
除非另有定义，在本申请所述的所有给药方案中，所给药的化合物的用药方案(regimen)不一定需要以治疗的起点开始以及以治疗的终点结束，仅需要指出其中给药这两种化合物的连续天的数目和其中仅给药一种组分化合物的连续天的任选数目，或者所指出的给药方案–包括所给药的化合物的量，这在疗程期间在相同的点出现。
本申请使用的术语“化合物A2”表示---化合物A或其可药用盐。
本申请使用的术语“化合物B2”表示---化合物B或其可药用盐或溶剂合物。
本申请使用的术语“负荷剂量”应理解为表示化合物A2或化合物B2的单一剂量或短的用药持续时间(duration regimen)，其具有比给予受试者的维持剂量更高的剂量，以快速增加药物的血液浓度水平。适宜地，用于本申请的短的用药持续时间将会是：1至14天；适宜地1至7天；适宜地1至3天；适宜地三天；适宜地两天；适宜地一天。在一些实施方案中，所述“负荷剂量”可将药物的血液浓度增加至治疗有效水平。在一些实施方案中，所述“负荷剂量”可与药物的维持剂量结合起来将药物的血液浓度增加至治疗有效水平。所述“负荷剂量”可每天给药一次，或者每天多于一次(如多至每天4次)。适宜地，所述“负荷剂量”将每天给药一次。适宜地，所述负荷剂量的量将是所述维持剂量的2至100倍；适宜地2至10倍；适宜地2至5倍；适宜地2倍；适宜地3倍；适宜地4倍；适宜地5倍。适宜地，所述负荷剂量将给药1至14天；适宜地1至7天；适宜地1至5天；适宜地1至3天；适宜地1天；适宜地2天；适宜地3天，接着是维持性给药方案。
本申请使用的术语“维持剂量”应理解为表示连续给药(例如，至少两次)，并且意在要么将化合物的血液浓度水平缓慢升高至治疗有效水平、要么维持所述的治疗有效水平的剂量。所述维持剂量通常每天给药一次，所述维持剂量的日剂量低于所述负荷剂量的总日剂量。
适宜地，本发明的组合在“规定的时期”内给药。
本申请使用的术语“规定的时期”或其派生词是指给药化合物A2和化合物B2中的一种与给药化合物A2和化合物B2中的另一种之间的时间间隔。除非另有定义，所述规定的时期可包括同时给药。当本发明的这两种化合物每天给药一次时，所述规定的时期是指在一天内给药化合物A2和化合物B2的时机。当本发明的一种或两种化合物一天给药超过一次时，所述规定的时期基于在具体天每种化合物的首次给药来计算。当计算所述规定的时期时，不考虑在具体天内首次给药之后的本发明化合物的所有给药。
适宜地，若所述化合物在“规定的时期”内给药且不同时给药，则它们都是在彼此间隔约24小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约24小时；适宜地，它们都是在彼此间隔约12小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约12小时；适宜地，它们都是在彼此间隔约11小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约11小时；适宜地，它们都是在彼此间隔约10小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约10小时；适宜地，它们都是在彼此间隔约9小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约9小时；适宜地，它们都是在彼此间隔约8小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约8小时；适宜地，它们都是在彼此间隔约7小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约7小时；适宜地，它们都是在彼此间隔约6小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约6小时；适宜地，它们都是在彼此间隔约5小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约5小时；适宜地，它们都是在彼此间隔约4小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约4小时；适宜地，它们都是在彼此间隔约3小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约3小时；适宜地，它们是在彼此间隔约2小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约2小时；适宜地，它们都是在彼此间隔约1小时内给药—在这种情况下，所述规定的时期将为约1小时。本申请提及的化合物A2和化合物B2在少于约45分钟的间隔给药被视为同时给药。
适宜地，当本发明的组合给药“规定的时期”时，所述化合物将共同给药“持续的时间”。
本申请使用的术语“持续的时间”或其派生词是指本发明的两种化合物都在“规定的时期”内给药指定数目的连续天数，任选在给药一定数目的连续天数后，仅给药所述组分化合物中的一种。
就“规定的时期”给药而言：
适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少1天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少2天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少3天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续5天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少5天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少7天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续10天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少10天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续14天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少14天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续21天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少21天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续28天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少28天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续30天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少30天。在疗程期间，当两种化合物都在规定的时期内给药超过30天时，所述治疗被视为长期治疗并将继续，直到改变性事件(诸如患者的癌症状态的重新评价或病症的变化)使得对方案的修改具有了正当理由。
此外，就“规定的时期”给药而言：
