CN104725304A - 一种3-取代-2-氰基吡啶类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-取代-2-氰基吡啶类化合物的制备方法。所述方法包括步骤：（1）将含有如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物的溶液和酰卤化合物混合，反应得到反应物1；和（2）将反应物1和氰化物水溶液混合，得到如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶类化合物；
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种3-取代-2-氰基吡啶类化合物的制备方法。
背景技术
3-取代-2-氰基吡啶(II)，属于氮杂环腈类化合物，由于氰基较为活泼，对整体结构反应性具有重要影响，现已广泛应用于医药、染料、催化等诸多化工领域，可以合成出一系列具有独特化学性质和生理活性、含吡啶杂环的特殊结构化合物。3-取代-2-氰基吡啶可作为是抗组胺药氯雷他啶(Loratadine,III)、卢帕他定(Rupatadine,IV)、地氯雷他定（Desloratadine,V）等诸多药物的重要原料。此外，II也可以用于法尼酰基转移酶(FPT)抑制剂Lonafarnib(VI)、新型肥大细胞膜稳定剂吡嘧司特钾(Pemirolast potassium,VII)、HIV-1抑制剂BMS-378806(VIII)等世界畅销药物的合成。有关II的合成，文献报道较多，但基本都不适合工业化生产，无法满足日益增长的市场需求。
关于2-氰基-3-甲基吡啶的合成，文献报道有如下几种合成方法：
1.由直链化合物环合制备：
1.1Jean-Pierre,Fleury(Heterocycles,14(10),1581-1602)等人提出，以CH2(CN)2为原料合成2-氰基-3-甲基吡啶：CH2(CN)2先后与NO2-、TsCl发生缩合反应（两步缩合收率70%），再和顺式1,3-戊二烯发生D-A反应，经无水乙醇回流即可得到2-氰基-3-甲基吡啶（乙醇回流单步收率95%）。该路线使用使用丙二腈，生产成本较高。
1.2D.Y.Waddan(J.Catal.116(2):415-421)等人报道了用1,3-戊二烯（或异戊二烯）合成2-氰基-3-甲基吡啶的方法：在乙腈中，20℃条件下，依次加入1,3-戊二烯（或异戊二烯）、CuBr、CuI、LiBr及HCN，然后，在50psi(氧气压力)压力及80℃条件下反应。反应毕，苯萃取，干燥，浓缩，得到混合物。该混合物中，除主产物外，还含有17%的2-甲基己-3-烯二腈（或3%的3-甲基己-3-烯二腈）。该反应使用的氢氰酸，剧毒，在空气中不稳定；溴化亚铜，对空气较为敏感，增加了反应设备成本；碘化亚铜价格较为昂贵，这些都限制了该路线的应用，难以工业化。
2.以杂环化合物为原料进行合成
2.1以1-乙酰嘧啶酮为原料：
EP1559711指出：在乙醇及70℃条件下，2-嘧啶酮和Et3N、Ac2O发生酰化反应。反应毕，冷至室温，加入2-氧代丁腈、AcONH4，于80℃条件下反应。然后，冷至室温，用25%NaOH溶液中和，甲苯萃取，浓缩即得目标化合物，收率67.1%。2-嘧啶酮价格相对昂贵，不易获得。
2.2以3-甲基吡啶及其类似物为原料
2.2.1以3-甲基吡啶为原料：A.R.Katritzky等人(Synthesis,2005,2005(06):993-997)报道了3-甲基吡啶直接合成2-氰基-3-甲基吡啶的报道：三甲基吡啶先在冰浴条件下，以三氟乙酸酐为催化剂，和浓硝酸完成N位硝基化。然后，在室温条件下，向溶液中缓慢滴加***-醋酸钠冰水溶液。反应完成后，调节溶液pH至6-7。二氯甲烷萃取，柱层析，EtOAc-C6H14-n(1:1)重结晶，收率75%。反应中产生的N2O5不稳定，三氟甲磺酸酐和浓硫酸体系不够安全，易发生无任何前兆的***。
2.2.2以2-取代-3-甲基吡啶为原料：
2.2.2.1以2-氨基-3-甲基吡啶为原料：
Lyman C.Graig(J.Am.Chem.Soc.56(1):231-232)提出以2-氨基-3-甲基吡啶为原料合成2-氰基-3-甲基吡啶：2-氨基-3-甲基吡啶和2当量63%的HBr水溶液，2当量的Br2，1.33当量的0.41M的NaNO2水溶液，于0℃以下进行重氮化反应。反应毕，25℃以下加入NaOH水溶液，***萃取，浓缩得2-溴-3-甲基吡啶。2-溴-3-甲基吡啶再和无水CuCN反应即可获得目标化合物。另外，NelsonH.Cantwell(J.Am.Chem.Soc.74(23):5967-5970)也对2-氰基-3-甲基吡啶的合成进行了类似报道。该路线使用Br2，环保要求较高。
