CN104744456A - Vmat2的苯并喹啉酮抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及VMAT2的新型苯并喹啉酮抑制剂、其药物组合物和其使用方法。式(I)。

Description

VMAT2的苯并喹啉酮抑制剂
本申请是发明名称为“VMAT2的苯并喹啉酮抑制剂”、申请号为2011800362473、申请日为2011年5月31日的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本申请要求2010年6月1日提交的美国临时申请第61/350,090号的优先权权益，其公开内容通过引用并入本文，如同将其整体写入本文。
本文公开了新型苯并喹啉酮(benzoquinolone)化合物和组合物及其作为用于治疗病症的药物的应用。还提供了抑制受治疗者中的VMAT2活性的方法以用于治疗例如慢性多动性运动障碍、亨廷顿病(huntington'sdisease)、偏侧投掷症(hemiballismus)、老年舞蹈症(senile chorea)、抽动障碍、迟发性运动障碍、张力失调(dystonia)、妥瑞氏综合征(Tourette's syndrome)、抑郁症、癌症、类风湿性关节炎、精神病、多发性硬化和哮喘。
背景技术
二氢四苯喹嗪(CAS#3466-75-9)、1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹啉-2-醇是VMAT2抑制剂二氢四苯喹嗪目前处于用于治疗亨廷顿病、偏侧投掷症、老年舞蹈症、。抽动障碍、迟发性运动障碍、张力失调、妥瑞氏综合征、抑郁症、癌症、类风湿性关节炎、精神病、多发性硬化和哮喘的研究中。WO 2005077946；WO2007017643；WO 2007017654；WO 2009056885；WO 2010026434；和Zheng等人，The AAPS Journal,2006,(8)4,E682-692。二氢四苯喹嗪是四苯喹嗪的活性代谢产物，其目前用于治疗亨廷顿病。Savani等人，Neurology2007,68(10),797；和Kenney等人，Expert Review of Neurotherapeutics2006,6(1),7-17。
二氢四苯喹嗪经受广泛的氧化代谢，包括甲氧基的O-脱甲基化以及异丁基的羟基化(Schwartz等人，Biochem.Pharmacol.,1966,15,645-655)。与施用四苯喹嗪相关的副作用包括神经阻滞剂恶性综合征、困倦、疲劳、神经质、焦虑、失眠、激动、意识错乱、直立性低血压、恶心、头晕、抑郁和帕金森综合征。
氘的动力学同位素效应
为了清除诸如治疗剂的外来物质，动物体表达多种酶，如细胞色素P450酶(CYP)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶，以与这些外来物质反应并将这些外来物质转化成肾***的更大极性的中间体或代谢物。此类代谢反应通常包括碳-氢(C-H)键氧化成碳-氧(C-O)或碳-碳(C-C)π键。产生的代谢物可以是在生理条件下稳定的或不稳定的，并且可以具有相对于母体化合物明显不同的药物代谢动力学、药效动力学以及急性和长期毒性特征。对于大多数药物而言，此类氧化一般是迅速的并且最终导致施用多个或高的日剂量。
活化能和反应速率之间的关系可以通过阿伦尼乌斯(Arrhenius)方程k＝Ae-E活化/RT计算。阿伦尼乌斯方程表明，在给定的温度下，化学反应速率以指数方式依赖于活化能(E活化)。
反应中的过渡态是反应途径中短暂存在的状态，期间原始键已经伸展到它们的极限。根据定义，反应的活化能E活化是达到该反应的过渡态所需的能量。一旦达到过渡态，所述分子可以复原成原始反应物，或形成新键以产生反应产物。催化剂通过降低导致过渡态的活化能而促进反应过程。酶是生物催化剂的实例。
碳-氢键强度与键的基态振动能的绝对值成正比。此振动能依赖于形成键的原子的质量，并随着形成键的原子的一个或两个的质量的增加而增加。因为氘(D)具有两倍于氕(1H)的质量，所以C-D键强于相应的C-1H键。如果C-1H键在化学反应的限速步骤(即具有最高过渡态能量的步骤)断裂，那么用氘取代氕将引起反应速率的下降。这一现象被称为氘动力学同位素效应(DKIE)。DKIE的大小可表示为其中C-1H键断裂的给定反应和其中用氘取代氕的相同反应的速率之间的比值。DKIE的范围可从约1(无同位素效应)变化到非常大的数字(例如50或更多)。用氚取代氢产生甚至比氘更强的键并且产生数字上更大的同位素效应。
氘(2H或D)是氢的稳定的且非放射性的同位素，它具有大约两倍于氕(1H)的质量，氕是氢的最常见同位素。氧化氘(D2O或“重水”)的外观和味道像H2O，但是具有不同的物理性质。
当将纯D2O给与啮齿动物时，其容易吸收。诱导毒性所需的氘的量非常高。当身体水分的约0％-15％已经被D2O取代时，动物是健康的但是不能和对照(未处理)组同样快地增加体重。当身体水分的约15％-20％已经被D2O取代时，所述动物变得易激动。当身体水分的约20％-25％已经被D2O取代时，所述动物变得如此易激动以致当被刺激时它们变得频繁地痉挛。出现皮肤损伤、爪和鼻口部溃疡以及尾坏死。所述动物还变得非常有侵略性。当身体水分的约30％已经被D2O取代时，所述动物拒绝进食并且开始昏迷。它们的体重急剧下降，并且它们的代谢速率降至远低于正常，且在D2O取代达约30％至约35％时出现死亡。所述效应是可逆的，除非由于D2O已经失去超过之前体重的百分之三十。研究还表明使用D2O可以延缓癌细胞的生长并且增强某些抗肿瘤剂的细胞毒性。
氘化药物以改善药物代谢动力学(PK)、药效动力学(PD)和毒性特征之前已经在一些类别的药物中获得证实。例如，推测DKIE通过限制诸如三氟乙酰氯的活性物质(reactive species)的产生而被用于减少氟烷的肝毒性。然而，这一方法可能不适用于所有的药物类别。例如，氘掺入可以导致代谢转换(metabolic switching)。代谢转换发生于当被I相酶螯合的异源物(xenogens)暂时结合并在化学反应(如氧化)前以各种构象重新结合时。通过许多I相酶中结合袋(binding pockets)的相对大尺寸和许多代谢反应的混杂性质使能代谢转换。代谢转换可导致已知代谢物和全新的代谢物的不同比例。这一新的代谢特征可以或多或少地给予毒性。对于任何药物类别，此类缺陷是不明显的，并且不是通过推理可预测的。
二氢四苯喹嗪是VMAT2抑制剂。四苯喹嗪的碳-氢键含有氢同位素的天然存在分布，即1H或氕(约99.9844％)、2H或氘(约0.0156％)和3H或氚(在每1018个氕原子中约0.5至67个氚原子的范围内)。增加的氘掺入的水平产生可检测的氘动力学同位素效应(DKIE)，其相对于具有天然存在水平的氘的化合物能够影响此类二氢四苯喹嗪的药物代谢动力学、药理学和/或毒理学特征。
基于我们实验室作出的发现以及考虑文献，二氢四苯喹嗪在人类中是在异丁基和甲氧基处代谢。目前的方法有防止这些位点的代谢的可能性。该分子上的其它位点也可经历导致具有迄今未知的药理学/毒理学的代谢物的转化。限制这些代谢物的产生具有降低此类药物施用的危险的可能性，并且甚至可允许增加的剂量和/或增加的效力。所有这些转化可通过多态表达的酶发生，加剧患者间变化。另外，一些病症在受治疗者连续24小时用药或长期用药时得到最好治疗。对于所有上述原因，半衰期较长的药物可得到更高的效力和成本节约。可以使用多种氘化方式以(a)减少或清除不想要的代谢物；(b)增加母体药物的半衰期；(c)减少达到预期效应所需的用药次数；(d)减少达到预期效应所需的剂量；(e)如果形成任何活性代谢物，增加活性代谢物的形成；(f)减少在特定组织中有害代谢物的产生；和/或(g)生成用于复方用药的更有效的药物和/或更安全的药物，无论所述复方用药是否是有意的。氘化方法具有减缓二氢四苯喹嗪得代谢和减少患者间变化的巨大潜力。
发明内容
本发明发现了新型化合物和药物组合物(其中的某些化合物和药物组合物抑制VMAT2)以及合成和使用所述化合物的方法，其包括通过施用化合物治疗患者中VMAT2-介导的病症的方法。
在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式I或其盐：
其中：
R1-R19和R21-R29独立选自由氢和氘组成的组；
R20选自由以下组成的组：氢、氘、–C(O)O-烷基和–C(O)-C1-6烷基、或在生理条件下可断裂的基团，其中所述烷基或C1-6烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：–NH-C(NH)NH2、-CO2H、-CO2烷基、-SH、-C(O)NH2、-NH2、苯基、-OH、4-羟基苯基、咪唑基和
吲哚基，以及任何R20取代基进一步任选地被氘取代；且
R1-R29中的至少一个是氘或含有氘。
本文公开的某些化合物可拥有有用的VMAT2抑制活性，并可用于治疗或预防其中VMAT2起积极作用的病症。因此，某些实施方案还提供包含本文公开的一种或多种化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物，以及制备和使用所述化合物和组合物的方法。某些实施方案提供抑制VMAT2的方法。其他实施方案提供治疗需要此类治疗的患者中的VMAT2-介导的病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。还提供了本文公开的某些化合物用于制备预防或治疗被VMAT2的抑制缓解的病症的药物的用途。
本文公开的化合物还可含有其它元素的较稀有同位素，包括(但不限于)碳的13C或14C，硫的33S、34S或36S，氮的15N和氧的17O或18O。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可使患者暴露于最多约0.000005％D2O或约0.00001％DHO，假定本文公开的化合物中的所有C-D键被代谢并释放为D2O或DHO。在某些实施方案中，显示在动物中引起毒性的D2O的水平比甚至施用本文公开的氘富集化合物导致的暴露的最大限高得多。因此，在某些实施方案中，本文公开的氘富集化合物不应由于药物代谢后形成D2O或DHO而导致任何另外的毒性。
在某些实施方案中，本文公开的氘化化合物保持了相应的非同位素富集分子的有益方面，同时显著增加最大耐受剂量、降低毒性、增加半衰期(T1/2)、降低最小有效剂量(MED)的最大血浆浓度(C最大)、降低有效剂量并因此降低非机制相关的毒性、和/或降低药物-药物相互作用的可能性。
在某些实施方案中，式I化合物具有α-立体化学。
在进一步实施方案中，式I化合物具有β-立体化学。
在更进一步实施方案中，式I化合物为α和β-立体异构体的混合物。在更进一步实施方案中，α/β-立体异构体的比率为至少100:1、至少50:1、至少20:1、至少10:1、至少5:1、至少4:1、至少3:1或至少2:1.在更进一步实施方案中，β/α立体异构体的比率为至少100:1、至少50:1、至少20:1、至少10:1、至少5:1、至少4:1、至少3:1或至少2:1。
在某些实施方案中，如果R23-R29为氘，则R1-R22中的至少一个为氘。
在某些实施方案中，本文公开了具有以下结构式的化合物：
在某些实施方案中，本文公开了具有以下结构式的化合物：或其盐。
在某些实施方案中，本文公开了具有以下结构式的化合物：
在某些实施方案中，本文公开了具有以下结构式的化合物：或其盐。
本文引用的所有出版物和参考文献通过引用明确整体并入本文。然而，关于在所并入的出版物或参考文献和本文件中明确提出或定义的那些二者中发现的任何相似或相同的术语，则在所有情况下以本文件中明确提出的那些术语定义或含义为准。
如本文所用，下面的术语具有所示的含义。
除非另有具体陈述，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”可以指多个事物。
术语“约”，如本文所用，旨在描述其修饰的数值，指明此类值在误差范围内是可变的。当没有陈述具体的误差范围(如数据图或表格中给出的平均值的标准偏差)时，术语“约”应理解为意指将包括以下的范围：所述值和通过对该数字舍入或舍出以及考虑有效数字而被包括的范围。
当公开值的范围和使用表述“从n1...至n2”或“n1-n2”时，其中n1和n2是数字，则除非另外指明，否则此表述旨在包括所述数字本身和它们之间的范围。此范围可以是介于端值之间并包括端值的整数或连续范围。