适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物A2至少1天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少2天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物A2至少2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少3天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物A2至少3天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少4天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物A2至少4天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少5天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物A2至少5天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少6天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物A2至少6天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少7天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物A2至少7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少8天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物A2至少1天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少3天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物A2至少连续2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少4天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物A2至少连续3天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少5天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物A2至少连续4天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少6天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物A2至少连续5天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少7天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物A2至少连续6天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少8天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物A2至少连续7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少9天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物A2至少1天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少4天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物A2至少连续2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少5天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物A2至少连续3天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少6天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物A2至少连续4天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少7天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物A2至少连续5天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少8天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物A2至少连续6天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少9天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物A2至少连续7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少10天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续4天，接着单独给药化合物A2至少1天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续5天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续4天，接着单独给药化合物A2至少连续2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续6天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续4天，接着单独给药化合物A2至少连续3天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续7天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续4天，接着单独给药化合物A2至少连续4天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续8天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续4天，接着单独给药化合物A2至少连续7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续11天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续5天，接着单独给药化合物A2至少1天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续6天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续5天，接着单独给药化合物A2至少连续2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续7天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续5天，接着单独给药化合物A2至少连续3天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续8天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续5天，接着单独给药化合物A2至少连续4天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续9天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续5天，接着单独给药化合物A2至少连续5天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续10天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续7天，接着单独给药化合物A2至少连续2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续9天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续14天，接着单独给药化合物A2至少连续7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续21天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续30天，接着单独给药化合物A2至少连续7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续37天。