CN104703593A - 用于支持尿苷稳态的产品和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及尿苷源优选尿苷一磷酸用于提高、控制和/或保持有此需要的受试者的空腹血浆尿苷浓度在4至8μM范围内的用途，包括向所述受试者每日给予包含300至900mg的所述尿苷源的组合物，持续至少4周时间。具体来说，尿苷源的用途意欲用于老年人和/或患有神经障碍如阿尔兹海默症和痴呆综合征的受试者。

Description

用于支持尿苷稳态的产品和方法
技术领域
本发明涉及尿苷稳态领域，具体涉及将有此需要的受试者的血浆尿苷浓度维持在生理有利的水平，所述受试者特别是老年人和/或患有神经障碍如阿尔茨海默症和痴呆综合征的受试者。
背景技术
尿苷及其代谢物在很多重要的代谢途径中起到重要作用，所述代谢途径例如DNA和RNA的合成，β-丙氨酸的合成，以及已知会在阿尔茨海默症(AD)患者的大脑中减少的膜磷脂(PL)的合成。PL例如通过肯尼迪(Kennedy)途径合成。尿苷、二十二碳六烯酸(DHA)和胆碱参与形成PL磷脂酰胆碱(PC)。催化PC形成的酶在人体生理条件下是不饱和的，因此这些营养物血液水平升高会增加PC生物合成的整体速率。
WO 00/06174涉及神经障碍例如阿尔茨海默症和其他痴呆综合征的治疗，其中为了提高大脑胞嘧啶核苷的水平，以每天10mg至10g的宽范围剂量给予外源性尿苷或尿苷源。未报道测量的尿苷血浆浓度。
通常已知的是，尿苷在人体内被大量代谢。尽管其在大多数细胞中代谢，但肝脏似乎在很大程度上决定尿苷的血浆浓度。尿苷是尿苷部分在器官间运输的主要代谢物，恒定的高血浆浓度确保为外周尿苷的使用和代谢提供充足的尿苷供应。因此，在正常生理条件下，尿苷通常被发现以相对高且恒定的浓度(1至5μM)存在于不同种类的血液中，但是它在血浆中的半衰期大约是3至4小时。实际上在WO 2007/089703中也有此发现，其公开了用于治疗和改善与年龄相关的记忆损伤、记忆障碍和大脑损伤的包含200mg至1g尿苷或300至1.2g尿苷一磷酸(UMP)的药物。WO 2007/089703中的图3显示血浆尿苷水平的快速衰减；6至8小时后所有给予的尿苷已被使用或被分解代谢。可从图3推知，由增加的剂量预料不到长期作用。此外，高剂量尿苷的使用受限于其毒副作用，包括静脉炎、发热反应和腹泻。
US 5,567,689中进一步讨论这些缺点，确切的说寻找解决方案以共同给予在抑制尿苷的肾脏清除的化合物(如地拉齐普和海索苯定)。Safarjalani(Cancer Chemother Pharmacol.2001Nov；48(5):389-97)同样教导了与尿苷源一起共同给予尿苷磷酸化酶抑制剂，已知所述尿苷磷酸化酶将尿苷分解代谢为可以从血浆室中清除的尿嘧啶。然而，这些抑制剂使得给药方案复杂化，并且为了诱导血浆值在4.5至6μM之间而要求针对每个患者进行精心设计。如Cao等(J.Biol.Chem,10；1074；2005)证明的，阻断尿苷磷酸化酶能轻易地将血浆尿苷浓度提高若干倍。另外，所述磷酸化酶抑制剂还显示一些特定的和不利的全身作用。
一些作者还采取不同的途径通过尿苷源的衍生化而增加半衰期。但仍要求提高剂量以及重复的每日剂量。
因此，本申请的发明人已总结，仍需要增加和/或维持尿苷血浆在生理上可接受的和/或健康的水平且无以上讨论的不利之处。还需要使所述提高的和/或维持的尿苷血浆水平更持久，维持更长时间。
发明内容
从发明人收集的老年人血浆尿苷水平的数据以及现有技术中分布的不同群体的临床试验中得到的孤值，发明人发现，实际上血浆尿苷水平在健康人(特别是不大于55岁)与老年人(即大于60岁)之间有显著差异；血浆尿苷水平在健康人与AD患者之间有更显著差异。这些数据说明，PC形成的必要前体——血浆尿苷随着受试者的健康状态改变。在需要增加PC形成来补偿增加的膜PL损失的(如在AD中观察到的)情形下，可能发生尿苷水平的降低。