术语“氘富集”指在分子的给定的位置上氘掺入氢的位置的百分比。例如，给定位置上1％的氘富集指在给定样品中，1％的分子在所指的位置上含有氘。因为天然存在的氘分布为约0.0156％，所以使用非富集起始材料合成的化合物的任何位置的氘富集为约0.0156％。可使用本领域技术人员已知的常规的分析方法(诸如质谱分析法和核磁共振波谱法)确定氘富集。
当术语“是氘”用于描述分子中的给定位置诸如R1-R29或符号“D”用于在分子结构图中代表给定的位置时，指所指位置以高于天然存在的氘分布富集氘。在一实施方案中，氘富集为所指位置不低于约1％、在另一实施方案中不低于约5％、在另一实施方案中不低于约10％、在另一实施方案中不低于约20％、在另一实施方案中不低于约50％、在另一实施方案中不低于约70％、在另一实施方案中不低于约80％、在另一实施方案中不低于约90％或在另一实施方案中不低于约98％的氘。
术语“同位素富集”指在分子的给定的位置上元素的较稀有的同位素掺入替代所述元素的较普遍的同位素的百分比。
术语“非同位素富集的”指其中各种同位素的百分比与天然存在的百分比基本相同的分子。
本文公开的化合物存在不对称中心。取决于围绕手性碳原子的取代基的构型，这些中心用符号“R”或“S”表示。应理解，本发明涵盖所有立体化学异构形式，包括非对映异构体形式、对映体形式和差向异构形式，以及d-异构体和l-异构体，和其混合物。化合物的单独立体异构体可从可以商业获得的含有手性中心的起始材料合成制备，或通过制备对映体产物的混合物，然后分离诸如转化为非对映体的混合物，然后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映体、或本领域已知的任何其它合适方法而制备。具有特定立体化学的起始化合物是可以商业获得的或可通过本领域已知的技术制备和拆分。另外，本文公开的化合物可作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式(cis)、反式(trans)、同式(syn)、逆式(anti)、异侧(entgegen)(E)、和同侧(zusammen)(Z)异构体以及其适当的混合物。另外，化合物可作为互变异构体存在；本发明提供所有的互变异构体。另外，本文公开的化合物可以非溶剂化形式以及药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在，所述药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等。一般而言，认为溶剂化形式与非溶剂化形式是等同的。
术语“α-二氢四苯喹嗪”、“α-二氢四苯喹嗪”或术语“α”或“α-立体异构体”或如适用于二氢四苯喹嗪的符号“α”是指具有下示结构式的二氢四苯喹嗪立体异构体中的任一个或其混合物：
术语“α”或“α-立体异构体”或如适用于式I化合物的符号“α”是指下示式I化合物的立体异构体中的任一个或其混合物：
术语“β-二氢四苯喹嗪”、“β-二氢四苯喹嗪”或术语“β”或“β-立体异构体”或如适用于二氢四苯喹嗪的符号“β”是指具有下示结构式的二氢四苯喹嗪立体异构体中的任一个或其混合物：
术语“β”或“β-立体异构体”或如适用于式I化合物的符号“β”是指下示式I化合物的立体异构体中的任一个或其混合物：
术语“键”指两个原子或两个部分(当键所连接的原子被视为是更大的子结构的部分时)之间的共价连接。除非另外指明，键可以是单键、双键、或三键。分子图中两个原子之间的虚线表明该位置可存在或不存在另外的键。
如本文所用的术语“病症”意欲通常与术语“疾病”、“综合征”和“病状”(如在医学病状中)同义并可互换使用，因为它们全都反映人或动物体或其部位之一的异常状况，所述异常状况损害正常功能并典型地通过区别的迹象和症状来显现。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”意在包括缓解或消除病症或与所述病症相关的一种或多种症状；或缓解或根除病症自身的起因。如本文所用，提及“治疗”病症意图包括预防。术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”指延迟或阻止病症的发作；和/或其伴随的症状；防止受治疗者患上病症；或降低受治疗者患上病症的风险的方法。
术语“治疗有效量”指当施用时，足以预防所治疗的病症的一种或多种症状的发展或在一定程度上缓解所治疗的病症的一种或多种症状的化合物的量。术语“治疗有效量”还指研究者、兽医、医生或临床医生寻求的、足以引起细胞、组织、***、动物或人的生物学或医学应答的化合物的量。
术语“受治疗者”指动物，包括(但不限于)灵长类(如人、猴、黑猩猩、大猩猩等)、啮齿动物(如，大鼠、小鼠、沙鼠、仓鼠、白鼬等)、兔形目动物、猪科动物(如，猪、小型猪)、马科动物、犬科动物、猫科动物等。术语“受治疗者”和“患者”在指(例如)哺乳动物受治疗者(诸如人患者)时可互换使用。
术语“组合疗法”意指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开中描述的治疗病症。此类施用涵盖这些治疗剂以基本同时的方式的共施用，诸如在具有固定比值的活性成分的单一胶囊中，或在各活性成分的多个单独胶囊中。此外，此类施用还涵盖以顺序的方式使用每种类型的治疗剂。在任一种情形下，治疗方案将提供在治疗本文所述的病症中药物组合的有益效应。
术语“刻板的”指略有变化地反复出现的或较不常见的，作为复杂系列运动反复出现的重复行为。
术语“VMAT2”指囊泡单胺转运体2，一种作用为从细胞胞质溶胶向突触囊泡转运单胺(特别是神经递质诸如多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、和组胺)的内在膜蛋白。
术语“VMAT2-介导的病症”指特征为异常的VMAT2活性，或(当被调节时)导致其它异常生物过程改善的VMAT2活性的病症。VMAT2-介导的病症可完全或部分通过调节VMAT2介导。特别地，VMAT2-介导的病症是其中抑制VMAT2造成对潜在病症有一些作用，如施用VMAT2抑制剂造成至少一些治疗的患者的一些改善。
术语“VMAT2抑制剂”、“抑制VMAT2”、或“VMAT2的抑制”指本文公开的化合物改变VMAT2的功能的能力。VMAT2抑制剂可通过在抑制剂和VMAT2之间形成可逆或不可逆的共价键或通过形成非共价结合的复合物而阻断或降低VMAT2的活性。此类抑制可仅在特定细胞类型中显现，或可以依特定的生物事件而定。术语“VMAT2抑制剂”、“抑制VMAT2”、或“VMAT2的抑制”还指通过降低VMAT2和天然底物之间形成复合物的可能性而改变VMAT2的功能。在一些实施方案中，可使用在以下文献中描述的方法评估VMAT2的调节：WO 2005077946；WO 2008/058261；EP 1716145；Kilbourn等人，European Journal of Pharmacology 1995,(278),249-252；Lee等人，J.Med.Chem.,1996,(39),191-196；Scherman等人，Journal of Neurochemistry 1988,50(4),1131-36；Kilbourn等人，Synapse 2002,43(3),188-194；Kilbourn等人，European Journalof Pharmacology 1997,331(2-3),161-68；和Erickson等人，Journalof Molecular Neuroscience 1995,6(4),277-87。
术语“治疗可接受的”指适合用于与患者组织的接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、免疫原性的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、两性离子形式等)，是与合理的效益/风险比相称的，并且是对它们的目标用途有效的。
术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学可接受载体”或“生理学可接受赋形剂”指药学上可接受的材料、组合物或媒介物(vehicle)，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种组分在与药物制剂的其他成分相容的意义上必须是“药学上可接受的”。其还必须适合用于与人和动物的组织或器官接触而没有过度的毒性、刺激、***反应、免疫原性或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践)，第21版；Lippincott Williams&Wilkins:Philadelphia，PA，2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients(药物赋形剂手册)，第5版，Rowe等人编，The Pharmaceutical Press和theAmerican Pharmaceutical Association:2005；以及Handbook ofPharmaceutical Additives(药物添加剂手册)，第3版，Ash和Ash编，Gower Publishing Company:2007；Pharmaceutical Preformulation andFormulation(药物预制剂和制剂)，Gibson编，CRC Press LLC:Boca Raton，FL，2004)。
术语“活性成分”、“活性化合物”、和“活性物质”指单独或与一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体组合施用于受治疗者以治疗、预防或改善病症的一种或多种症状的化合物。
术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”指施用于受治疗者以治疗、预防或改善病症的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
术语“控制释放的赋形剂”指其主要功能是与常规速释剂型相比改变活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的赋形剂。
术语“非控制释放的赋形剂”指其主要功能不包括与常规速释剂型相比改变活性物质从剂型中释放的持续时间或位置的赋形剂。
术语“前药”指为如本文公开的化合物的化合物功能衍生物，并且在体内容易地转化成母体化合物。前药通常是有用的，因为(在一些情况下)它们可以比母体化合物更容易施用。它们通过口服施用可以(例如)是生物有效的，而母体化合物则不是。前药还可以在药物组合物中具有超过母体化合物的提高的溶解度。前药可以通过多种机理(包括酶促过程和代谢水解)转化成母体药物。