适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药连续1至3天，接着单独给药化合物A2连续3至7天。适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药连续3至6天，接着单独给药化合物A2连续1至4天。适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药连续5天，接着单独给药化合物A2连续2天。适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药连续2天，接着单独给药化合物A2连续3至7天。适宜地，在疗程期间，两种化合物都在7天的时间段在规定的时期内给药1至3天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药化合物A2。适宜地，在疗程期间，两种化合物都在7天的时间段在规定的时期内给药2天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药化合物A2。
此外，就“规定的时期”给药而言：
适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物B2至少1天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少2天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物B2至少2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少3天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物B2至少3天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少4天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物B2至少4天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少5天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物B2至少5天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少6天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物B2至少6天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少7天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少1天，接着单独给药化合物B2至少7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少8天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物B2至少1天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少3天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物B2至少连续2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少4天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物B2至少连续3天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少5天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物B2至少连续4天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少6天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物B2至少连续5天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少7天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物B2至少连续6天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少8天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续2天，接着单独给药化合物B2至少连续7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少9天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物B2至少1天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少4天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物B2至少连续2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少5天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物B2至少连续3天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少6天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物B2至少连续4天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少7天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物B2至少连续5天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少8天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物B2至少连续6天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少9天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续3天，接着单独给药化合物B2至少连续7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少10天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续4天，接着单独给药化合物B2至少1天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续5天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续4天，接着单独给药化合物B2至少连续2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续6天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续4天，接着单独给药化合物B2至少连续3天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续7天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续4天，接着单独给药化合物B2至少连续4天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续8天