基于这些观察结果，发明人总结出，特别需要在老年人和/或有此需要的受试者中实现长期持续的尿苷血浆浓度，优选约4至约8μM、更优选约4.5至约7μM、甚至更优选约4.5至约6μM，所述有此需要的受试者例如有风险患上或患有病理性大脑机能障碍的患者，特别是(优选)认知障碍或记忆障碍的患者，更优选(有风险患上或)患有神经退行性疾病的患者。这是特别重要的，因为这些目标群体易患与年龄相关的记忆和/或认知障碍。
因此，本发明的目的是在有此需要的受试者中提高、保持和/或延长尿苷血浆水平在生理可接受范围内，优选约4至约8μM、更优选在约4.5至约7μM、甚至更优选约4.5至约6μM，所述有此需要的受试者特别是老年人和/或有风险患上或患有病理性大脑机能障碍的受试者，特别是患有认知障碍和/或记忆障碍的受试者，优选有风险患上或患有神经退行性疾病的受试者。
还有一个目的是将尿苷水平保持在可接受的浓度内和避免肾脏清除的增加。还有一个目的是避免对尿苷磷酸化酶抑制剂、尿苷分泌抑制剂和在肾脏转运机制中与尿苷竞争的化合物的需要。还有一个目的是将尿苷血浆浓度保持在约4至约8μM、优选在约4.5至约7μM、更优选约4.5至约6μM的范围内。
发明人已发现，口服300至900mg尿苷源，任选与其他食品组分结合，提高、控制和/或保持了有此需要的老年个体的空腹血浆尿苷浓度在4至8μM的范围内。
这些见解是前所未有的，使得有可能整体上充分保持尿苷浓度而无需高的剂量，或使用相对短时间的给药方案，这与本领域的观点不同。
优选地，没有药物被添加到组合物中，尤其是没有提供任何尿苷磷酸化酶抑制剂、任何尿苷分泌抑制剂或任何在肾脏转运机制中与尿苷竞争的化合物的药物。
因此，本发明的一个目的是尿苷源在生产用于提高、控制和/或保持有此需要的受试者的空腹血浆尿苷浓度在4至8μM范围内的组合物中的用途，包括在至少4周的时间段内，每天向所述受试者给予包含300至900mg的所述尿苷源(以UMP当量计)的组合物。
在本发明的上下文中，受试者的空腹血浆尿苷浓度(基本上)在4至8μM范围之外被视作不正常。
因此，本发明的一个目的是一种尿苷源，优选尿苷或其磷酸盐，更优选其磷酸盐，甚至更优选UMP，用于生产用于在有此需要的受试者中提高和保持空腹血浆尿苷浓度在约4至约8μM、优选在约4.5至约7μM的范围内、更优选在约4.5至约6μM的范围内的组合物，所述有此需要的受试者优选患有病理性大脑机能障碍、优选神经退行性疾病、更优选AD的受试者，包括在至少4周、优选至少6周的时间段内，每天向所述受试者给予包含300至900mg所述尿苷源的组合物。
优选地，在所述至少4周、优选至少6周的时间段内，顺应性(即受试者正确地遵循给药方案的程度)应该高于70％，优选高于80％，更优选高于90％，甚至更优选高于95％。
因此，本发明的目的是尿苷源，优选尿苷或其磷酸盐，更优选其磷酸盐，甚至更优选UMP，用于治疗或预防病理性大脑机能障碍、优选神经退行性疾病、更优选AD，其中尿苷源给药数周的时间，优选至少4周，更优选至少6周，中断数天的时间，优选少于2周，更优选少于1周。
本发明的一个目的是尿苷源，优选尿苷或其磷酸盐，更优选其磷酸盐，甚至更优选UMP，用于预防或治疗病理性大脑机能障碍、优选神经退行性疾病，用于向有此需要的受试者给药，(以达到和保持所述受试者的血浆尿苷基础水平在约4μM至约8μM的范围内)，其中给药方式包括连续地，即，数周的时间段内，例如4周、5周，优选在至少6周的时间段内，更优选在12、13、14、15、20周的时间段内，甚至更优选24周或更长的时间段内连续地至少一天一次地将治疗有效量的所述尿苷源给予受试者，然后通过在数天的时间段内(如2、3、4、5或6天，优选少于2周的时间段内，优选1周的时间段内)持续缺乏连续数天的治疗而中断所述给予，并按需要重复这种给药和中断给药的方式越长时间越好。