Trevor A.Crabb(Magn.Reson.Chem.20(4):242-248)等使用2-氨基-3-甲基吡啶合成2-氰基-3-甲基吡啶：2-氨基-3-甲基吡啶和48%的HBr、Br2、35%的NaNO2水溶液进行重氮化反应。反应毕，用41%的NaOH溶液中和、Et2O萃取，无水Na2SO4干燥，浓缩可得棕色液体2-溴-3-甲基吡啶。其与CuCN反应，产物经减压蒸馏，石油醚（40～60℃）重结晶即得2-氰基-3-甲基吡啶。另外，P.J.Chivers(Tetrahedron,24(22):6625-6642)参照文献J.Chem.Soc.1962(0):2637-2658、J.Org.Chem.18(5):598-608、J.Am.Chem.Soc.70(9):3126-3128，也进行了类似合成的研究，收率58%。该方法使用的原料不易获得，且重氮化反应产物重氮盐不稳定，在水溶液中逐渐分解。干燥的重氮盐可在震动、摩擦、加热或电击的条件下发生***，不宜于工业化生产。
2.2.2.2以2,3-二甲基吡啶为原料：
Jutaro Okada等人(Chem.Pharm.Bull.22(10):2402-2406)：360℃条件下，2,3-二甲基吡啶以5%Cr2O3-Al2O3为催化剂，和NH3以及O2进行氨氧化反应，生成2-氰基-3-甲基吡啶选择性可达92%。另外，B.V.Suvorov等(IzvestiyaMinisterstva Nauki--Akademii Nauk Respubliki Kazakhstan,SeriyaKhimicheskaya,(2):29-33)使用2,3-二甲基吡啶和NH3、O2、H2O反应制得了2-氰基-3-甲基吡啶，收率75%。此后，JP09071567以及P.B.Vorob'ev等(IzvestiyaMinisterstva Obrazovaniya i Nauki Respubliki Kazakhstan,Natsional'noi AkademiiNauk Respubliki Kazakhstan,Seriya Khimicheskaya,(3):9-14.)对使用NH3、O2氨氧化合成2-氰基-3-甲基吡啶的方法也进行了研究报道，其中B.V.Suvorov合成报道2-氰基-3-甲基吡啶的收率62%，另外，反应还有少量3-氰基吡啶(14%)，以及吡啶(4%)的生成。
A.D.Dunn等(Org.Prep.Proced.Int.31(1):120-123)使用2,3-二甲基吡啶，以二氧六环-水(v/v,100:1)为溶剂，经SeO2氧化为3-甲基-2-吡啶甲醛。醛以乙醇为反应介质，和NH2OH·HCl、AcONa、H2O反应成肟。然后将粗品肟分批加入到冰冷的POCl3中，加热回流即得到无色晶体2-氰基-3-甲基吡啶，收率18%。
Takao Sakamoto等(Chem.Pharm.Bull,33(2):565-571)利用2,3-二甲基吡啶和液NH3-KNH2以及PrONO，-33℃条件下，反应成肟，肟和POCl3在CHCl3中回流即可制得目标化合物，收率37%。
2,3-二甲基吡啶价格相对较贵，上述反应往往不易控制，反应杂质较多，不易纯化；或收率不高，没有实际的工业化意义。
2.2.2.3以2-氯-3-甲基吡啶为原料：
Yasuyuki Suzuki等(Chem.Pharm.Bull.5(1):13-15)使用2-氯-3-甲基吡啶、等当量的Na2SO3，以水为溶剂，在170～180℃条件下进行反应。反应物用***萃取，减压蒸除溶剂，残留物与0.81当量的KCN反应。减压蒸馏(139～142℃/38mmHg)，重结晶，得2-氰基-3-甲基吡啶，收率59%。该路线反应温度较高，杂质较多。
2.2.3以3-甲基吡啶-N-氧化物为原料：
2.2.3.1三甲基氰硅烷(TMSCN)合成法
Takao Sakamoto等(Chem.Pharm.Bull.33(2):565-571)报道如下合成方法：3-甲基吡啶-N-氧化物与3当量的TMSCN、2当量的Et3N，在乙腈中进行回流反应。减压蒸除溶剂，3N Na2CO3水溶液碱化，DCM萃取。产物经重结晶或硅胶柱柱层析、减压蒸馏纯化。残留物经气相分析，2-氰基-3-甲基吡啶的收率为67%，同时有26%的2-氰基-5-甲基吡啶的生成。该路线使用的三甲基氰硅烷价格较高，反应选择性较差，难于分离纯化。
2.2.3.2三甲基氰硅烷，二甲氨基甲酰氯(DMCC)合成法
Wilmer K.Fife等(J.Org.Chem.48(8):1375-1377)以DCM为溶剂，使用3-甲基吡啶-N-氧化物、1.1当量的TMSCN、1当量的DMCC，室温下反应。反应毕，用10%的K2CO3溶液淬灭反应。DCM萃取，无水K2CO3干燥，减压蒸除溶剂。粗品经Florisil柱分离，石油醚(30-60℃)-***重结晶得2-氰基-3-甲基吡啶，收率90%。同时，反应也产生了5%2-氰基-5-甲基吡啶。该文献指出，DMCC也可以换成PhCOCl，ClCOOEt，ClPO(OPh)2，AcCl等酰化试剂。另外，1994年，Giorgio Chelucci等(J.Heterocyclic.Chem.31(5):1289-1291)也对该方法进行了类似报道：3-甲基吡啶-N-氧化物加入TMSCN，DMCC后，以DCM为反应介质进行反应，2-氰基-3-甲基吡啶及2-氰基-5-甲基吡啶混合收率95%。