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续4天，接着单独给药化合物B2至少连续7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续11天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续5天，接着单独给药化合物B2至少1天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续6天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续5天，接着单独给药化合物B2至少连续2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续7天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续5天，接着单独给药化合物B2至少连续3天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续8天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续5天，接着单独给药化合物B2至少连续4天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续9天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续5天，接着单独给药化合物B2至少连续5天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续10天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续7天，接着单独给药化合物B2至少连续2天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续9天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续14天，接着单独给药化合物B2至少连续7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续21天；适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药至少连续30天，接着单独给药化合物B2至少连续7天—在这种情况下，所述持续的时间将为至少连续37天。适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药连续1至3天，接着单独给药化合物B2连续3至7天。适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药连续3至6天，接着单独给药化合物B2连续1至4天。适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药连续5天，接着单独给药化合物B2连续2天。适宜地，在疗程期间，两种化合物都在规定的时期内给药连续2天，接着单独给药化合物B2连续3至7天。适宜地，在疗程期间，两种化合物都在7天的时间段在规定的时期内给药1至3天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药化合物B2。适宜地，在疗程期间，两种化合物都在7天的时间段在规定的时期内给药2天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药化合物B2。
此外，就“规定的时期”给药而言：
适宜地，在疗程期间，化合物A2和化合物B2在7天的时间段在规定的时期内给药1至3天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药化合物A2。适宜地，该7天方案重复2个周期或14天；适宜地4个周期或28天；适宜地连续给药。
适宜地，在疗程期间，化合物A2和化合物B2在7天的时间段在规定的时期内给药1至3天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药化合物B2。适宜地，该7天方案重复2个周期或14天；适宜地4个周期或28天；适宜地连续给药。
适宜地，在疗程期间，化合物A2和化合物B2在7天的时间段在规定的时期内给药3天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药化合物A2。适宜地，该7天方案重复2个周期或14天；适宜地4个周期或28天；适宜地连续给药。
适宜地，在疗程期间，化合物A2和化合物B2在7天的时间段在规定的时期内给药3天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药化合物B2。适宜地，该7天方案重复2个周期或14天；适宜地4个周期或28天；适宜地连续给药。
适宜地，在疗程期间，化合物A2和化合物B2在7天的时间段在规定的时期内给药2天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药化合物A2。适宜地，该7天方案重复2个周期或14天；适宜地4个周期或28天；适宜地连续给药。
适宜地，在疗程期间，化合物A2和化合物B2在7天的时间段在规定的时期内给药2天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药化合物B2。适宜地，该7天方案重复2个周期或14天；适宜地4个周期或28天；适宜地连续给药。
适宜地，在疗程期间，化合物A2和化合物B2在7天的时间段在规定的时期内给药1天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药化合物A2。适宜地，该7天方案重复2个周期或14天；适宜地4个周期或28天；适宜地连续给药。
适宜地，在疗程期间，化合物A2和化合物B2在7天的时间段在规定的时期内给药1天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药化合物B2。适宜地，该7天方案重复2个周期或14天；适宜地4个周期或28天；适宜地连续给药。
适宜地，在疗程期间，化合物A2和化合物B2在14天的时间段在规定的时期内给药1至5天，以及在所述14天的时间段的其他天内单独给药化合物A2。适宜地，该14天方案重复2个周期或28天；适宜地连续给药。
适宜地，在疗程期间，化合物A2和化合物B2在14天的时间段在规定的时期内给药1至5天，以及在所述14天的时间段的其他天内单独给药化合物B2。适宜地，该14天方案重复2个周期或28天；适宜地连续给药。
适宜地，若所述化合物未在“规定的时期”期间给药，则它们是依次给药的。本申请使用的术语“依次给药”及其派生词是指化合物A2和化合物B2中的一种给药1天或连续更多天，以及化合物A2和化合物B2中的另一种随后给药1天或连续更多天。除非另有定义，所述“依次给药”以及在本申请所述的所有给药方案，不一定需要以治疗的起点开始以及以治疗的终点结束，仅要求给药化合物A2和化合物B2中的一种、接着给药化合物A2和化合物B2中的另一种，或者所指出的给药方案在疗程期间是在同一点发生。此外，本申请涵盖了依次给药化合物A2和化合物B2中的一种与化合物A2和化合物B2中的另一种之间采用的休药期(drug holiday)。本申请使用的休药期是在依次给药化合物A2和化合物B2中的一种之后以及在给药化合物A2和化合物B2中的另一种之前的天数的时期，在所述时期中，不给药化合物A2或化合物B2。适宜地，所述休药期将为选自下述的天数的时期：1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天。
就依次给药而言：
适宜地，化合物A2和化合物B2中的一种给药连续1至30天，接着是任选的休药期，接着化合物A2和化合物B2中的另一种给药连续1至30天。适宜地，化合物A2和化合物B2中的一种给药连续1至21天，接着是任选的休药期，接着化合物A2和化合物B2中的另一种给药连续1至21天。适宜地，化合物A2和化合物B2中的一种给药连续1至14天，接着是1至14天的休药期，接着化合物A2和化合物B2中的另一种给药连续1至14天。适宜地，化合物A2和化合物B2中的一种给药连续2至7天，接着是2至10天的休药期，接着化合物A2和化合物B2中的另一种给药连续2至7天。