参见Harper，Progress in Drug Research 1962，4，221-294；Morozowich等人，在“Design of BiopharmaceuticalProperties through Prodrugs and Analogs(通过前药和类似物设计生物药品性质)”，Roche编，APHA Acad.Pharm.Sci.1977；“BioreversibleCarriers in Drug in Drug Design，Theory and Application(药物设计、理论和应用中药物的生物可逆载体)”，Roche编，APHA Acad.Pharm.Sci.1987；“Design of Prodrugs(前药设计)”，Bundgaard，Elsevier，1985；Wang等人，Curr.Pharm.Design 1999，5，265-287；Pauletti等人，Adv.Drug.Delivery Rev.1997，27，235-256；Mizen等人，Pharm.Biotech.1998，11，345-365；Gaignault等人，Pract.Med.Chem.1996，671-696；Asgharnejad，在“Transport Processes in PharmaceuticalSystems(药物***的转运过程)”，Amidon等人编，Marcell Dekker，185-218，2000；Balant等人，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.1990，15，143-53；Balimane和Sinko，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，183-209；Browne，Clin.Neuropharmacol.1997，20，1-12；Bundgaard，Arch.Pharm.Chem.1979，86，1-39；Bundgaard，Controlled Drug Delivery1987，17，179-96；Bundgaard，Adv.Drug Delivery Rev.1992，8，1-38；Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，115-130；Fleisher等人，Methods Enzymol.1985，112，360-381；Farquhar等人，J.Pharm.Sci.1983，72，324-325；Freeman等人，J Chem.Soc.Chem.Commun.1991，875-877；Friis和Bundgaard，Eur.J.Pharm.Sci.1996，4，49-59；Gangwar等人，Des.Biopharm.Prop.Prodrugs Analogs，1977，409-421；Nathwani和Wood，Drugs 1993，45，866-94；Sinhababu和Thakker，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，241-273；Stella等人，Drugs 1985，29，455-73；Tan等人，Adv.Drug Delivery Rev.1999，39，117-151；Taylor，Adv.Drug Delivery Rev.1996，19，131-148；Valentino和Borchardt，Drug Discovery Today 1997，2，148-155；Wiebe和Knaus，Adv.DrugDelivery Rev.1999，39，63-80；Waller等人，Br.J.Clin.Pharmac.1989，28，497-507。
本文公开的化合物可作为治疗可接受的盐存在。如本文所用的术语“治疗可接受的盐”代表根据本文定义治疗可接受的本文公开的化合物盐或两性离子形式。所述盐可在化合物的最终分离和纯化过程中制备或通过使适当的化合物与合适的酸或碱反应而单独制备。治疗可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。关于盐的制备和选择的更完整的讨论，参考Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,and Use”(药物盐、性质和使用手册)，Stah和Wermuth编，(Wiley-VCH和VHCA，Zurich，2002)和Berge等人，J Pharm Sci.1977，66，1-19。
用于制备药学上可接受的盐的合适的酸包括(但不限于)乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。
用于制备药学上可接受的盐的合适的碱包括(但不限于)无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，例如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂族胺和芳族胺，包括L-精氨酸、苯乙苄胺、二苄二乙胺(benzathine)、胆碱、二甲基乙醇胺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和氨丁三醇。
虽然本发明的化合物可作为原始化学物施用，但是也可将它们呈现为药物组合物。因此，本文提供了包含以下的药物组合物：一种或多种本文公开的某些化合物，或一种或多种其药学上可接受的盐、前药、或溶剂化物，以及一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其他治疗成分。适合的制剂取决于选择的施用路径。可使用任何公知的技术、载体、和赋形剂，如本领域所合适的和所理解的；例如，在Remington'sPharmaceutical Sciences(雷明顿药物科学)中的。本文公开的药物组合物可用本领域已知的任何方式制备，如通过常规的混合、溶解、粒化、糖衣化、磨细、乳化、包封、包裹或压缩过程。还可以将所述药物组合物配制成调释剂型，包括延缓(delayed)、延长(extended)、持久(prolonged)、持续(sustained)、脉动(pulsatile)、控制、加速和快速、靶向、程序化的释放和胃潴留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington:The Science and Practice ofPharmacy(雷明顿：药剂学科学与实践)，同上；Modified-Release DrugDeliver Technology(调释药物递送技术)，Rathbone等人编，Drugs andthe Pharmaceutical Science(药物与药物科学)，Marcel Dekker,Inc.,New York，NY，2002，第126卷)。
所述组合物包括适合口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和骨髓内)、腹膜内、透粘膜、透皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)施用的那些组合物，尽管最适合的路径可取决于例如接受者的病状和病症。所述组合物可方便地制成单位剂量形式，并可通过药剂学领域公知的任何方法制备。典型地，这些方法包括使本发明的化合物或其药用的盐、前药、或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体联合的步骤。一般而言，所述组合物通过与活性成分与液体载体或细碎的固体载体或二者均匀和密切地联合制备，然后，如果需要，将产品塑形为期望的制剂。
适合口服施用的本文公开的化合物的制剂可制备为各含有预定量的活性成分的离散单位(诸如胶囊剂、扁囊剂或片剂)；可制备为粉剂或颗粒剂；可制备为在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或可制备为水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分还可呈现为丸剂、药糖剂或糊剂。
可口服使用的药物制品包括片剂，由明胶制成的推合式胶囊剂(push-fit capsules)，以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制成的软密封胶囊剂。片剂可通过压缩或模塑制备，任选地用一种或多种辅助成分。压缩的片剂可通过在合适的机器中压缩处于自由流动形式(诸如粉剂或颗粒剂)的活性成分而制备，所述活性成分任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合。模塑的片剂可通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂湿润的粉剂化的化合物的混合物而制备。所述片剂可任选地包衣或刻痕，并可配置为提供其中的活性成分的缓释或控制释放。用于口服施用的所有制剂应处于适合此类施用的剂量。推合式胶囊剂可含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)、和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及(任选地)稳定剂混合的活性成分。在软胶囊剂中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可添加稳定剂。提供糖衣剂核心与适当的包衣。为此目的，可使用浓缩的糖溶液，该溶液可任选地含有***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯胶(carbopol gel)、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液、和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣剂包衣添加染料或色素以识别或鉴别活性化合物剂量的不同组合。
化合物可被配制为用于通过注射如通过快速浓注或连续输注而胃肠外施用。注射用制剂可以与添加的防腐剂的单位剂型呈现(如)在安瓿中或在多剂量容器中。组合物可采取诸如在油性或水性媒介物中的悬液、溶液或乳液的形式，并可含有配制剂(formulatory agent)诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可在单剂量或多剂量容器例如密封的安瓿瓶和管形瓶(vial)中，并可以粉剂形式或以冷冻干燥(冻干)条件储存，仅需要在即将临使用之前添加无菌液体载体(例如盐水或无菌无热原水)。即用注射溶液和悬液可从之前描述的类型的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
用于胃肠外施用的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，该溶液可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与目标接受者的血液等渗的溶质；和水性和非水性无菌混悬剂，该混悬剂可包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油(诸如芝麻油)、或合成的脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)、或脂质体。水性注射混悬剂可含有增加悬液的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇、或葡聚糖(dextran)。任选地，所述悬液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩溶液的剂。
除了之前所述的制剂之外，所述化合物还可配制成贮存式制品。此类长效作用制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，所述化合物可用合适的聚合材料或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂制备，或制备为微溶的衍生物，例如制备为微溶的盐。
对于口腔或舌下施用，组合物可采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂(pastille)、或凝胶剂形式。此类组合物可包含在调味基底诸如蔗糖和***胶或黄芪胶(tragacanth)中的活性成分。
化合物还可以配制成直肠组合物(诸如栓剂)或保留灌肠剂，如含有常规栓剂基底诸如可可油、聚乙二醇、或其它甘油酯。
本文公开的某些化合物可局部施用，即非***施用。这包括将本文公开的化合物外部应用于表皮或口腔，和将此化合物滴注于耳、眼和鼻，以使所述化合物不显著地进入血流。相反，***施用指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。
适合局部施用的制剂包括适合渗透穿过皮肤到达炎症部位的液体或半液体制品，诸如凝胶、擦剂、洗剂、霜剂、膏剂或糊剂和适合施用于眼、耳或鼻的滴剂。
对于通过吸入施用，化合物可从吹入器、雾化器加压包(nebulizerpressurized pack)或递送气溶胶喷雾的其它方便装置递送。加压包可包含合适的推进剂诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的情形下，计量单位可通过提供递送计量量的阀而确定。可选择地，对于通过吸入或吹入施用，根据本发明的化合物可采取干粉组合物的形式，例如化合物和合适的粉剂基底(诸如乳糖或淀粉)的粉剂混合物。粉剂组合物可以单位剂量形式呈现，例如在胶囊、药筒、明胶或泡罩中，可借助吸入器或吹入器从其中施用粉剂。