Robert T.Shuman等(J.Org.Chem.55(2):738-741)使用3-甲基吡啶-N-氧化物以DCM为溶剂，与等当量的TMSCN、DMCC室温条件下经Reissert反应制得了2-氰基-3-甲基吡啶（其中，3-甲基吡啶-N-氧化物经3-甲基吡啶氧化制得）。
该方法收率较高，反应选择性较佳，但三甲基氰硅烷不稳定，其使用提高了反应成本。
2.2.3.3三甲基氯硅烷(TMSCl)，氰化物合成法
Vorbrüggen H等(Synthesis,2002,1983(04):316-319)将上述反应中使用的TMSCN代以TMSCl和NaCN原位生成进行试验：3-甲基吡啶-N-氧化物，与3当量的NaCN，4当量的Et3N，3当量的TMSCl，100-110℃条件下在DMF中完成反应。粗品用甲苯溶解，经中性氧化铝AII柱层析，正己烷分级结晶制得2-氰基-3-甲基吡啶，收率40%；同时，该反应也有40%的2-氰基-5-甲基吡啶的生成。发明人按其方法进行试验，收率与文献报道相当。该路线反应温度高，反应时间长，反应当量大，反应对水较为敏感，同时有剧毒气体氰化氢和大量焦油及有色杂质生成，纯化难度高。另外，该方法反应选择性较差，需多次重结晶才能完成2-氰基-3-甲基吡啶的分离纯化，增加了后处理成本。
2.2.3.4硫酸二甲酯，氰化物合成法
Okamoto,Tani.等(Chem.Pharm.Bull.7:925-928)对3-甲基吡啶-N-氧化物使用(CH3O)2SO2/KCN经Reissert反应合成2-氰基-3-甲基吡啶的方法进行了首次报道：室温条件下，3-甲基吡啶-N-氧化物先和(CH3O)2SO2完成氧位的甲基化，然后残留物以二氧六环为溶剂，加入2当量的KCN进行反应。减压蒸馏，异丙醚重结晶得2-氰基-3-甲基吡啶，收率29.6%。
Wayne E.Feely等(J.Am.Chem.Soc.81(15):4004-4007)对反应条件进行了优化：室温条件下，3-甲基吡啶-N-氧化物与等当量的(CH3O)2SO2反应放热完成后，回流反应两小时。残留物加水稀释至2mol·L-1，-5～0℃条件下，加入-5℃的33%的NaCN水溶液。保温搅拌一小时。缓慢升温至10-15℃，保温搅拌3小时，期间加入适量氯仿，分离有机相，水相室温搅拌过夜，氯仿萃取，干燥，减压蒸除溶剂。常压蒸馏，***重结晶，收率36%。另外，反应还会产生了6%的2-氰基-5-甲基吡啶。
US2991285提出：80℃条件下，3-甲基吡啶-N-氧化物与等当量(CH3O)2SO2反应，不经进一步纯化，温度降至10～15℃条件下，向反应液中加适量水溶解，然后缓慢滴加2当量24.8%的的KCN水溶液。滴加完成后，冰浴冷却，4℃反应过夜。溶液中有固体析出，过滤，对粗品进行重结晶得2-氰基-3-甲基吡啶，收率23%。
Kazuyuki Takahashi等人(J.Heterocyclic.Chem.15(6):893-896)使用3-甲基吡啶-N-氧化物与等当量的(CH3O)2SO2于70～80℃条件下反应。反应毕，在0～10℃条件下加入1.2当量15.3%的KCN水溶液，冰浴反应过夜。过滤，沉淀物经正己烷重结晶，得2-氰基-3-甲基吡啶，收率43.9%。
Kenneth Clarke等(J.Chem.Soc.1984:1501-1505)：3-甲基吡啶-N-氧化物（由3-甲基吡啶氧化制得）溶于80℃的热水中，缓慢加入等当量(CH3O)2SO2，滴加完成后，保温反应。反应毕，冷至室温，加水稀释，Na2CO3调节pH至7。然后，N2保护下，加入冰冷的2.85当量23.1%的NaCN水溶液，N2保护反应过夜。加冰冷却，过滤，乙醇重结晶即可得到2-氰基-3-甲基吡啶，收率37.8%（收率自3-甲基吡啶计）。
Wilmer K.Fife等(Heterocycles,22(5):1121-1124)以水为溶剂，使用1-甲氧基-3-甲基吡啶甲氧基硫酸盐，和3当量的KCN反应合成2-氰基-3-甲基吡啶，收率15.6%，同时反应也生成了4.6%的2-氰基-5-甲基吡啶以及44.9%的3-甲基-4-氰基吡啶；溶剂更为乙腈，2-氰基-3-甲基吡啶，收率11.0%，同时2.5%的2-氰基-5-甲基吡啶以及36.5%的3-甲基-4-氰基吡啶的生成；溶剂换为DMSO-d6-CHCl3，和TMSCN不发生反应。