适宜地，化合物B2在给药顺序中将首先给药，接着是任选的休药期，接着给药化合物A2。适宜地，给药化合物B2连续1至21天，接着是任选的休药期，接着给药化合物A2连续1至21天。适宜地，给药化合物B2连续3至21天，接着是1至14天的休药期，接着给药化合物A2连续3至21天。适宜地，给药化合物B2连续3至21天，接着是3至14天的休药期，接着给药化合物A2连续3至21天。适宜地，给药化合物B2连续21天，接着是任选的休药期，接着给药化合物A2连续14天。适宜地，给药化合物B2连续14天，接着是1至14天的休药期，接着给药化合物A2连续14天。适宜地，给药化合物B2连续7天，接着是3至10天的休药期，接着给药化合物A2连续7天。适宜地，给药化合物B2连续3天，接着是3至14天的休药期，接着给药化合物A2连续7天。适宜地，给药化合物B2连续3天，接着是3至10天的休药期，接着给药化合物A2连续3天。
适宜地，化合物A2在给药顺序中将首先给药，接着是任选的休药期，接着给药化合物B2。适宜地，给药化合物A2连续1至21天，接着是任选的休药期，接着给药化合物B2连续1至21天。适宜地，给药化合物A2连续3至21天，接着是1至14天的休药期，接着给药化合物B2连续3至21天。适宜地，给药化合物A2连续3至21天，接着是3至14天的休药期，接着给药化合物B2连续3至21天。适宜地，给药化合物A2连续21天，接着是任选的休药期，接着给药化合物B2连续14天。适宜地，给药化合物A2连续14天，接着是1至14天的休药期，接着给药化合物B2连续14天。适宜地，给药化合物A2连续7天，接着是3至10天的休药期，接着给药化合物B2连续7天。适宜地，给药化合物A2连续3天，接着是3至14天的休药期，接着给药化合物B2连续7天。适宜地，给药化合物A2连续3天，接着是3至10天的休药期，接着给药化合物B2连续3天。适宜地，给药化合物A2连续7天，接着给药化合物B21天。适宜地，给药化合物A2连续6天，接着给药化合物B21天。适宜地，给药化合物B21天，接着给药化合物A2连续7天。适宜地，给药化合物B21天，接着给药化合物A2连续6天。
应该理解，在“规定的时期”给药和“依次”给药之后可以是重复给药或可以是替代的给药方案，以及休药期可在所述重复给药或替代的给药方案之前。
适宜地，作为本发明的组合的一部分给药的化合物A2的量将选自约10mg至约1,000mg；适宜地，所述量将选自约20mg至约900mg；适宜地，所述量将选自约20mg至约800mg；适宜地，所述量将选自约20mg至约500mg；适宜地，所述量将为20mg；适宜地，所述量将为40mg；适宜地，所述量将为60mg；适宜地，所述量将为80mg；适宜地，所述量将为100mg；适宜地，所述量将为120mg；适宜地，所述量将为140mg；适宜地，所述量将为160mg；适宜地，所述量将为180mg；适宜地，所述量将为200mg；适宜地，所述量将为220mg；适宜地，所述量将为250mg；适宜地，所述量将为270mg；适宜地，所述量将为290mg；适宜地，所述量将为310mg；适宜地，所述量将为330mg；适宜地，所述量将为350mg；适宜地，所述量将为370mg；适宜地，所述量将为390mg；适宜地，所述量将为410mg；适宜地，所述量将为450mg；适宜地，所述量将为500mg；适宜地，所述量将为550mg；适宜地，所述量将为600mg；适宜地，所述量将为650mg；适宜地，所述量将为700mg；适宜地，所述量将为750mg；适宜地，所述量将为800mg；适宜地，所述量将为850mg；适宜地，所述量将为900mg；适宜地，所述量将为950mg；适宜地，所述量将为1000mg。适宜地，化合物A2的所选择的量每天给药1至4次。适宜地，化合物A2的所选择的量每天给药两次。适宜地，化合物A2的所选择的量每天给药一次.
适宜地，作为本发明的组合的一部分给药的化合物B2的量将选自约0.1mg至约5mg；适宜地，所述量将选自约0.125mg至约4mg；适宜地，所述量将选自约0.125mg至约3mg；适宜地，所述量将选自约0.125mg至约2mg。例如，作为本发明的组合的一部分给药的化合物B2的量将选自可以是0.1mg、0.125mg、0.25mg、0.375mg、0.5mg、0.625mg、0.75mg、0.875mg、1.0mg、1.125mg、1.25mg、1.5mg、1.75mg、2.0mg、2.25mg、2.5mg、2.75mg、3mg、3.25mg、3.5mg、3.75mg、4mg、4.25mg、4.5mg、4.75mg、5mg。适宜地，化合物B2的所选择的量以一个或多个药片的形式每天给药1至3次。适宜地，化合物B2的所选择的量以一个或多个药片的形式每天给药两次。适宜地，化合物B2的所选择的量以一个或多个药片的形式每天给药一次。
如本申请使用的那样，就化合物A2和化合物B2而言规定的所有量指定为每个剂量中游离或未成盐的化合物的给药量。
本发明的方法也可与癌症治疗的其他治疗方法一起采用。
在疗法的使用中当可能时，治疗有效量的本发明的组合将作为粗的化学物质给药，优选的是提供作为药物组合物或组合物的组合。因此，本发明还提供了药物组合物，其包括化合物A2和/或化合物B2和一种或多种可药用载体。本发明的组合如上所述。所述一种或多种载体必须是可接受的，意思是与制剂中的其他成分相容，能够形成药物制剂，并且对其接受者是无害的。根据本发明的另一方面，还提供了制备药物制剂的方法，包括将化合物A2和/或化合物B2与一种或多种可药用载体混合。如上文所指出的那样，所采用的药物组合中的这样的成分可存在于分开的药物组合物中或在一种药物制剂中配制在一起。
药物制剂可以按照单位剂量形式存在，每个单位剂量含有预定量的活性成分。如本领域技术人员所知晓的那样，每个剂量中活性成分的量将取决于所治疗的病症、给药途径，以及患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量制剂是含有日剂量或亚剂量或其适当分数(fraction)的活性成分的那些。此外，所述药物制剂可通过药剂领域熟知的任何方法制备。
化合物A2和化合物B2可通过任何适当的途径给药。合适的途径包括口服、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、***和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。应该理解，优选的途径可随着例如，所述组合的接受者的状况和待治疗的癌症而变化。还应该理解，所给药的每种药物可按照相同或不同的途径给药，并且化合物A2和化合物B2可在药物组合物/制剂中混合在一起。适宜地，化合物A2和化合物B2在分开的药物组合物中给药。
可将本发明的化合物或组合掺入到常规剂型中，诸如胶囊、片剂或可注射的制剂。采用固体或液体药物载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、石膏粉、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。类似地，载体可包括延长释放的材料，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，单独使用或与蜡一起使用。固体载体的量宽泛地变化，但是适宜地可为约25mg至约1g每个剂量单位。当使用液体载体时，所述制剂适宜地呈以下形式：糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌注射液诸如安瓿剂(ampoule)或含水或无水的液体悬浮液。
例如，对于以片剂或胶囊形式的口服给药，活性药物组分可与口服的、无毒性的可药用惰性载体诸如乙醇、甘油、水等混合。粉末剂通过以下方式制备：将所述化合物粉碎至合适的微细尺寸，并与类似粉碎的药物载体诸如可食用的碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合。也可存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
应该理解，除了上文提及的成分外，考虑到有关制剂的类型，所述制剂还可包括本领域常见的其他药物，例如适于口服给药的那些制剂可包括矫味剂。