优选的单位剂量制剂是含有如下文所述的有效剂量或该有效剂量的适当分数的活性成分的那些制剂。
化合物可以每天0.1至500mg/kg的剂量口服或经由注射施用。用于成人的剂量范围一般是从5mg至2g/天。以离散单位提供的片剂或其它呈现形式可方便地含有在此剂量或该量的倍数下有效的量的一种或多种化合物，例如，含有5mg至500mg、通常在10mg至200mg左右的单位。
可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将依赖于治疗的宿主和施用的具体模式而变化。
化合物可以不同模式施用，如口服、局部、或通过注射。向患者施用的化合物的精确量将由主治医师决定。任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括采用的具体化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、施用时间、施用路径、***速率、药物组合、治疗的精确病症、和治疗的病症的严重度。另外，施用路径可根据病症和其严重度而变化。
在患者的病状没有改善的情况下，根据医生的判断，所述化合物的施用可以是长期地施用，即延长的时期，包括患者生命的整个持续时间，以改善或以其它方式控制或限制患者病症的症状。
在患者状态确实改善的情况下，根据医生谨慎的判断，所述化合物的施用可以连续地提供或暂时地中止特定时间长度(即“药物假期”)。
一旦患者病状出现改善后，在必要时施用维持剂量。随后，作为症状的函数，施用的剂量或频率或两者可以降至保持改善的疾病、病症或病状的水平。然而任何症状复发时，患者可以要求长期的间歇治疗。
本文公开了治疗VMAT2介导的病症的方法，所述方法包括向患有或怀疑患有此病症的受治疗者施用治疗有效量的本文公开化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
VMAT2-介导的病症包括(但不限于)慢性运动过度运动性失调、亨廷顿病、偏侧投掷症、老年舞蹈症、抽动障碍、迟发性运动障碍、张力失调、妥瑞氏综合征、抑郁症、癌症、类风湿性关节炎、精神病、多发性硬化、哮喘和/或可通过施用VMAT2抑制剂减轻、缓解或预防的任何病症。
在某些实施方案中，治疗VMAT2-介导的病症的方法包括向受治疗者施用治疗有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以实现：与相应非同位素富集的化合物相比(1)减少的所述化合物或其代谢物血浆水平的个体间差异；(2)增加的每剂量单位的所述化合物的平均血浆水平或降低的每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；(3)降低的受治疗者中至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同种型的抑制和/或代谢；(4)降低的经由受治疗者中至少一种多态表达的细胞色素P450同种型的代谢；(5)至少一种统计学显著改善的病症控制和/或病症根除终点；(6)病症治疗期间改善的临床效应；(7)阻止异常饮食或肝参数的重现或延迟其衰退或出现作为主要的临床益处；或(8)减少或消除在任何诊断性肝胆管功能终点中的有害改变。
在某些实施方案中，与相应非同位素富集的化合物相比，本文所公开的化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异是降低的；本文所公开的化合物的平均血浆水平是增加的；本文所公开的化合物的代谢物的平均血浆水平是降低的；本文所公开的化合物对细胞色素P450或单胺氧化酶同种型的抑制是降低的；或本文所公开的化合物被至少一种多态表达的细胞色素P450同种型的代谢是降低的；改变大于约5％、大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％、或大于约50％。
本文公开的化合物或其代谢物的血浆水平使用由以下描述的方法测量：Li等人Rapid Communications in Mass Spectrometry 2005，19，1943-1950)；Jindal等人，Journal of Chromatography,BiomedicalApplications 1989,493(2),392-7；Schwartz等人，BiochemicalPharmacology 1966,15(5),645-55；Mehvar等人，Drug Metabolism andDisposition 1987,15(2),250-5；Roberts等人,Journal ofChromatography,Biomedical Applications 1981,226(1),175-82；和其中引用的任何参考文献或对其进行的任何修改。
哺乳动物受治疗者中细胞色素P450同种型的实例包括但不限于CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46和CYP51。
哺乳动物受治疗者中单胺氧化酶同种型的实例包括(但不限于)MAOA和MAOB。
细胞色素P450同种型的抑制通过Ko等人(British Journal of ClinicalPharmacology，2000，49，343-351)的方法测量。MAOA同种型的抑制通过Weyler等人(J.Biol Chem.1985，260，13199-13207)的方法测量。MAOB同种型的抑制通过Uebelhack等人(Pharmacopsychiatry，1998，31，187-192)的方法测量。
在哺乳动物受治疗者中，多态表达的细胞色素P450同种型的实例包括(但不限于)CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6。
肝微粒体、细胞色素P450同种型和单胺氧化酶同种型的代谢活性通过本文描述的方法测量。
改善的病症控制和/病症根除的终点或改善的临床效应的实例包括(但不限于)统一亨廷顿病等级量表(UHDRS)的舞蹈症评分从基线的变化。
诊断性肝胆管功能终点的实例包括(但不限于)丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)、血清谷丙转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基转移酶(“AST”或“SGOT”)、ALT/AST比值、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”或“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活检、肝超声波扫描术、肝核扫描、5’-核苷酸酶和血液蛋白质。将肝胆管终点与“Diagnostic and Laboratory TestReference(诊断和实验室检测标准)”,第4版,Mosby,1999提供的指定标准水平比较。这些测定由合格的实验室根据标准方案进行。
除了用于人治疗之外，本文公开的某些化合物和制剂还可用于伴侣动物、外来动物和农场动物(包括哺乳动物、啮齿动物等)的兽医治疗。更优选的动物包括马、狗、和猫。
组合治疗
本文公开的化合物还可以与用于治疗VMAT2介导的病症的其他药剂组合或组合使用。或，仅作为实例，本文描述的化合物之一的治疗效力可以通过施用佐剂来增强(即佐剂自身可能只具有极小的治疗效益，但是与另一治疗剂组合时，对患者的总治疗益处加强)。
此类其他药剂、佐剂或药物可以因此通过普遍使用的途径和以普遍使用的量与本文公开的化合物同时地或顺序地施用。当本文公开的化合物和一种或多种其他药物同时使用时，可以应用除了本文公开的化合物以外还含有此类其他药物的药物组合物，但不是必须的。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可与一种或多种抗精神病药组合，所述抗精神病药包括(但不限于)氯丙嗪、左美丙嗪、丙嗪、乙酰丙嗪、三氟丙嗪、氰美马嗪、氯丙沙嗪、地西拉嗪、氟非那嗪、羟哌氯丙嗪、丙氯拉嗪、硫普哌嗪、三氟拉嗪、乙酰非那嗪、硫丙拉嗪、丁酰拉嗪、丙拉嗪、哌氰嗪、硫利达嗪、美索达嗪、哌泊噻嗪、氟哌啶醇、三氟派啶醇、美哌隆、莫哌隆、匹泮哌隆、溴哌醇、苯哌利多、氟哌利多、氟阿尼酮、奥昔哌汀、吗茚酮、舍吲哚、齐拉西酮、氟哌噻吨、氯哌噻吨、氯普噻吨、替沃噻吨、珠氯噻醇、氟司必林、匹莫齐特、五氟利多、洛沙平、氯氮平、奥氮平、喹硫平、四苯喹嗪、舒必利、舒托必利、硫必利、瑞莫必利、氨磺必利、维拉必利、左舒必利、锂、丙硫喷地、利培酮、氯噻平、莫沙帕明、佐替平、阿立哌唑(pripiprazole)和帕潘立酮。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可与一种或多种苯二氮平类(“弱安定药”)组合，所述苯二氮平类包括(但不限于)阿普***、阿地***、溴西泮、卡马西泮、氯巴占、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁***、***、氯氟卓乙酯、艾司***(estizolam)、氟***、氟硝西泮、哈拉西泮、凯他***、劳拉西泮、美达西泮、达***(dazolam)、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、氯氮卓钾、匹那西泮、普拉西泮、托非索泮、***仑、替马西泮和氯氮卓。
在某些实施方案中，本文公开的化合物可与奥氮平或匹莫齐特组合。
本文公开的化合物还可以和其他类化合物组合施用，所述其他类化合物包括但不限于：去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NRI)，诸如阿托莫西汀；多巴胺重摄取抑制剂(DARI)，诸如苯哌啶醋酸甲酯；5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)，诸如米那普仑；镇静剂，诸如***；去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(NDRI)，诸如安非他酮(bupropion)；5-羟色胺-去甲肾上腺素-多巴胺重摄取抑制剂(SNDRI)，诸如文拉法辛；单胺氧化酶抑制剂，诸如司来吉兰；下丘脑磷脂质；内皮素转化酶(ECE)抑制剂，诸如磷酰二肽；阿片样物质，诸如曲马多；凝血噁烷受体拮抗剂，诸如伊非曲班；钾通道开放剂；凝血酶抑制剂，诸如水蛭素；下丘脑磷脂质；生长因子抑制剂，诸如PDGF活性调节剂；血小板活化因子(PAF)拮抗剂；抗血小板剂，诸如GPIIb/IIIa阻断剂(如，阿昔单抗(abdximab)、依替巴肽和替罗非班)、P2Y(AC)拮抗剂(如，氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747)和阿司匹林；抗凝血剂，诸如华法林；低分子量肝素，诸如依诺肝素；VIIa因子抑制剂和Xa因子抑制剂；肾素抑制剂；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)，诸如奥马曲拉和格莫曲拉(gemopatrilat)；HMG CoA还原酶抑制剂，诸如普伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、NK-104(又称匹伐他汀、尼伐他汀或尼帕他汀(nisbastatin))和ZD-4522(又称罗苏伐他汀或阿伐他汀(atavastatin)或维萨他汀(visastatin))；鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆酸螯合剂，诸如消胆胺；烟酸；抗动脉粥样硬化剂，诸如ACAT抑制剂；MTP抑制剂；钙通道阻断剂，诸如苯磺酸氨氯地平；钾通道活化剂；α-蕈毒碱剂；β-蕈毒碱剂，诸如卡维地洛和美托洛尔；抗节律不齐剂；利尿剂，诸如***、双氢***(hydrochiorothiazide)、氟甲噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氟噻嗪、甲基***、三氯甲噻嗪、聚噻嗪、苯并噻嗪(benzothlazide)、利尿酸、崔克拉芬(tricrynafen)、氯噻酮、氟瑞森德(furosenilde)、莫索利米(musolimine)、布美他尼、氨苯蝶啶、阿米洛利和螺内酯；血栓溶解剂，诸如组织纤溶酶原激活剂(tPA)、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合体(APSAC)；抗糖尿病剂，诸如双胍类(如二甲双胍)、葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)、胰岛素、美格列奈类(例如瑞格列奈)、磺脲类(如，格列美脲、格列本脲和格列吡嗪)、噻唑烷二酮类(例如曲格列酮、罗格列酮和匹格列酮)和PPAR-γ激动剂；盐皮质激素受体拮抗剂，诸如螺内酯和依普利酮；生长激素促分泌素；aP2抑制剂；磷酸二酯酶抑制剂，诸如PDE