US5219847指出：3-甲基吡啶-N-氧化物先与等当量(CH3O)2SO2于70-75℃条件下反应。反应毕，不高于10℃的条件下，分批加入2当量24.5%的KCN水溶液，反应毕，DCM萃取，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，硅胶柱层析，正己烷重结晶得2-氰基-3-甲基吡啶，收率18.6%。
该路线使用的硫酸二甲酯，毒性较大，并且收率不高，反应选择性较差，产物较难纯化。
2.2.3.5碘甲烷，碱金属氰化物合成法
Okamoto,Tani.等(Chem.Pharm.Bull.7:925-928)提出：3-甲基吡啶-N-氧化物先和CH3I发生甲基化反应，残留物23℃条件下，以二氧六环为溶剂，缓慢加入1.93当量27.7%的KCN水溶液，产物可经减压蒸馏纯化得到。2-氰基-3-甲基吡啶的收率为29.6%。同时，生成了14.8%的3-甲基-4-氰基吡啶。该路线收率较低，选择性不高，碘甲烷以及二氧六环的使用都降低了该路线的实用性。
2.2.3.6碘乙烷，氰化物合成法
WO2009011904指出：在干燥的DCM中，3-甲基吡啶-N-氧化物加入10当量的EtI，室温过夜反应，反应毕，过滤，滤液经乙酸乙酯萃取，干燥浓缩得白色固体。然后白色固体加水溶解，加入2当量的K2CO3以及1.87当量20%的NaCN水溶液，升温至50℃。反应毕，EtOAc萃取，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得2-氰基-3-甲基吡啶和3-甲基-4-氰基吡啶混合物（混合收率86.49%）。
2.2.4以1-二甲氨基甲酰氧基-3-甲基吡啶氯化物为原料：
Wilmer K.Fife等(Heterocycles,22(5):1121-1124)提出：1-二甲氨基甲酰氧基-3-甲基吡啶氯化物以水为溶剂，和3当量的***于27℃条件下反应，可直接制得2-氰基-3-甲基吡啶，收率77.4%，同时也会生成9.6%的2-氰基-5-甲基吡啶（二者比例：89:11）；溶剂换为乙腈，2-氰基-3-甲基吡啶，收率77.4%，生成2-氰基-5-甲基吡啶的收率12.6%（二者比例：86:14）；溶剂换为二氯甲烷，3当量的***换为1.12当量的三甲基氰硅烷，2-氰基-3-甲基吡啶，收率85.5%，生成2-氰基-5-甲基吡啶的收率5.5%（二者比例：94:6）。该法收率较好，但原料不易获得。
综上所述，当前2-氰基-3-甲基吡啶的合成工艺应用于工业生产，仍存在诸多不利因素，或原材料难以获得，或使用了剧毒试剂，如HCN，SeO2等；或收率低，杂质多，选择性差，难于分离纯化；或收率高，选择性佳，但生产成本较高，如TMSCN的使用，提高了收率，优化了后处理的同时，也将成本提高到了一个新的水平之上。
因此，研究3-取代-2-氰基吡啶的合成工艺不仅具有重要的经济价值还具有社会价值。因而，本领域迫切需要提供一种具有广阔的应用前景和经济价值的新的2-氰基-3-甲基吡啶的合成工艺。
发明内容
本发明旨在提供一种新的3-取代-2-氰基吡啶类化合物的合成工艺。
本发明提供了提供了一种如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶类化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
（1）将含有如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物的溶液和酰卤化合物混合，反应得到反应物1；和
（2）将反应物1和氰化物水溶液混合，得到如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶类化合物；
其中R选自甲基、卤素、羟基、氰基、2-羟基乙基、甲氧基、或1-氰基甲基。
在另一优选例中，所述酰卤化合物是指二甲氨基甲酰氯。
在另一优选例中，所述的如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物、酰卤化合物和氰化物的物质的量之比为1:1.2-3:2-4。
在另一优选例中，步骤（2）混合在零下10至零上20℃进行。
在另一优选例中，步骤（2）得到的如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶类化合物经乙腈和水的混合溶液进行重结晶。
在另一优选例中，所述乙腈和水的混合溶液中乙腈和水的体积比为1∶10-80；更优选为1∶20-60。
在另一优选例中，所述含有如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物的溶液是如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物和有机溶剂混合得到；所述有机溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、二氧六环、甲苯、氯苯。