如所指出的那样，将治疗有效量的本发明的组合(化合物A2与化合物B2组合)给药于人。典型地，治疗有效量的所给药的本发明的药物将取决于多种因素，包括例如，受试者的年龄和体重、要求治疗的精确病症、所述病症的严重性、制剂的性质和给药途径。最终，治疗有效量将由主治医师判断。
通常根据已知操作，测试了本发明的组合的功效、优点和协同特性。
适宜地，本发明涉及治疗癌症或减轻癌症的严重性的方法，所述癌症选自：脑(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、小脑发育不良性神经节细胞瘤(Lhermitte-Duclos disease)、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、子***、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、嘴部的癌症、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
适宜地，间皮瘤可包括恶性晚期间皮瘤、恶性NOS间皮瘤、恶性胸膜间皮瘤、MAPK途径激活的间皮瘤、有可测量的损伤的复发性或进行性和/或不能手术切除的恶性胸膜间皮瘤。
适宜地，本发明涉及治疗癌症或减轻癌症的严重性的方法，所述癌症选自：间皮瘤、肺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌、子宫内膜癌。
适宜地，本发明涉及治疗癌症或减轻癌症的严重性的方法，所述癌症选自：卵巢癌、乳腺癌、肺癌、间皮瘤和成胶质细胞瘤。
本发明提供了一种组合，其包含2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物，适宜地为其二甲基亚砜溶剂合物。
本发明还提供了一种组合，其包含2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物，适宜地为其二甲基亚砜溶剂合物，所述组合用于疗法中。
本发明还提供了一种组合，其包含2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物，适宜地为其二甲基亚砜溶剂合物，所述组合用于治疗癌症。
本发明还提供了药物组合物，其包含2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物(适宜地为其二甲基亚砜溶剂合物)的组合。
本发明还提供了组合试剂盒，其包含2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物，适宜地为其二甲基亚砜溶剂合物。
本发明还提供了一种组合在制备药物中的用途，所述组合包含2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物，适宜地为其二甲基亚砜溶剂合物。
本发明还提供了一种组合在制备治疗癌症的药物中的用途，所述组合包含2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物，适宜地为其二甲基亚砜溶剂合物。
本发明还提供了治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者给予2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物(适宜地为其二甲基亚砜溶剂合物)的组合。
实验
试剂和方法
人细胞系
在这些研究中使用五种人间皮瘤细胞系。在标准细胞培养条件下，在含有10％FBS、1％L-谷氨酰胺、1％丙酮酸钠的RPMI 1640培养基中培养细胞。间皮瘤细胞系：Mero-14、Mero-82、NCI-H2052、NO36和ONE58。
不依赖贴壁的生长死亡测定(Anchorage-independent growth-death assay)
在不依赖贴壁的生长死亡测定中评价对化合物A或B的细胞响应，所述测定对细胞生长抑制的程度和细胞群中的净变化进行定量。所述测定在黑色、透明底、未处置的384孔板(Greiner#781096)中进行。重要的是使用非组织培养处置的或低附着板(Low Attachment plate)以防止在测定期间细胞附着在板上。简而言之，所述测定如下进行。
1％(重量/体积)甲基纤维素溶液的储备液通过将5g甲基纤维素(Sigma#M0512)溶解在495mL细胞培养基中制备。在此，将含有10％FBS、1％L-谷氨酰胺、1％丙酮酸钠的RPMI1640培养基加到已经置于玻璃容器中并经高压釜灭菌的、冷却了的甲基纤维素中。若细胞生长需要不同的细胞培养基，则可替换培养基。溶解通常需要一天，同时在维持灭菌的条件下在4℃剧烈搅拌。
将细胞铺板在384孔板中，测定条件为0.65％甲基纤维素(最终浓度)和1000个细胞每孔，最终体积为48μL。这如下完成：用1％甲基纤维素将从培养物中收集的细胞稀释并再悬浮在生长培养基(稀释至2.0833x104个细胞/mL)中。通过翻转将细胞混合以均匀分布，使气泡分散开，然后用正位移式移液管(positive displacement pipette)将48μL置于孔中。将板置于在37℃的含有5％CO2的细胞培养保温箱中。
化合物在DMSO中的连续稀释在384孔板中进行，这以在第一列中20μL的化合物储备溶液以及在其他孔中10μL的DMSO开始。从化合物孔中转移10μL至含有DMSO的孔中，混合，通过用10μL转移跨越板来继续连续稀释。然后，将4μL这种用DMSO稀释的化合物加到含有105μL适当的生长培养基的新的384孔板的孔中。该‘化合物板’用于调配含有在甲基纤维素中的细胞的测定板。
对于组合实验，20μL化合物储备溶液为指定比例的化合物A和化合物B的混合物。举例而言，对于1:1的比例，将浓度为40mM的10ul化合物和浓度为40mM的10ul化合物B混合以产生20ul的化合物储备溶液，其中化合物A和化合物B的浓度都为20mM。对于8:1的比例，将浓度为40mM的10ul A与浓度为10mM的5ul化合物B以及5ul DMSO混合，得到20ul化合物储备溶液，其中化合物A浓度为20mM，化合物B浓度为2.5mM。连续稀释和化合物板的稀释如上所述进行。
将从‘化合物板’的每个孔中取出的2μL加到含有48μL在甲基纤维素中的细胞的‘细胞板’的各孔中，以开始测定。将这些测定板置于细胞培养保温箱6天。在将化合物加到其余的细胞板中时，随机选择一块‘细胞板’并用CellTiterGlo(CTG)显影(见下文)，所述随机选择的‘细胞板’代表了零时间(T0)板，即，其代表了加入化合物时的细胞数目。
6天后停止测定，通过将黑色贴纸置于每块板的底部以阻挡光线来对板进行显影，加入25μL CTG，然后将板在室温孵育20分钟。在EnVision(Perkin-Elmer)上使用发光实验方案对板进行扫描。
结果表示为T0值的百分数并针对化合物浓度进行作图。所有值都具有‘无细胞’的背景扣除，并将T0值归一化为100％并代表加入化合物时的细胞数目。细胞响应如下确定：使用4参数曲线拟合方程拟合浓度响应曲线并确定抑制生长达50％的浓度(gIC50)。所述gIC50值是生长窗(T0和DMSO对照组的生长之间)的终点。所述gIC100值是100％生长抑制所需的化合物的浓度。细胞群中的净变化的测量通过Ymin-T0值定量，所述Ymin-T0值通过从Ymin值(％)中减去T0值(100％)来确定，所述Ymin值(％)通过拟合浓度响应曲线来确定。正值表示净的细胞生长，负值表示净的细胞死亡。为了定量诱导细胞死亡所需的化合物浓度，确定死亡EC50(dEC50)并定义为引起相对于T0值细胞群的50％降低的化合物浓度。
通过同时使用互斥假设和非互斥假设(12)确定组合指数(CI)值来分析所述组合的结果。
互斥方程：
和非互斥方程：
XC50表示使用来自生长-死亡分析的每个参数，无论是gIC50或gIC100或dEC50值，来计算CI值。A+B表示所述组合相对于组合中A的浓度的XC50值，B+A表示所述组合相对于组合中B的浓度的XC50值。
结果
在五种人间皮瘤细胞系中在不依赖贴壁的生长-死亡测定中评价所述FAK抑制剂(FAKi，化合物A)和所述MEK抑制剂(MEKi，化合物B)和FAKi与MEKi的组合。所述细胞系中三种细胞系的浓度-响应曲线示于图1至3中。图1中每种单一药物和组合对Mero-82细胞系有响应。针对组合的浓度-响应曲线图示了两次，代表着相对于组合中化合物A的浓度或组合中化合物B的浓度的响应。图2表示针对NCI-H2052间皮瘤细胞的响应，以及图3表示针对NO36细胞的响应。对于所有三种细胞系，组合的曲线拟合移位至相对于分别的单一药物活性的较低的浓度处(‘向左移位’)。这些结果表明了所述组合相对于单一药物治疗的明显益处。