III抑制剂(如，西洛他唑)和PDE V抑制剂(如，西地那非、他达拉非、伐地那非)；酪氨酸蛋白质激酶抑制剂；抗炎剂；抗增殖剂，诸如氨甲蝶呤、FK506(他克莫司，普乐可复)、吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)；化疗剂；免疫抑制剂；抗癌剂和细胞毒性剂(如，烷化剂，诸如氮芥、烷基磺酸酯、亚硝基脲、乙撑亚胺和三氮烯)；抗代谢物，诸如叶酸酯拮抗剂、嘌呤类似物和吡啶类似物；抗生素，诸如蒽环类抗生素、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素和光辉霉素；酶，诸如L-天冬酰胺酶；法尼基蛋白转移酶抑制剂；激素剂，诸如糖皮质激素(如，可的松)、***/抗***、雄性激素/抗雄性激素、孕激素和促黄体生成激素-释放激素拮抗剂和醋酸奥曲肽；微管破裂剂，诸如海鞘素；微管稳定剂，诸如紫杉醇、多烯紫杉醇和埃博霉素A-F；源自植物的产物，例如长春花生物碱、表鬼臼毒素和紫杉烷；和拓扑异构酶抑制剂；异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂；和环孢菌素；类固醇，诸如强的松和***；细胞毒性药物，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α-抑制剂，诸如替尼达普；抗TNF抗体或可溶TNF受体，诸如依那西普、雷帕霉素和来氟米特(leflunimide)；和环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，诸如塞来考昔和罗非考昔；和其他试剂，诸如羟基脲、甲基苄肼、米托坦、六甲密胺、金化合物、铂配位络合物，例如顺铂、沙铂和卡铂。
因此，在另一方面，某些实施方案提供治疗需要此类治疗的人或动物受治疗者中的VMAT2-介导的病症的方法，所述方法包括向所述受治疗者施用有效减轻或预防受治疗者中的所述病症的量的本文公开的化合物与用于治疗本领域已知的所述病症的至少一种另外的剂。在相关的方面，某些实施方案提供治疗组合物，所述治疗组合物包含至少一种本文公开的化合物与用于治疗VMAT2-介导的病症的一种或多种另外的剂。
制备化合物的通用合成方法
同位素氢可通过以下技术被引入本文公开的化合物：使用氘化试剂的合成技术，藉此掺入率(incorporation rate)是预先确定的；和/或通过交换技术，其中掺入率由平衡条件确定，并且可以根据反应条件高度可变。合成技术(其中通过已知同位素含量的氚化试剂或氘化试剂直接地并特异性地***氚或氘)可以产生高的氚或氘的丰度，但是可能受所需的化学反应的限制。另一方面，交换技术可以产生较低的氚或氘掺入并且所述同位素通常分布在分子的许多位点上。
本文所公开的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法和其常规修饰、和/或按照与本文实施例一节描述的那些相似的过程和其常规修饰、和/或见于以下和其中引用的参考文献的过程和其常规修饰来制备：WO2005077946；WO 2008/058261；EP 1716145；Lee等人，J.Med.Chem.,1996,(39),191-196；Kilbourn等人，Chirality,1997,(9),59-62；Boldt等人，Synth.Commun.,2009,(39),3574-3585；Rishel等人，J.Org.Chem.,2009,(74),4001-4004；DaSilva等人,Appl.Radiat.Isot.,1993,44(4),673-676；Popp等人,J.Pharm.Sci.,1978,67(6),871-873；Ivanov等人,Heterocycles 2001,55(8),1569-1572；US 2,830,993；US 3,045,021；WO 2007/130365；WO 2008/058261，其整体并入本文。本文所公开的化合物还可如以下所示任何一种路线和其常规修饰来制备。
以下路线可用于实施本发明。显示为氢的任何位置可任选地被氘替换。
路线I
化合物1与化合物2在适当的溶剂(诸如硝基甲烷)中、在适当的酸(诸如乙酸铵)存在下、在高温下反应以产生化合物3。化合物3与化合物4在适当的碱(诸如碳酸钾)存在下、在适当的溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺)中、在高温下反应以产生化合物5。化合物5与适当的还原剂(诸如氢化锂铝)、在适当的溶剂(诸如四氢呋喃)中、在高温下反应以产生化合物6。化合物6与化合物7在适当的酸(诸如三氟乙酸)存在下、在适当的溶剂(诸如乙酸)中、在高温下反应以产生化合物8。化合物9与化合物10和化合物11在适当的溶剂(诸如甲醇)中、在高温下反应以产生化合物12。化合物12与适当的甲基化试剂(诸如甲基碘)，在适当的溶剂(诸如乙酸乙酯)中反应以产生化合物13。化合物8与化合物13在适当的溶剂(诸如乙醇)中、在高温下反应以产生化合物14。化合物14与适当的还原剂(诸如硼氢化钠)，在适当的溶剂(诸如甲醇)中反应，以产生式I的化合物15。
根据路线I所示的合成过程，通过使用适当的氘化中间体，氘可合成地掺入到不同位置。例如，为了在R1-R6的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物4。为了在R7-R9的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物1。为了在R10和R12的一个或多个位置引入氘，可使用氘化锂铝。为了在R11引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物2。为了在R13-R14的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物10。为了在R15引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物7。为了在R16-R17、R19和R21-R29的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物9。为了在R18引入氘，可以使用硼氘化钠。
通过质子-氘平衡交换，氘可掺入到具有可交换质子(诸如羟基O-H)的不同位置。例如，为了在R20引入氘，该质子可通过本领域已知的质子-氘交换方法选择性或非选择性地被氘替换。
路线II
化合物14与适当的还原剂(诸如三仲丁基硼氢化锂)，在适当的溶剂(诸如乙醇)中反应，以产生式I的化合物16和17的混合物。化合物16和17与适当的脱水试剂(诸如五氯化二磷)，在适当的溶剂(诸如二氯甲烷)中反应以获得化合物18和19的混合物。化合物18和19与适当的硼氢化试剂(诸如硼烷-四氢呋喃复合物)，在适当的溶剂(诸如四氢呋喃)反应，然后用氢氧化钠和过氧化氢的混合物氧化，以产生式I的化合物20和21。化合物16和17或20和21的混合物可通过手性制备型色谱法如下分离：制备莫舍氏酯(Mosher’s esters)(其中混合物用R-(+)-3,3,3-三氟代-2-甲氧基-2-苯基丙酸、适当的氯化剂(诸如草酰氯)和适当的碱(诸如4-二甲基氨基吡啶)，在适当的溶剂(诸如二氯甲烷)中处理，以产生R-(+)-丙酸3,3,3-三氟代-2-甲氧基-2-苯基丙酯)的差向异构体混合物，该莫舍氏酯可通过色谱法分离并且然后通过水解转化成所需醇(莫舍氏酯用适当的碱(诸如氢氧化钠)，在适当的溶剂(诸如甲醇)中处理，以产生所需的式I化合物)。
根据路线II所示的合成过程，通过使用适当的氘化中间体，氘可合成地掺入到不同位置。例如，为了在R1-R17和R21-R29中的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物14。为了在R18引入氘，可使用三仲丁基硼氘化锂。为了在R19引入氘，可使用三氘代硼烷。
通过质子-氘平衡交换，氘可掺入到具有可交换质子(诸如羟基O-H)的不同位置。例如，为了在R20引入氘，该质子可通过本领域已知的质子-氘交换方法选择性或非选择性地被氘替换。
路线III
化合物18和19(如路线II所示制备)与适当的过氧化剂(诸如间氯过氧苯甲酸)，在适当的酸(诸如高氯酸)存在下，在适当的溶剂(诸如甲醇)中处理，以产生化合物22和23。化合物22和23与适当的还原剂(诸如硼烷-四氢呋喃复合物)，在适当的溶剂(诸如四氢呋喃)中反应，然后用氢氧化钠和过氧化氢的混合物氢化，以产生式I的化合物24和25。化合物24和25的混合物可通过手性制备型色谱法如下分离：制备莫舍氏酯(其中混合物用R-(+)-3,3,3-三氟代-2-甲氧基-2-苯基丙酸、适当的氯化剂(诸如草酰氯)和适当的碱(诸如4-二甲基氨基吡啶)，在适当的溶剂(诸如二氯甲烷)中处理，以产生R-(+)-丙酸3,3,3-三氟代-2-甲氧基-2-苯基丙酯)的差向异构体混合物，该莫舍氏酯可通过色谱法分离并且然后通过水解转化成所需醇(莫舍氏酯用适当的碱(诸如氢氧化钠)，在适当的溶剂(诸如甲醇)中处理，以产生所需的式I化合物)。
根据路线III所示的合成过程，通过使用适当的氘化中间体，氘可合成地掺入到不同位置。例如，为了在R1-R18和R21-R29中的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物18和19。为了在R19引入氘，可使用三氘代硼烷。
通过质子-氘平衡交换，氘可掺入到具有可交换质子(诸如羟基O-H)的不同位置。例如，为了在R20引入氘，该质子可通过本领域已知的质子-氘交换方法选择性或非选择性地被氘替换。
路线IV
化合物15与适当的光气等同物(诸如三光气)，在适当的溶剂(诸如二氯甲烷)中反应，以产生化合物26。化合物26与适当的醇(诸如化合物27)，在适当的碱(诸如4-二甲基氨基吡啶)存在下反应，以产生式I的化合物28(其中R22为–C(O))-烷基)。
根据路线IV所示的合成过程，通过使用适当的氘化中间体，氘可合成地掺入到不同位置。例如，为了在R1-R19和R21-R29中的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物16。为了在R20引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物27。
路线V
化合物29与适当的保护试剂(诸如二碳酸二叔丁酯)，在适当的溶剂(诸如四氢呋喃和水的混合物)中，在适当的碱(诸如碳酸钠)存在下反应，以产生化合物30。化合物30与化合物4在适当的碱(诸如碳酸钾)存在下，在适当的催化剂(诸如18-冠醚-6)下，在适当的溶剂(诸如丙酮)中反应，以获得化合物31。化合物31与适当的脱保护试剂(诸如氯化氢)，在适当的溶剂(诸如乙酸乙酯)中反应，以产生化合物6。化合物6与化合物32在升温下反应以产生化合物33。化合物33与适当的脱水剂(诸如三氯氧化磷)，在升温下反应以获得化合物8。化合物8与化合物13在适当的溶剂(诸如甲醇)，在升温下反应以产生化合物14。
根据路线V所示的合成过程，通过使用适当的氘化中间体，氘可合成地掺入到不同位置。例如，为了在R1-R6中的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物4。为了在R7-R12中的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物29。为了在R15引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物32。为了在R13-R14、R16-R17、R19和R21-R29中的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物13。