在另一优选例中，所述有机溶剂的用量为0.1-10ml/g如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物。
在另一优选例中，步骤（1）的混合在室温下进行，所述反应在室温至有机溶剂的回流温度下进行。
据此，本发明提供了一种具有广阔的应用前景和经济价值的新的3-取代-2-氰基吡啶类化合物的合成工艺。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现了一种新的合成结构如式Ⅱ所示的化合物的体系，该体系是将结构如式Ⅰ所示的化合物作为原料，在相应的有机溶剂中和酰卤发生加成反应，然后再加入氰化物水溶液，从而实现高收率、高选择性合成。在此基础上，完成了本发明。
本发明涉及的化合物结构式如下：
式中，R为甲基、卤素、羟基、氰基、2-羟基乙基、甲氧基、1-氰基甲基等；较佳地，R为甲基。
具体地，本发明提供的结构如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶类化合物的高效合成的制备方法包括以下步骤：
第一步，将结构如式Ⅰ的化合物与有机溶剂混合后缓慢滴加酰卤化合物，滴加完成后，在室温至有机溶剂的回流温度下进行反应，得到反应液1；
第二步，在零下10至零上20℃条件下，在反应液1中滴加氰化物水溶液，得到结构如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶。
上述制备方法中，结构如式I的化合物、酰卤化合物和氰化物的物质的量之比为1:1.2-3:2-4。
上述第一步中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、二氧六环、甲苯、氯苯或其中任意两种的混合物。
上述第一步中，结构如式Ⅰ的化合物与有机溶剂的混合在搅拌下进行，可以搅拌1-10分钟；优选搅拌3-6分钟。
上述第一步中，滴加酰卤化合物在室温下进行，所述室温为5-30℃，优选5-25℃。所述酰卤化合物是指二甲氨基甲酰氯。
在本发明的一个优选例中，缓慢滴加酰卤化合物以不造成明显的温度变化，或者以反应液不超过40℃为宜。
上述第一步中，所述有机溶剂的用量为0.1-10ml/g式Ⅰ化合物，优选0.2-2ml/g式Ⅰ化合物。
上述第二步中所述的氰化物选自***或***。
上述第二步中滴加氰化物水溶液的温度优选为零下10至零上10℃，更优选为零下5至零上5℃，并且缓慢进行滴加。
在本发明的一个实施方式中，上述第二步是将室温下的反应液1转入低温槽，在零下10至零上20℃（优选-10℃-10℃，更优选-5℃-5℃）条件下，缓慢滴加氰化物水溶液，得到结构如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶。所述低温槽是一种制冷速度快，控温精度高的用于试样冷却、保温的设备，无需干冰或液氮。
在本发明的一个优选实施方式中，上述第二步在反应液1中滴加氰化物水溶液，反应1－3小时后，调整溶液pH为碱性，经二氯甲烷萃取后，所得固体物质用乙腈-水进行重结晶得到高纯度的结构如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶。乙腈和水的体积比为1∶10-80，优选为1∶20-60，按照本领域常规的方法进行重结晶，例如但不限于，溶解回流后冷却、结晶。
在本发明的一个实施例中，在室温下加入3-取代吡啶-N-氧化物和有机溶剂（选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、二氧六环、甲苯、氯苯或其中任意两种的混合物），反应升温至回流；达到反应平衡后，缓慢冷至室温，温度降至-10℃-10℃，然后向其中加入氰化物水溶液；反应毕，用饱和食盐水洗涤三次，水洗一次，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，乙腈-水重结晶，生成结构如式Ⅱ所示的化合物。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明提供的式Ⅱ化合物的制备方法，大大提高了反应选择性，减少了副产物5-取代-2-氰基吡啶的生成，降低了产物分离难度，较易得到高纯度的3-取代-2-氰基吡啶。
2、本发明提供的式Ⅱ化合物的制备方法，反应条件温和，操作简便，较之当前报道，大幅降低了成本，适合于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
制备3-甲基吡啶-N-氧化物