针对所有五种间皮瘤细胞系，用于定量细胞生长和死亡响应的、由曲线拟合推导出的参数示于表1中。表1A阐明了化合物A单一药物参数，表1B具有针对化合物A与化合物B的组合的结果。表1B中所推导出的参数的值是基于组合中化合物A的浓度。针对化合物B的单一药物活性示于表1C中，表1D具有针对化合物B与化合物A的组合的结果。表1D中的值是组合中化合物B的浓度。基于这些值，确定组合指数(CI)值并示于表2中。
所述CI值表明，在于不依赖贴壁的条件下培养的5种间皮瘤细胞系的4种中，所述FAK抑制剂与MEK抑制剂的组合产生了协同生长抑制。CI值越小，组合的协同作用越大。不管互斥性假设如何，该强力的协同作用的结论是相同的，如同通过比较来自互斥计算(表2A)和非互斥计算(表2B)的数据所观察到的那样。就gIC50和gIC100值而言，都观察到了针对具有CI值的生长抑制的协同响应，这与‘向左移位的’浓度-响应曲线(图1)一致。
为了将由所述CI值定义的协同响应与生物学响应和化合物浓度相关联，确定了所述组合和每种单一药物之间化合物浓度的差异，以实现等同的生物学响应(表3)。表3A显示就生长抑制(gIC50和gIC100值)和就诱导细胞死亡(dEC50值)而言，当化合物A与化合物B组合使用时相比于单独使用的化合物A的降低倍数。表3B阐明了当化合物B与化合物A组合使用时相比于单独使用的化合物B的降低倍数。就所评价的细胞系和参数而言，与单一药物相比当组合使用时，为了达到生长抑制和细胞死亡的等同响应，所述FAK抑制剂降低了约30倍，所述MEK抑制剂降低了约5倍。
在不依赖贴壁的生长-死亡测定中，细胞暴露于所述化合物6天。在此处置中的细胞群的净变化用Ymin-T0参数定量。图4针对用化合物A、化合物B和所述组合处置的每种细胞系对比Ymin-T0值进行绘图。化合物A通常为细胞生长抑制的，尽管Mero-14和Mero-82细胞系存在净的细胞死亡的迹象(Ymin-T0<-50％)。化合物B证实为在五种细胞系的三种中具有细胞毒性(Ymin-T0<-50％)，但是化合物A和化合物B的组合对于所有五种间皮瘤细胞系都导致净的细胞死亡(图4)。
也定量了化合物A和化合物B的组合观察到的增强的细胞死亡中诱导50％的净的细胞死亡(dEC50)所需的化合物的量，并与每种单一药物直接比较(图5和6)。图5描绘了化合物A的dEC50与化合物A和化合物B的组合的dEC50进行的比较，图6描绘了化合物B的dEC50与化合物B和化合物A的组合dEC50进行的比较。与单独的任一单一药物相比，在所述组合中任一药物的量大大降低，这与间皮瘤细胞系中观察到的协同活性一致。
表
表1
由不依赖贴壁的生长-死亡测定中分析的间皮瘤细胞系的浓度-响应曲线确定参数。表1A具有使用化合物A作为单一药物确定的参数值，表1B具有相对于混合物中化合物A的浓度而言，从化合物A和化合物B的组合确定的值。表1C具有使用化合物B作为单一药物确定的参数值，表1D具有相对于混合物中化合物B的浓度而言，从化合物B和化合物A的组合确定的值。
A
B
C
D
表2
针对由每种细胞系的浓度-响应曲线确定的每种参数(gIC50、gIC100、dEC50)计算组合指数(CI)值。协同响应反映为<0.85的值，相加响应为0.85-1.2的值，拮抗响应为>1.2的值。若四种参数中有一种不能从浓度-响应曲线推导出，则不能确定CI值。A)假设所述化合物具有互斥相互作用确定的CI值，以及B)假设具有非互斥相互作用确定的CI值。
A
B
表3
针对相同的生长抑制(gIC50和gIC100)和净的细胞死亡(dEC50)的生物学响应，计算所述组合的化合物浓度相对于各单一药物的变化倍数。A)组合中化合物A相对于作为单一药物的化合物A的倍数降低和B)组合中化合物B相对于作为单一药物的化合物B的倍数降低。
A
B
附图
图1至3
在图1)Mero-82细胞、图2)NCI-H2052细胞和图3)NO36细胞中化合物A(□)、化合物B(o)、化合物A+化合物B的组合中化合物A浓度(■)，以及所述组合中化合物B浓度(●)的浓度-响应曲线。在该固定比例的浓度-响应分析中摩尔比为8:1(化合物A:化合物B)。在100％的水平线和标记的T0表示加入化合物时的细胞数目，在约275％和约375％之间的水平线代表仅用DMSO处置的对照细胞的生长。
图4
针对作为单一药物的化合物A()和化合物B()或组合()的细胞群的净变化。0％的Ymin-T0值表明在测定期间细胞数目没有净变化，负值表明在实验期间净的细胞死亡，以及正值表明在实验期间细胞数目的增加。
图5和6
在间皮瘤细胞系中针对每种单一药物和FAK抑制剂与MEK抑制剂的组合的死亡EC50(dEC50)值。图5)：化合物A dEC50值()与由化合物A和化合物B组合()确定的dEC50值相比较，以及图6)：化合物B dEC50值()与由化合物B和化合物A组合()确定的dEC50值相比较。在由于缺乏活性不能确定dEC50值的情况下，使用在测定中所用的最高化合物浓度来对图进行形象化。

Claims (31)

1.一种组合，其包含：
(i)结构(I)的化合物：
或其可药用盐；以及
(ii)结构(II)的化合物：
或其可药用盐或溶剂合物。
2.组合试剂盒，其包含权利要求1的组合以及一种或多种可药用载体。
3.权利要求1至2中任一项的组合，其中结构(I)的化合物的量为选自10mg至1,000mg的量，并且该量每天给药一次或两次，以及结构(II)的化合物的量为选自0.1mg至5mg的量，并且该量每天给药一次。
4.权利要求1至3中任一项的组合在制备用于治疗癌症的一种或多种药物中的用途。
5.在有需要的人中治疗癌症的方法，所述方法包括体内给药所述人治疗有效量的2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的组合，其中所述组合在规定的时期内给药，以及其中所述组合给药一段持续的时间。
6.权利要求5的方法，其中2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐的量选自约20mg至约800mg，并且该量每天给药一次或两次，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的量选自约0.125mg至约5mg，并且该量每天给药一次。
7.权利要求6的方法，其中2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺盐酸盐的量选自约20mg至约500mg，并且该量每天给药一次或两次；以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约0.125mg至约4mg，并且该量每天给药一次；以及
所述组合给药至少连续14天的一段时间。
8.权利要求7的方法，其中2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺盐酸盐和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜在彼此间隔12小时内给药，连续1至3天，接着给药2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺盐酸盐，连续3至7天，任选接着为一个或多个周期的重复给药。
9.在有需要的人中治疗选自下述的癌症的方法：脑(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、小脑发育不良性神经节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、子***、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、嘴部的癌症、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌，所述方法包括体内给药所述人治疗有效量的2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的组合，其中所述组合在规定的时期内给药，以及其中所述组合给药一段持续的时间。