或者，所述给药的中断可通过减少所述尿苷源的量，与治疗剂量相比(如与第一组合物相比)，减少25％至90％，优选减少50％至75％，或例如每天少于300mg，按需要越长时间越好，优选连续数天、数周、或数月、或甚至数年，并且重复这种给药和中断给药的方式(根据需要越长时间越好)。按需要给予第二组合物越长时间越好，优选连续数天，优选数周(如至少2、3、4、5、6、12、24或52周)，优选数月(如至少10、11、12、24或更多个月)，或甚至数年(如至少2、3、4、5、7、7、8、9、或10年)。
所述给药的中断可通过减少顺应性进行，如低于70％、或低于60％、甚至低于50％的顺应性。特别地，所述给药的中断可以通过每隔一天、或每隔两天、或每隔三天给予第一组合物或给予第二组合物进行。
这些给药方案不仅方便了需要提高、控制和/或保持空腹血浆尿苷浓度的受试者，也提高了顺应性，特别是当所述第一组合物和可能的所述第二组合物每天仅给予一次时。
附图说明
附图示出了给予尿苷源对在AD患者的基础血浆尿苷水平的影响。在AD患者中，在摄入安慰剂或富含尿苷产品之前和每天摄入这些安慰剂或富含尿苷产品24周之后，测量血浆尿苷。血浆样本取自过夜空腹的患者，以及取自在24周之后(在最后一次摄入安慰剂或含所述尿苷源的组合物之后约24小时)。
具体实施方式
基于这些在本领域中没有先例的观察结果，本发明一个方面涉及用于在有此需要的受试者中提高、控制和/或保持空腹血浆尿苷浓度优选在约4至约8μM的范围内，更优选在约4.5至约7μM的范围内，甚至更优选在约4.5至约6μM的范围内的方法，所述方法包括向所述受试者给予包含每日剂量为300至900mg的尿苷源的组合物，持续至少4周，优选至少6周的时间。
换言之，本发明涉及尿苷源在生产用于在有此需要的受试者中提高、控制和/或保持空腹血浆尿苷浓度优选在约4至约8μM的范围内，更优选在约4.5至约7μM的范围内，甚至更优选在约4.5至约6μM的范围内的组合物中的用途，包括向所述受试者给予包含每日剂量为300至900mg的所述尿苷源的组合物，持续至少4周，优选至少6周的时间。所述范围是经仔细选择的；更低和更高的浓度都被认为与病理有关。
优选的给药途径是肠内，最优选口服。
在本发明的上下文中，“空腹”血浆尿苷浓度被定义为，在根据本发明给予包含尿苷源的组合物、食物或补充物或医药产品、最优选包含本文定义的尿苷源的组合物之后至少9小时、优选至少12小时、更优选至少14小时之后，优选9至24小时的时间段之后，更优选14至24小时的时间段之后测定的那些血浆尿苷浓度。其也可被称为“吸收后状态”且明显地与尿苷源摄入后的餐后状态区分开。
为了测定空腹血浆尿苷水平，优选地，在最后一次根据本发明给予所述组合物之后至少9小时、更优选至少14小时，以及在未向受试者给予大量的尿苷源之后，即不多于正常饮食，即在9或14个小时内对于正常饮食而言小于100mg，甚至小于50mg，收集受试者的血液样品。
在中断(停止或优选减少)给予尿苷源期间，可以在最后一次根据本发明给予尿苷源之后的数小时、特别是24小时或更长、甚至数天，测定空腹血浆尿苷浓度。
可以使用任何本领域公知的方法(例如在实施例部分提供的方法)来测量血浆尿苷浓度。