室温下，向干燥反应器中加入3-甲基吡啶（150g,1.61mol），冰醋酸（472g,7.86mol），室温条件下搅拌5分钟，然后向反应液中缓慢加入30%过氧化氢（265g,2.34mol）。滴加完毕后，反应液升温至85℃，保温反应7小时。反应毕，减压蒸除大部分溶剂，饱和碳酸钾溶液调节pH至8～9，氯仿萃取，减压蒸除溶剂，减压蒸馏（120℃/1.5mmHg）得白色晶体168g，收率94.2%，纯度98.48%。[GC归一化法：色谱柱(5%)苯基-(95%)甲基聚硅氧烷毛细管柱色谱；方法：柱温起始温度120℃，然后120℃以20℃/min的升温速度升至150℃，150℃保温3min，然后20℃/min的升温速度升至250℃，250℃保温20min。进样口温度220℃，流速3ml/min，进样量1μl，检测器温度300℃。]
实施例2
制备2-氰基-3-甲基吡啶
向干燥反应器中加入3-甲基吡啶-N-氧化物(2.94g,27mmol)，乙腈50ml，室温条件下搅拌5分钟，然后向其中缓慢加入二甲氨基甲酰氯(3.77g，35mmol)，继续搅拌5分钟。然后升温至45℃，保温反应2小时。反应液冷至室温，转入低温槽，-10～-5℃条件下加入26.5%（w/w）的***（16.55g,67.35mmol）水溶液，保温反应2.5小时。加入6.2%（w/w）的NaOH水溶液22ml，搅拌10min。二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，乙腈-水（1:30）重结晶得白色晶体2.43g，收率76.2%，熔点83.5～83.9℃，GC纯度100%[GC归一化法：色谱柱(100%)二甲基聚硅氧烷毛细管柱色谱；方法：柱温起始温度120℃，然后120℃以20℃/min的升温速度升至150℃，150℃保温3min，然后20℃/min的升温速度升至250℃，250℃保温20min。进样口温度220℃，流速3ml/min，进样量1μl，检测器温度300℃]。1H NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm):2.561(s,3H,CH3),7.420(dd,1H,J=4.4Hz,7.8Hz，5-H),7.68(d,1H,J=8.0Hz,4-H),8.526(d,1H,J=4.0Hz,6-H)；ESI-MS:m/z119[M+H]+141[M+Na]+
实施例3
制备2-氰基-3-甲基吡啶
向干燥反应器中加入3-甲基吡啶-N-氧化物(2.94g,27mmol)，氯仿50ml，室温条件下搅拌5分钟，然后向其中缓慢加入二甲氨基甲酰氯(3.77g，35mmol)，继续搅拌5分钟。然后升温至45℃，保温反应2小时。反应液冷至室温，转入低温槽，-5～5℃条件下加入26.5%（w/w）的***（23.17g,94mmol）水溶液，保温反应2.5小时。加入6.2%（w/w）的NaOH水溶液22ml，搅拌10min。二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，乙腈-水（1:50）重结晶得白色晶体2.64g，收率83.2%，熔点83.5～83.8℃，GC纯度100%[GC归一化法：色谱柱(100%)二甲基聚硅氧烷毛细管柱色谱；方法：柱温起始温度120℃，然后120℃以20℃/min的升温速度升至150℃，150℃保温3min，然后20℃/min的升温速度升至250℃，250℃保温20min。进样口温度220℃，流速3ml/min，进样量1μl，检测器温度300℃]。ESI-MS:m/z119[M+H]+141[M+Na]+
实施例4
制备2-氰基-3-甲基吡啶
向干燥反应器中加入3-甲基吡啶-N-氧化物(2.94g,27mmol)，甲苯50ml，室温条件下搅拌5分钟，然后向其中缓慢加入二甲氨基甲酰氯(5.79g，54mmol)，继续搅拌5分钟。然后升温至45℃，保温反应2小时。反应液冷至室温，转入低温槽，0～10℃条件下加入26.5%（w/w）的***（13.24g,54mmol）水溶液，保温反应2.5小时。加入6.2%（w/w）的NaOH水溶液22ml，搅拌10min。二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，乙腈-水（1:60）重结晶得白色晶体2.58g，收率80.9%，熔点83.5～83.9℃，GC纯度100%[GC归一化法：色谱柱(100%)二甲基聚硅氧烷毛细管柱色谱；方法：柱温起始温度120℃，然后120℃以20℃/min的升温速度升至150℃，150℃保温3min，然后20℃/min的升温速度升至250℃，250℃保温20min。进样口温度220℃，流速3ml/min，进样量1μl，检测器温度300℃]。ESI-MS:m/z119[M+H]+141[M+Na]+
实施例5
制备2-氰基-3-甲基吡啶