路线VI
化合物9与化合物11和化合物34(多聚甲醛和/或甲醛)在适当的溶剂(诸如乙醇)中，在适当的酸(诸如盐酸)存在下，在升温下反应以产生化合物12。化合物12与适当的甲基化剂(诸如甲基碘)，在适当的溶剂(诸如乙酸乙酯)中反应，以产生化合物13。化合物8与化合物13在适当的溶剂(诸如二氯甲烷)中反应，以产生化合物13。
根据路线VI所示的合成过程，通过使用适当的氘化中间体，氘可合成地掺入到不同位置。例如，为了在R13-R14中的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物10。为了在R16-R17、R19和R21-R29中的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物9。
路线VII
化合物35与化合物36在适当的溶剂(诸如四氢呋喃)中，在适当的催化剂(诸如碘化亚铜)和适当的助溶剂(诸如六甲基亚磷酰三胺)存在下反应，然后与适当的保护试剂(诸如三甲基氯硅烷)和适当的碱(诸如三乙胺)反应，以产生化合物37。化合物37与适当的曼尼希碱(诸如N-甲基-N-亚甲基碘化甲铵)，在适当的溶剂(诸如乙腈)中反应，以获得化合物12。化合物12与适当的甲基化剂(诸如甲基碘)反应，在适当的溶剂(诸如二***)中反应，以产生化合物13。
根据路线VII所示的合成过程，通过使用适当的氘化中间体，氘可合成地掺入到不同位置。例如，为了在R16-R17、R19和R21-R22中的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物35。为了在R23-R29中的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物36。
路线VIII
化合物38与适当的还原剂(诸如硼氢化钠)，在适当的溶剂(诸如乙醇)中反应，以产生具有占优势的(～4:1)α-立体化学的式I的化合物39。α-立体异构体可通过在适当的溶剂(诸如乙醇)中重结晶而进一步富集。
根据路线I所示的合成过程，通过使用适当的氘化中间体，氘可合成地掺入到不同位置。例如，为了在R1-R17、R99和R21-R29中的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物38。为了在R18引入氘，可使用硼氘化钠。
通过质子-氘平衡交换，氘可掺入到具有可交换质子(诸如羟基O-H)的不同位置。例如，为了在R20引入氘，该质子可通过本领域已知的质子-氘交换方法选择性或非选择性地被氘替换。
路线IX
化合物38与适当的还原剂(诸如三仲丁基硼氢化钾(K-selectride))在适当的溶剂(诸如四氢呋喃)中反应，以产生具有β-立体化学的式I的化合物40。
根据路线I所示的合成过程，通过使用适当的氘化中间体，氘可合成地掺入到不同位置。例如，为了在R1-R17、R99和R21-R29中的一个或多个位置引入氘，可使用具有相应的氘取代的化合物38。为了在R18引入氘，可使用三仲丁基硼氘化钾。
通过质子-氘平衡交换，氘可掺入到具有可交换质子(诸如羟基O-H)的不同位置。例如，为了在R20引入氘，该质子可通过本领域已知的质子-氘交换方法选择性或非选择性地被氘替换。
具体实施方式
本发明进一步由以下实施例阐释。所有IUPAC名称使用CambridgeSoft的ChemDraw 10.0生成。
实施例1
D6-(±)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-3,4,6,7-四氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2(11bH)-酮((±)-四苯喹嗪-d6)
步骤1
3,4-二羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯：将盐酸多巴胺(209g,1.11mol,1.00当量)、碳酸钠(231g,2.75mol,2.50当量)和二碳酸二叔丁酯(263g,1.21mol,1.10)在2.4L四氢呋喃/水(5:1)中的溶液在20℃下搅拌2.5h。在起始材料完全消耗后，用乙酸乙酯(2L)稀释反应物并用水(2x600mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机相，干燥并在减压下浓缩直到剩下两体积溶剂。通过过滤分离沉淀的固体并在真空下干燥以产生254g(91％)为白色固体的3,4-二羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.62(s,1H),6.79(m,1H),6.62(m,1H),6.51(m,1H),6.40(m,1H),3.03(m,2H),2.50(m,2H),1.37(s,1H)。LC-MS:m/z＝254(MH)+。
步骤2
D 6 -3,4-二甲氧基苯乙基氨基甲酸叔丁酯：将3,4-二羟基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(127g,397mmol,1.00当量)、碳酸钾(359.3g,2.604mmol,3.00当量)和18-冠醚-6(1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷)(68.64g,0.26mmol,0.03当量)在丙酮(800mL)中的溶液在38℃下搅拌。30min后，将CD3I(362g,2.604mmol,3.00当量)加至反应物，并将混合物在38℃下搅拌12h。然后将另外的CD3I(120g,0.868mmol,1.00当量)加至溶液并将溶液搅拌5h。然后将混合物冷却至室温并过滤固体。在真空下浓缩滤液。将所得固体溶解于H2O(300mL)中并用EA(3x300mL)萃取，合并有机相并在真空下浓缩以产生114g(79％)为白色固体的d6-3,4-二甲氧基苯乙基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.39(m,5H),6.82(m,1H),6.73(m,2H),5.12(s,1H),3.45(m,2H),2.77(m,2H)。LC-MS:m/z＝288(MH)+。
步骤3
D 6 -2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺：将d6-3,4-二甲氧基苯乙基氨基甲酸叔丁酯(128g,455.26mmol,1.00当量)在乙酸乙酯(1.5L)中的溶液在室温下搅拌。然后将HCl气体引入反应混合物持续2h。将沉淀的固体通过过滤而分离。将固体溶解于300mL水中。用氢氧化钠(固体)将溶液的pH值调节至12。将所得溶液在5-10℃下搅拌1h。将所得溶液用6x800mL乙酸乙酯萃取并合并有机层，经硫酸钠干燥，并在真空下浓缩以产生64g(78％)为黄色油状物的d6-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.77(m,3H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),2.96(m,2H),2.71(m,2H),1.29(s,2H)。LC-MS:m/z＝182(MH)+。
步骤4
D 6 -N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基]甲酰胺：
将d6-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙胺(69g,368mmol,1.00当量)在甲酸乙酯(250mL)中的溶液在回流下加热过夜。将溶液在真空下浓缩以产生71g(91％)为黄色固体的d6-N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基]甲酰胺。将粗固体不经纯化即用于一下步骤。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),6.81(m,3H),5.53(br,1H),3.59(m,2H),2.81(t,2H,J＝6.9Hz)。LC-MS:m/z＝216(MH)+。
步骤5
D 6 -6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉：
将d6-N-[2-(3,4-二甲氧基-苯基)乙基]甲酰胺(71g,329mmol,1.00当量)在三氯氧化磷(100mL)中的溶液在105℃下搅拌1h。然后将溶液在真空下浓缩以除去三氯氧化磷。将残余油状物溶解于冰/水中。在冷却下用碳酸钾将溶液制成碱性。将碱性水溶液用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥收集的有机相，然后过滤。通过在真空下浓缩除去二氯甲烷以产生橙色油状物。通过硅胶(乙酸乙酯：石油醚＝1:1～乙酸乙酯)纯化以产生43g(66％)为橙色固体的d6-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(收率66％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),6.82(s,1H),6.68(s,1H),3.74(m,2H),2.69(t,2H,J＝7.2Hz)。LC-MS:m/z＝198(MH)+。
步骤6
三甲基(5-甲基己-2-烯-2-基氧基)硅烷：向冷的(–78℃)的搅拌i-PrMgBr(500mL 2M的在四氢呋喃中的溶液，1mol,1.00当量)在无水四氢呋喃(1L)中的溶液加入CuI(19.02g,0.1mol,0.10当量)并将所得混合物在–78℃下搅拌15min。加入无水六甲基亚磷酰三胺(358.4g,2mmol,2当量)并在20min后，于30min内滴加甲基乙烯酮(70g,0.1mol,1.00当量)、三甲基氯硅烷(217g,0.2mol,2.00当量)在四氢呋喃(200mL)中的溶液。将反应混合物在–78℃下搅拌1h，加入三乙胺(20.2g,200mmol,2.00当量)并将所得混合物在0℃下搅拌10min。向其加入叔丁基甲基醚(2L)，将溶液用5％氨水溶液洗涤溶液(6x300mL)。然后将有机相经硫酸钠干燥，并于25℃在真空下浓缩以产生155g为黄色液体的粗产物。将液体通过蒸馏(64-68℃/40mmHg)纯化以提供118g(63.3％)为无色油状物的三甲基(5-甲基己-2-烯-2-基氧基)硅烷(E:Z＝56:44)。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ4.58(m,0.56H),4.43(m,0.44H),1.73(s,1.69H),1.66(s,1.32H),1.53(m,1H),0.84(m,6H),0.15(m,9H)。
步骤7
3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基己-2-酮：向搅拌的三甲基(5-甲基己-2-烯-2-基氧基)硅烷(118g,633mmol,1.00当量)在无水乙腈(800mL)中的溶液分数批加入N-甲基-N-亚甲基碘化甲铵(128.8g,696.3mmol,1.10当量)并将所得混合物在20℃下搅拌过夜。然后将溶液在真空下浓缩以除去溶剂。将残余物溶解于400mL 1N HCl(水溶液)中并用叔丁基甲基醚萃取。然后将水相用2N NaOH水溶液碱化并用叔丁基甲基醚萃取。干燥有机相并在真空下浓缩。将液体通过蒸馏(80℃/0.5mmHg)纯化以提供50g(46％)为无色油状物的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基己-2-酮。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ0.92(d,3H),0.98(d,3H),1.11-1.23(m,1H),1.23-1.38(m,1H),1.54-1.70(m,1H),2.30(s,3H),3.01(s,9H),3.10-3.32(m,2H),3.81-3.88(m,1H)。