与此相关的，本发明的另一个方面涉及尿苷源在生产用于在有此需要的受试者中控制和/或保持血浆尿苷浓度在约4至约8μM的范围内、优选在约4.5至约7μM的范围内、更优选在约4.5至约6μM的范围内的组合物的用途，包括持续至少4周每天向所述受试者给予包含300至900mg所述尿苷源的组合物。换言之，本发明还涉及用于在有此需要的受试者中控制和/或保持血浆尿苷浓度在约4至约8μM的范围内、优选在约4.5至约7μM的范围内、更优选在约4.5至约6μM的范围内的方法，包括持续至少4周每天向所述受试者给予包含300至900mg所述尿苷源的组合物。因此，能够从上述治疗/给药结束后的那天开始，持续数天，优选至少一周，更优选至少2周将血浆尿苷水平控制和保持在生理可接受水平。
所述治疗优选包括持续至少4周、优选持续至少6周每天给予所述产品。优选给予(优选每天)所述产品持续至少7周，更优选至少8周，更优选至少9周，更优选至少10周，最优选至少11周，尤其至少12周，更尤其至少24周。
所述治疗优选包括一天一次每天给予所述产品。仅一天一次的每天给予的好处在于改善顺应性。
在另一方面，本发明涉及上述用途或方法，所述用途或方法包括(在第一治疗阶段，或第一给药方案)每天给予包含约300至900mg尿苷源的第一组合物持续至少4周、优选至少6周，随后，(在第二治疗阶段，或第二给药方案)给予与所给予的第一组合物相比包含显著减少的尿苷源的第二组合物，优选减少25％至90％，更优选减少50％至75％，优选基于每日的用量计。
在第二组合物中所述尿苷源的含量优选为至少150mg，并且低于在第一组合物中的含量，优选包含的每日剂量为150mg至300mg。除非另有说明，在说明书中，第一和第二组合物就其所有其他性质、成分和含量而言被认为是无差异的；两者都被称为“产品”或“组合物”。当下文具体提及第二组合物时，为了方便称之为“低-尿苷组合物”。
一旦被治疗的受试者表现出(相对)稳定和所需的血液尿苷浓度，例如包含的尿苷浓度为约4至约8μM，优选在约4.5至约7μM的范围内，更优选在约4.5至约6μM的范围内，受试者可以适当地进入治疗的第二阶段。
用于评估进入第二阶段的这个时刻通常在第一阶段治疗开始后4周之后，优选在12周之后，更优选在24周之后，或优选在第一阶段治疗开始后12至52周之后，优选在20至30周之间。
第二阶段优选在第一阶段结束之后立即(优选第二天)开始，尽管可以观察到持续数天、优选最高达一周的中断(通过打断)。在可能再次进入第一治疗阶段以前，可以持续第二阶段(或第二给药方案)数天、数周、数月或甚至数年。
在第二阶段，按需求给予第二组合物越长时间越好，优选持续连续的数周(如至少2、3、4、5、6、12、24或52周)，优选数月(如至少10、11、12、24或更多个月)，或甚至数年(如至少2、3、4、5、7、7、8、9或10年)。
本发明的方法或用途包括将包含上述成分和下文进一步列出的成分的组合物给予有此需要的受试者。预防方面包括降低与尿苷缺乏相关的疾病的发生风险，如病理性大脑机能障碍，特别是认知障碍或记忆障碍，且优选神经退行性疾病。
如本文所述，本发明的一个方面是提供尿苷源用于治疗和/或预防病理性大脑机能障碍的用途，特别是认知障碍或记忆障碍，且优选神经退行性疾病，或用于相同目的的方法，包括：
(i)第一给药方案，其中给予包含每日剂量300至900mg、优选400至800mg、更优选500至700mg的尿苷源，以UMP当量计，优选持续至少4周时间，优选持续至少6周，优选持续12至52周，更优选12至30周，甚至更优选20至30周，最优选约24周；和
(ii)任选的第二给药方案，其中给予包含显著减少的尿苷的第二组合物，其中所述第二组合物优选包含：
(a)比第一给药方案所使用的组合物中的尿苷源含量低至少20％的含量的尿苷源，更优选低25％至90％，甚至更优选低50％至75％；或
(b)比第一给药方案所使用的组合物中的尿苷源含量低至少1.3倍的含量的尿苷源，更优选低1.5倍至10倍，甚至更优选低2倍至3倍；或