向干燥反应器中加入3-甲基吡啶-N-氧化物(2.94g,27mmol)，丙酮50ml，室温条件下搅拌5分钟，然后向其中缓慢加入二甲氨基甲酰氯(5.79g，54mmol)，继续搅拌5分钟。然后升温至45℃，保温反应2小时。反应液冷至室温，转入低温槽，5～15℃条件下加入26.5%（w/w）的***（23.17g,94mmol）水溶液，保温反应2.5小时。加入6.2%（w/w）的NaOH水溶液22ml，搅拌10min。二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，乙腈-水（1:20）重结晶得白色晶体2.77g，收率87.0%，熔点83.5～83.9℃，GC纯度100%[GC归一化法：色谱柱(100%)二甲基聚硅氧烷毛细管柱色谱；方法：柱温起始温度120℃，然后120℃以20℃/min的升温速度升至150℃，150℃保温3min，然后20℃/min的升温速度升至250℃，250℃保温20min。进样口温度220℃，流速3ml/min，进样量1μl，检测器温度300℃]。ESI-MS:m/z119[M+H]+141[M+Na]+
实施例6
制备2-氰基-3-甲基吡啶
向干燥反应器中加入3-甲基吡啶-N-氧化物(2.94g,27mmol)，二氯甲烷50ml，室温条件下搅拌5分钟，然后向其中缓慢加入二甲氨基甲酰氯(7.82g，73mmol)，继续搅拌5分钟。然后升温至45℃，保温反应2小时。反应液冷至室温，转入低温槽，-5～0℃条件下加入26.5%（w/w）的***（13.24g,54mmol）水溶液，保温反应2.5小时。加入6.2%（w/w）的NaOH水溶液22ml，搅拌10min。二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，乙腈-水（1:30）重结晶得白色晶体2.65g，收率83.3%，熔点83.5～83.9℃，GC纯度100%[GC归一化法：色谱柱(100%)二甲基聚硅氧烷毛细管柱色谱；方法：柱温起始温度120℃，然后120℃以20℃/min的升温速度升至150℃，150℃保温3min，然后20℃/min的升温速度升至250℃，250℃保温20min。进样口温度220℃，流速3ml/min，进样量1μl，检测器温度300℃]。ESI-MS:m/z119[M+H]+141[M+Na]+
实施例7
制备2-氰基-3-甲基吡啶
向干燥反应器中加入3-甲基吡啶-N-氧化物(2.94g,27mmol)，二氧六环50ml，室温条件下搅拌5分钟，然后向其中缓慢加入二甲氨基甲酰氯(7.82g，72mmol)，继续搅拌5分钟。然后升温至45℃，保温反应2小时。反应液冷至室温，转入低温槽，-10～-6℃条件下加入26.5%（w/w）的***（16.55g,67mmol）水溶液，保温反应2.5小时。加入6.2%（w/w）的NaOH水溶液22ml，搅拌10min。二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，乙腈-水（1:30）重结晶得白色晶体2.82g，收率88.6%，熔点83.5～83.9℃，GC纯度100%[GC归一化法：色谱柱(100%)二甲基聚硅氧烷毛细管柱色谱；方法：柱温起始温度120℃，然后120℃以20℃/min的升温速度升至150℃，150℃保温3min，然后20℃/min的升温速度升至250℃，250℃保温20min。进样口温度220℃，流速3ml/min，进样量1μl，检测器温度300℃]。ESI-MS:m/z119[M+H]+141[M+Na]+
实施例8
制备2-氰基-3-甲基吡啶
室温下，向干燥反应器中加入3-甲基吡啶（30g,322mmol），冰醋酸（94g,1.58mol），室温条件下搅拌5分钟，然后向反应液中缓慢加入冷却的30%过氧化氢（53g,467mmol）。滴加完毕后，反应液升温至85℃，保温反应7小时。反应毕，减压蒸除大部分溶剂，饱和碳酸钾溶液调节pH至8～9，氯仿萃取，减压蒸除溶剂。残留物加氯仿200ml溶解，搅拌5分钟后，滴加98%的二甲氨基甲酰氯（85g,770mmol），搅拌半小时，升温至45℃，TLC检测，反应毕，冷却至室温，转入低温槽，-10～-6℃条件下，加入26.5%（w/w）的***（239g,973mmol）水溶液，保温反应2.5小时。加入6.2%（w/w）的NaOH水溶液120ml，搅拌10min。二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，乙腈-水（1:30）重结晶。收率86.7%（以3-甲基吡啶计），熔点83.5～83.9℃，GC纯度100%[GC归一化法：色谱柱(100%)二甲基聚硅氧烷毛细管柱色谱；方法：柱温起始温度120℃，然后120℃以20℃/min的升温速度升至150℃，150℃保温3min，然后20℃/min的升温速度升至250℃，250℃保温20min。进样口温度220℃，流速3ml/min，进样量1μl，检测器温度300℃]。ESI-MS:m/z119[M+H]+141[M+Na]+
实施例9
制备2-氰基-3-甲基吡啶