10.权利要求9的方法，其中2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐的量选自约10mg至约1,000mg，并且该量每天给药一次或两次，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的量选自约0.1mg至约5mg，并且该量每天给药一次。
11.权利要求10的方法，其中2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺盐酸盐的量选自约20mg至约800mg，并且该量每天给药一次或两次，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜的量选自约0.125mg至约4mg，并且该量每天给药一次，以及
所述组合给药至少连续14天的一段时间。
12.权利要求11的方法，其中2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺盐酸盐与N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜在彼此间隔12小时内给药，连续1至3天，接着给药2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺连续3至7天，任选接着为一个或多个周期的重复给药。
13.权利要求9的方法，其中所述癌症选自间皮瘤、肺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌和子宫内膜癌。
14.权利要求10的方法，其中所述癌症选自间皮瘤、肺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌和子宫内膜癌。
15.权利要求11的方法，其中所述癌症选自间皮瘤、肺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌和子宫内膜癌。
16.权利要求12的方法，其中所述癌症选自间皮瘤、肺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌和子宫内膜癌。
17.在有需要的人中治疗选自下述的癌症的方法：脑(神经胶质瘤)、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、小脑发育不良性神经节细胞瘤、乳腺癌、炎性乳腺癌、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤巨核细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞性白血病、早幼粒细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外阴癌、子***、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食道癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、口腔癌、嘴部的癌症、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌；所述方法包括体内给药所述人治疗有效量的2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的组合，其中所述组合中的化合物依次给药。
18.权利要求17的方法，其中2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐的量选自约10mg至约1,000mg，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的量选自约0.125mg至约5mg。
19.权利要求18的方法，其中2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺或其可药用盐的量选自约20mg至约800mg，以及N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺或其可药用盐或溶剂合物的量选自约0.125mg至约4mg。
20.权利要求19的方法，其中2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺给药连续1至30天，接着是任选的1至14天的休药期，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜1至30天，任选接着为一个或多个周期的重复给药。
21.权利要求17的方法，其中所述癌症选自间皮瘤、肺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌和子宫内膜癌。
22.权利要求18的方法，其中所述癌症选自间皮瘤、肺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌和子宫内膜癌。
23.权利要求19的方法，其中所述癌症选自间皮瘤、肺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌和子宫内膜癌。
24.权利要求20的方法，其中所述癌症选自间皮瘤、肺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌和子宫内膜癌。
25.权利要求20的方法，其中2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺给药连续1至21天，接着是3至10天的休药期，接着给药N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜1至21天，任选接着为一个或多个周期的重复给药。
26.权利要求25的方法，其中所述癌症选自间皮瘤、肺癌、黑色素瘤、成胶质细胞瘤、甲状腺癌、乳腺癌、胰腺癌、肾细胞癌、卵巢癌、头颈癌和子宫内膜癌。
27.权利要求6的方法，其中2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜在彼此间隔12小时内给药，连续2天，接着给药2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺，连续4至6天，任选接着为一个或多个周期的重复给药。
28.权利要求7的方法，其中在7天的时间段2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜在彼此间隔12小时内给药2天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺，任选接着为一个或多个周期的重复给药。
29.权利要求12的方法，其中2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜在彼此间隔12小时内给药，连续2天，接着给药2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺，连续4至6天，任选接着为一个或多个周期的重复给药。
30.权利要求11的方法，其中在7天的时间段2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺和N-{3-[3-环丙基-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢-2H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1-基]苯基}乙酰胺二甲基亚砜在彼此间隔12小时内给药2天，以及在所述7天的时间段的其他天内单独给药2-[(5-氯-2-{[3-甲基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑-5-基]氨基}-4-吡啶基)氨基]-N-(甲基氧基)苯甲酰胺，任选接着为一个或多个周期的重复给药。
31.一种组合，其包含FAK抑制剂或其可药用盐，以及MEK抑制剂或其可药用盐。
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