步骤8
2-乙酰基-N,N,N,4-四甲基戊烷-1-碘化铵：将3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基己-2-酮(50g,15.00mmol,1.00当量)和甲基碘(4.26g,30.00mmol,2.00当量)在50mL二***中的溶液在室温下搅拌过夜。通过过滤分离沉淀的固体并在真空下干燥以产生79g(86％)为白色固体的2-乙酰基-N,N,N,4-四甲基戊烷-1-碘化铵。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ0.89-0.98(m,6H),1.11-1.20(m,1H),1.40(m,1H),1.66(m,1H),2.30(s,3H),3.01(s,9H),3.21(m,2H),3.85(m,1H)。
步骤9
D 6 -(±)-四苯喹嗪：将d6-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(33.4g,169mmol,1.10当量)和2-乙酰基-N,N,N,4-四甲基戊烷-1-碘化铵(48g,153mmol,1.00当量)在300ml甲醇中的溶液在回流下加热48h。然后加入150mL水。将溶液冷却至室温。通过过滤分离沉淀的固体并在真空下干燥以产生38g为黄色固体的粗d6-四苯喹嗪。将粗四苯喹嗪溶解于叔丁基甲基醚(15体积)中，加热混合物直至几乎溶解固体。将未溶解的黄色固体过滤。将滤液在真空下浓缩直至剩下2体积叔丁基甲基醚。过滤并收集固体。将上述固体溶解于乙醇(4体积)中，然后加热混合物直至将固体溶解。搅拌溶液并以20℃/h的速率冷却至室温。然后将混合物在0℃下搅拌1h。通过过滤分离沉淀的固体并在真空下干燥以产生25g(50.4％)为白色固体的四苯喹嗪-d6 1H-NMR(300MHz,CD2Cl2)δ6.61(s,1H),6.55(s,1H),3.84(s,3H),3.82(s,3H),3.50(d,1H,J＝12Hz),3.27(dd,1H,J＝11.4Hz,J＝6.3Hz),3.11(m,2H),2.84(dd,1H,J＝10.5Hz,J＝3Hz),2.74(m,2H),2.56(m,2H),2.31(t,1H,J＝12Hz),1.76(m,1H),1.63(m,1H),0.98(m,1H),0.89(m,6H)。LC-MS:m/z＝324(MH)+。
实施例2
D6-(±)-α-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇((±)-α-二氢四苯喹嗪-d6)
步骤1
D 6 -(±)-α-二氢四苯喹嗪：在0℃下向在20mL乙醇中的d6-(±)-四苯喹嗪(2g,6.18mmol,1.00当量)分数批加入NaBH4(470mg,12.36mmol,2.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌60min。在真空下小心地去除过量溶剂，并将残余物溶解于50mL二氯甲烷并用三批饱和盐水溶液洗涤。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩以提供白色固体。通过从乙醇重结晶进一步纯化固体以获得610mg为白色固体的d6-(±)-α-二氢四苯喹嗪(30％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.68(s,1H),6.59(s,1H),3.42(m,1H),3.42(m,4H),2.63(m,2H),2.49(m,1H),2.01(t,1H,J＝11.4Hz),1.75(m,2H),1.56(m,3H),1.05(dd,1H,J＝9.9Hz,J＝13.8Hz),0.95(m,6H)。MS:m/z＝326[M+H]+。
实施例3
D6-(±)-β-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇((±)-β-二氢四苯喹嗪-d6)
步骤1
D 6 -(±)-β-二氢四苯喹嗪：在0℃下向在20mL四氢呋喃中的d6-(±)-四苯喹嗪(1g,3.1mmol,1.00当量)滴加三仲丁基硼氢化钾(K-selectride)(1M于四氢呋喃中)(6.2mL,1.00当量)。将反应混合物在0℃下搅拌60min。HPLC显示反应完成。然后将混合物倒入冰/水(30mL)。在真空下浓缩溶液以除去四氢呋喃，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供白色固体。将固体通过制备型HPLC纯化以获得640mg为白色固体的d6-(±)-β-二氢四苯喹嗪(63％)。1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ6.69(s,1H),6.60(s,1H),4.10(s,1H),3.54(m,1H),3.21(m,1H),2.99(m,1H),2.65(m,3H),2.51(m,2H),2.02(m,1H),1.73(m,2H),1.52(m,1H),1.23(m,2H)。MS:m/z＝326[M+H]+。
实施例4
2-乙酰基-N,N,N,4-四甲基戊烷-1-碘化铵
步骤1
3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基己-2-酮：将二甲胺盐酸盐(3.78kg,46.22mol,1.30当量)、多聚甲醛(1.45kg,48.35mol,1.36当量)、5-甲基-2-己酮(4.06kg,35.55mol,1.00当量)和浓HCl(284mL)在95％乙醇(14.6L)中的混合物在N2下回流24小时。然后在减压下除去乙醇。将橙黄色残余物用5L水稀释并用叔丁基甲基醚(2x5.2L)萃取。用20％NaOH将水层的pH值调至9。将所得溶液用乙酸乙酯(2x4L)萃取。将有机层合并并在真空下浓缩以产生1150g为黄色液体的产物(GC显示含有7％非所需异构体)。其被标记为产物A。再次用20％NaOH将上述水溶液的pH值调节至9。将所得溶液用乙酸乙酯萃取(2x4L)。将有机层合并并在真空下浓缩以产生1350g为黄色液体的粗产物(GC显示含有15％非所需异构体)。其被标记为产物B。用3L乙酸乙酯稀释产物A，并加入50g甲苯磺酸，然后将溶液在室温下搅拌过夜。除去沉淀的固体。将滤液用水(2x400mL)和5％NaOH水溶液(200mL)洗涤。用3.5L乙酸乙酯稀释产物B，并加入200g甲苯磺酸，然后将溶液在室温下搅拌过夜。除去沉淀的固体并将滤液用水(2x400mL)和5％NaOH水溶液(200mL)洗涤。将两份上述有机相经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以产生2.2kg为黄色液体的3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基己-2-酮。(GC显示含有2％非所需异构体)。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ0.92(d,3H),0.98(d,3H),1.11-1.23(m,1H),1.23-1.38(m,1H),1.54-1.70(m,1H),2.30(s,3H),3.01(s,9H),3.10-3.32(m,2H),3.81-3.88(m,1H)。MS:m/z＝172[M+H]+。
步骤2
2-乙酰基-N,N,N,4-四甲基戊烷-1-碘化铵：在5～10℃下、将3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基己-2-酮(2.2kg,12.84mol,1.00当量)在二氯甲烷(10L)中的溶液滴加甲基碘(2kg,14.12mol,1.1当量)在二氯甲烷(2L)中的溶液。然后将溶液在室温下搅拌过夜。通过LCMS监控反应直至反应完全(3-[(二甲基氨基)甲基]-5-甲基己-2-酮<5.0％)。通过过滤分离沉淀的固体并在真空下干燥以产生3.5kg(87％)为白色固体的2-乙酰基-N,N,N,4-四甲基戊烷-1-碘化铵。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO)δ0.89-0.98(m,6H),1.11-1.20(m,1H),1.40(m,1H),1.66(m,1H),2.30(s,3H),3.01(s,9H),3.21(m,2H),3.85(m,1H)。MS:m/z＝186[M+H]+
下列化合物一般可使用上述方法制备。预期这些化合物在制备时将具有与以上实施例中描述的那些相似的活性。
本文公开的化合物与其非同位素富集的类似物相比，其代谢性质的变化可使用下列测定显示。预计尚未制备和/或测试的上文列出的化合物也具有如这些测定中的一种或多种显示的改变的代谢性质。
生物活性测定
体外人肝微粒体稳定性测定
将测试化合物溶解于50％乙腈/50％H2O中以进一步稀释到测定中。将测试化合物与获自所示物种的肝的微粒体在NADPH再生***(NRS)存在下合并以在37℃下孵育，一式两份。对于非氘化测试化合物，内标为氘化类似物。对于氘化测试化合物，内标为非氘化形式。将样品贮存于-70℃下以随后用于LC/MS/MS分析。
将测试化合物α-二氢四苯喹嗪、d6-α-二氢四苯喹嗪、β-二氢四苯喹嗪和d6-β-二氢四苯喹嗪在0.25μM的浓度下用4mg/mL人肝微粒体孵育60分钟，在第0、15、30、45和60分钟取样。在每个时间点，通过加入含有内标的100μL乙腈来终止反应。涡旋后，将样品以14,000rpm(RT)离心10分钟并将上清液转移至HPLC小瓶以用于LC/MS/MS分析。
通过反相HPLC、使用Phenomenex柱(Onyx Monolithic C18,25X 4.6mm)分离分析物。LC流动相为0.1％甲酸(A)和甲醇(B)。流速为1mL/分钟且注射体积为10μL。
将分析物色谱分离后，使用4000 QTrap ABI MS/MS检测器以阳离子多反应监测(MRM)模式进行定量。对于每个分析物的MRM转换参数和内标总结如下。
MRM转换参数
利用WinNonlin Professional(5.2版，Pharsight,Mountain View,CA)进行非房室药动学分析并计算终末半衰期(t1/2)。
因此已发现，本文公开的某些同位素富集的化合物已在人肝微粒体中测试，在该测定中显示相对于非同位素富集的药物的增加的降解半衰期。人肝微粒体的d6-α-二氢四苯喹嗪和d6-β-二氢四苯喹嗪(实施例2-3)的降解半衰期示于表1中。
体外人肝微粒体稳定性测定的结果
表1
体外人S9肝部分测定
将测试化合物溶解于50％乙腈/50％H2O中以进一步稀释于测定中。将测试化合物与S9肝部分或肝胞溶质在NADPH再生***(NRS)存在下合并以在37℃下孵育60分钟(参见下表)，一式两份，如上所述。对于非氘化测试化合物，内标为氘化类似物。对于氘化测试化合物，内标为非氘化形式。将样品贮存于-70℃下以随后用于LC/MS/MS分析。
将测试化合物α-二氢四苯喹嗪、d6-α-二氢四苯喹嗪、β-二氢四苯喹嗪和d6-β-二氢四苯喹嗪在0.25μM的浓度下用4mg/mL人S9肝部分孵育60分钟，在第0、15、30、45和60分钟取样。在每个时间点，通过加入含有内标的100μL乙腈来终止反应。涡旋后，将样品以14,000rpm(RT)离心10分钟并将上清液转移至HPLC小瓶以用于LC/MS/MS分析。
通过反相HPLC、使用Phenomenex柱(Onyx Monolithic C18,25X 4.6mm)分离分析物。LC流动相为0.1％甲酸(A)和甲醇(B)。流速为1mL/分钟且注射体积为10μL。
将分析物色谱分离后，使用4000 QTrap ABI MS/MS检测器以阳离子多反应监测(MRM)模式进行定量。对于每个分析物的MRM转换参数和内标总结如下。
MRM转换参数-方法1
分析方法2–通过反相HPLC、使用Agilent Eclipse XBD C19*150柱分离分析物。LC流动相为在水中的0.1％甲酸(A)和在ACN中的0.1％甲酸(B)。流速为1mL/分钟且注射体积为10μL。
将分析物色谱分离后，使用4000 QTrap ABI MS/MS检测器以阳离子多反应监测(MRM)模式进行定量。对于每个分析物的MRM转换参数和内标总结如下。