室温下，向干燥反应器中加入3-甲基吡啶（30g,322mmol），冰醋酸（94g,1.58mol），室温条件下搅拌5分钟，然后向反应液中缓慢加入冷却的30%过氧化氢（53g,467mmol）。滴加完毕后，反应液升温至85℃，保温反应7小时。反应毕，减压蒸除大部分溶剂，饱和碳酸钾溶液调节pH至8～9，氯仿萃取，减压蒸除溶剂。残留物加丙酮200ml溶解，搅拌5分钟后，滴加98%的二甲氨基甲酰氯（66g,602mmol），搅拌半小时，升温至45℃，TLC检测，反应毕，冷却至室温，转入低温槽，-10～-6℃条件下，加入26.5%（w/w）的***（185g,754mmol）水溶液，保温反应2.5小时。加入6.2%（w/w）的NaOH水溶液120ml，搅拌10min。二氯甲烷萃取，减压蒸除溶剂，乙腈-水（1:30）重结晶。收率78.4%（以3-甲基吡啶计），熔点83.4～83.7℃，GC纯度100%[GC归一化法：色谱柱(100%)二甲基聚硅氧烷毛细管柱色谱；方法：柱温起始温度120℃，然后120℃以20℃/min的升温速度升至150℃，150℃保温3min，然后20℃/min的升温速度升至250℃，250℃保温20min。进样口温度220℃，流速3ml/min，进样量1μl，检测器温度300℃]。ESI-MS:m/z119[M+H]+141[M+Na]+
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (10)
1.一种如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
（1）将含有如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物的溶液和酰卤化合物混合，反应得到反应物1；
（2）将反应物1和氰化物水溶液混合，得到如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶类化合物；
其中R选自甲基、卤素、羟基、氰基、2-羟基乙基、甲氧基、或1-氰基甲基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰卤化合物是指二甲氨基甲酰氯。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物、酰卤化合物和氰化物的物质的量之比为1:1.2-3:2-4。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）混合在零下10至零上20℃进行。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）得到的如式Ⅱ所示的3-取代-2-氰基吡啶类化合物经乙腈和水的混合溶液进行重结晶。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述乙腈和水的混合溶液中乙腈和水的体积比为1∶10-80。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述乙腈和水的混合溶液中乙腈和水的体积比为1∶20-60。
8.如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，所述含有如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物的溶液是如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物和有机溶剂混合得到；所述有机溶剂选自下述的一种或一种以上的混合：二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、丙酮、二氧六环、甲苯、氯苯。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂的用量为0.1-10ml/g如式Ⅰ所示的3-取代吡啶-N-氧化物。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）的混合在室温下进行，所述反应在室温至有机溶剂的回流温度下进行。
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Citations (4)
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| EP0319254A2 (en) * | 1987-12-02 | 1989-06-07 | Smithkline Beecham Corporation | Intermediates for the production of pyridobenzocycloheptene |
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