MRM转换参数-方法2
利用WinNonlin Professional(5.2版，Pharsight,Mountain View,CA)进行非房室药动学分析并计算终末半衰期(t1/2)。
因此已发现，本文公开的某些同位素富集的化合物已在人肝S9部分中测试，在该测定中显示相对于非同位素富集的药物的增加的降解半衰期。
人肝S9部分的d6-α-二氢四苯喹嗪和d6-β-二氢四苯喹嗪(实施例2-3)的降解半衰期示于表2中。
体外人肝S9部分稳定性测定的结果
表2
使用人细胞色素P 450 酶的体外代谢
将测试化合物溶解于50％乙腈/50％H2O中以进一步稀释到测定中。将测试化合物以0.25μM的最终浓度与在获自杆状病毒感染昆虫细胞的微粒体(SupersomesTM,Gentest,Woburn,MA)中的重组人CYP1A2、CYP3A4或CYP2D6在NADPH再生***(NRS)存在下合并以在37℃下孵育0、15、30、45或60分钟。CYP同工酶的浓度的范围为25至200pmol/mL。在每个时间点，通过加入含有内标的100μL ACN来终止反应。对于氘化测试化合物，内标为非氘化形式。涡旋后，将样品以14,000rpm(室温)离心10分钟并将上清液转移至HPLC小瓶以用于LC/MS/MS分析。将样品贮存于-70℃下以随后用于LC/MS/MS分析。
通过反相HPLC、使用Phenomenex柱(Onyx Monolithic C18,25X 4.6mm)分离分析物。LC流动相为0.1％甲酸(A)和甲醇(B)。流速为1mL/分钟且注射体积为10μL。
将分析物色谱分离后，使用4000 QTrap ABI MS/MS检测器以阳离子多反应监测(MRM)模式进行定量。对于每个分析物的MRM转换参数和内标总结如下。
MRM转换参数
因此已发现，本文公开的某些同位素富集的化合物已测试对抗CYP1A2同工酶，在该测定中显示相对于非同位素富集的药物的未改变的降解半衰期。
因此已发现，本文公开的某些同位素富集的化合物已测试对抗CYP3A4同工酶，在该测定中显示相对于非同位素富集的药物的增加的降解半衰期。CYP3A4同工酶的d6-α-二氢四苯喹嗪和d6-β-二氢四苯喹嗪(实施例2-3)的降解半衰期示于表3中。
体外CYP3A4同工酶稳定性测定的结果
表3
因此已发现，本文公开的某些同位素富集的化合物已测试对抗CYP2D6同工酶，在该测定中显示相对于非同位素富集的药物的增加的降解半衰期。
CYP2D6同工酶的d6-α-二氢四苯喹嗪和d6-β-二氢四苯喹嗪(实施例2-3)的降解半衰期示于表4中。
体外CYP2D6同工酶稳定性测定的结果
表4
单胺氧化酶A抑制和氧化周转
该方案使用Weyler，Journal of Biological Chemistry 1985，260，13199-13207所述的方法进行，该文献通过引用整体并入本文。单胺氧化酶A活性以分光光度法测量，通过监测犬尿胺氧化形成4-羟基喹啉时在314nm吸光度的增加。测量在30℃、在含有0.2％Triton X-100(单胺氧化酶测定缓冲液)加1mM犬尿胺和期望量的酶的50mM NaPi缓冲液、pH7.2、1mL总体积中进行。
单胺氧化酶B抑制和氧化周转
该方案使用Uebelhack，Pharmacopsychiatry 1998，31(5)，187-192所述的方法进行，该文献通过引用整体并入本文。
四苯喹嗪和活性代谢物的HPLC确定
该方案使用Roberts等人,Journal of Chromatography,BiomedicalApplications 1981,226(1),175-82所述的方法进行，该文献通过引用整体并入本文。
四苯喹嗪和其主要代谢物在男性和大鼠中的药物代谢动力学测定
该方案使用Mehvar等人,Drug Metabolism and Disposition 1987,15(2),250-5所述的方法进行，该文献通过引用整体并入本文。
检测在动物和男性中的四苯喹嗪代谢物
该方案使用Schwartz等人,Biochemical Pharmacology 1966,15(5),645-55所述的方法进行，该文献通过引用整体并入本文。
四苯喹嗪的质谱确定
该方案使用Jindal等人,Journal of Chromatography,BiomedicalApplications 1989,493(2),392-7所述的方法进行，该文献通过引用整体并入本文。
体外放射配体结合测定
该方案使用Scherman等人,Journal of Neurochemistry 1988,50(4),1131-36所述的方法进行，该文献通过引用整体并入本文。
体外放射配体结合测定
该方案使用Kilbourn等人,Synapse 2002,43(3),188-194所述的方法进行，该文献通过引用整体并入本文。
体外放射配体结合测定
该方案使用Kilbourn等人,European Journal of Pharmacology 1997,331(2-3),161-68所述的方法进行，该文献通过引用整体并入本文。
3 H-组胺转运测定
该方案使用Erickson等人,Journal of Molecular Neuroscience1995,6(4),277-87所述的方法进行，该文献通过引用整体并入本文。
根据以上描述，本领域技术人员可容易确定本发明的必要特征，并可在不背离本发明精神和范围下对本发明进行各种变化和修饰以使其适于各种用途和条件。

Claims (20)

1.一种结构式I的化合物或其盐或立体异构体：
其中：
R1-R19和R21-R29独立选自由氢和氘组成的组；
R20选自由以下组成的组：氢、氘、–C(O)O-烷基和–C(O)-C1-6烷基，其中所述烷基或C1-6烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：–NH-C(NH)NH2、-CO2H、-CO2烷基、-SH、-C(O)NH2、-NH2、苯基、-OH、4-羟基苯基、咪唑基和吲哚基，以及任何R20取代基进一步任选地被氘取代；
R1-R29中的至少一个是氘或含有氘；且
如果R23-R29是氘，则R1-R22中的至少一个是氘。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是α-立体异构体。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是β-立体异构体。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自由以下组成的组的结构式：
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有选自由以下组成的组的结构式：
6.如权利要求5所述的化合物，其中表示为D的每个位置具有不低于约50％的氘富集。
7.如权利要求5所述的化合物，其中表示为D的每个位置具有不低于约90％的氘富集。
8.如权利要求5所述的化合物，其中表示为D的每个位置具有不低于约98％的氘富集。
9.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构式：
10.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构式：
11.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构式：
12.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是α-立体异构体。
13.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物是β-立体异构体。
14.一种药物组合物，包含药学上可接受的载体以及结构式I的化合物或其盐或立体异构体：
其中：
R1-R19和R21-R29独立选自由氢和氘组成的组；
R20选自由以下组成的组：氢、氘、–C(O)O-烷基和–C(O)-C1-6烷基，其中所述烷基或C1-6烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：–NH-C(NH)NH2、-CO2H、-CO2烷基、-SH、-C(O)NH2、-NH2、苯基、-OH、4-羟基苯基、咪唑基和吲哚基，以及任何R20取代基进一步任选地被氘取代；且
R1-R29中的至少一个是氘或含有氘。
15.一种治疗VMAT2-介导的病症的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的结构式I的化合物或其盐或立体异构体：
其中：
R1-R19和R21-R29独立选自由氢和氘组成的组；
R20选自由以下组成的组：氢、氘、–C(O)O-烷基和–C(O)-C1-6烷基，其中所述烷基或C1-6烷基任选地被一个或多个选自由以下组成的组的取代基取代：–NH-C(NH)NH2、-CO2H、-CO2烷基、-SH、-C(O)NH2、-NH2、苯基、-OH、4-羟基苯基、咪唑基和吲哚基，以及任何R20取代基进一步任选地被氘取代；且
R1-R29中的至少一个是氘或含有氘。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述病症由以下组成的组：慢性多动性运动障碍、亨廷顿病、偏侧投掷症、老年舞蹈症、抽动障碍、迟发性运动障碍、张力失调、妥瑞氏综合征、抑郁症、癌症、类风湿性关节炎、精神病、多发性硬化和哮喘。
17.如权利要求15所述的方法，还造成选自由以下组成的组的至少一种效应：
a.与非同位素富集的化合物相比降低的所述化合物或其代谢物的血浆水平的个体间差异；
b.与非同位素富集的化合物相比增加的每剂量单位的所述化合物的平均血浆水平；
c.与非同位素富集的化合物相比降低的每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；
d.与非同位素富集的化合物相比增加的每剂量单位的所述化合物的至少一种代谢物的平均血浆水平；和
e.与非同位素富集的化合物相比改善的每剂量单位的所述化合物在所述受治疗者治疗过程中的临床效应。
18.如权利要求15所述的方法，其中所述方法实现每剂量单位的所述化合物与对应的非同位素富集的化合物相比降低的、通过受治疗者中的至少一种多态表达的细胞色素P450同种型的代谢，该细胞色素P450同种型选自由CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6组成的组。
19.如权利要求15所述的方法，其中所述化合物的特征在于每剂量单位的所述化合物与非同位素富集的化合物相比降低的、在所述受治疗者中至少一种细胞色素P450或单胺氧化酶同种型的抑制，该细胞色素P450或单胺氧化酶同种型选自由以下组成的组：CYP1A1、CYP1A2、CYP1B1、CYP2A6、CYP2A13、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP2G1、CYP2J2、CYP2R1、CYP2S1、CYP3A4、CYP3A5、CYP3A5P1、CYP3A5P2、CYP3A7、CYP4A11、CYP4B1、CYP4F2、CYP4F3、CYP4F8、CYP4F11、CYP4F12、CYP4X1、CYP4Z1、CYP5A1、CYP7A1、CYP7B1、CYP8A1、CYP8B1、CYP11A1、CYP11B1、CYP11B2、CYP17、CYP19、CYP21、CYP24、CYP26A1、CYP26B1、CYP27A1、CYP27B1、CYP39、CYP46、CYP51、MAOA和MAOB。
20.如权利要求15所述的方法，其中所述方法与对应的非同位素富集的化合物相比，减轻诊断性肝胆功能终点的有害变化，该诊断性肝胆功能终点选自由以下组成的组：丙氨酸氨基转移酶(“ALT”)、血清谷丙转氨酶(“SGPT”)、天冬氨酸氨基转移酶(“AST”、“SGOT”)、ALT/AST比值、血清醛缩酶、碱性磷酸酶(“ALP”)、氨水平、胆红素、γ-谷氨酰转肽酶(“GGTP”、“γ-GTP”、“GGT”)、亮氨酸氨肽酶(“LAP”)、肝活检、肝超声波扫描术、肝核扫描、5’-核苷酸酶和血液蛋白质。
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