(c)含量为每日剂量75mg至750mg、优选100g至500mg、更优选150至300mg的尿苷源，基于UMP当量计，
条件是，第二给药方案所用的组合物的尿苷源的含量或剂量低于第一方案所用的组合物。
优选地，第二给药方案包含于本发明该方面的用途或方法中。优选地，第二给药方案包括按需要给予所述第二组合物越长时间越好，优选持续连续数天，优选数周(如至少2、3、4、5、6、12、24或52周)，优选数月(如至少10、11、12、24、或更多个月)，或甚至数年(如至少2、3、4、5、7、7、8、9或10年)。可以将第二给药方案视为中断给予尿苷源。在一个优选实施方案中，在第二给药方案后重复第一给药方案，由此建立了给予尿苷和中断给予尿苷的重复模式。
或者，所述给药的中断可通过每隔1天、或每隔2天、或每隔3天给予第一组合物或给予第二组合物进行。
有此需要的受试者优选是哺乳动物，更优选为人。以上用途或方法尤其适用于老年人。本发明中使用的术语“老年人”意指年龄为60岁或以上的人，优选年龄为至少65岁的人。
更优选地，有此需要的受试者是患有或有风险患上病理性大脑机能障碍的患者，特别是(优选)能通过应用认知功能测试来测量不同的大脑功能区域如记忆、认知、言语流畅性、决策制定等而确定的病理性大脑机能障碍。
在如用于轻度认知损伤的MMSE、情节记忆测试等测试中，更具体地说是针对非常早期/轻度阶段的认知损伤的情节记忆回忆测试，以及针对更轻度到中度、或更重度的情形的临床痴呆评分等级(ClinicalDementia Rating Scale)和ADAS-cog测试中，可将这些区域结合。
或者，可以通过测量组织(例如血液或脑脊液(＝CSF))中的生物标记物来确定大脑中的病理。这类生物标记物的实例是CSF中的Aβ-42和/或τ蛋白的含量，和/或τ蛋白与磷酸化τ蛋白的比例。
或者，可以使用成像技术鉴定脑萎缩或蛋白质聚集物(agglomerate)的沉积，如路易体或淀粉样蛋白斑。例如，应用使用B型匹兹堡复合物(Pittsburgh compound B)的正电子发射断层扫描来鉴定淀粉样沉积物。
大脑机能障碍可以由一种或多种不同的原因导致，包括老龄、τ蛋白病变(tauopathy)、与淀粉样相关的活动、弥漫性病变(synucleopathy)、受损的脑血管功能和一般的代谢机能障碍例如胰岛素抗性和代谢综合征中的代谢机能障碍。
在一个优选实施方案中，有此需要的受试者是患有(或有风险患上)神经退行性疾病的人。具体来说，受试者是患有(或有风险患上)记忆和/或认知障碍、记忆力下降和/或认知机能障碍，如与年龄有关的记忆损伤(AAMI)；阿尔茨海默症；帕金森病；皮克病；和/或痴呆(包括血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆)和轻度认知损伤(MCI)的人。更具体地来说，受试者是患有(或有风险患上)阿尔茨海默症的人。在前述情况中，已知记忆和认知功能随时间恶化。
在一个优选的实施方案中，有此需要的受试者是患有(或有风险患上)记忆和/或认知障碍、或记忆下降和/或认知机能障碍的人。受试者优选患有与阿尔茨海默症[AD]、皮克病、路易体病、亨廷顿氏病、或“痴呆综合征”有关的记忆和/或认知机能障碍。痴呆综合征包含血管性痴呆、额颞痴呆和语义性痴呆。受试者可能尚未经历与受损的功能连接性(connectivity)有关的任何临床阶段。
优选地，有此需要的受试者不患自闭症。
尿苷源
对于尿苷源，本发明的组合物包含尿苷，和/或其等同物，包括尿苷的盐、磷酸盐、酰化衍生物和/或酯。
在尿苷源方面，组合物优选包含尿苷(即核糖基尿嘧啶)和/或其选自如下的等同物中的至少一种：脱氧尿苷(脱氧核糖基尿嘧啶)、尿苷磷酸盐(如UMP、dUMP、UDP、UTP)、核碱基尿嘧啶和酰化的尿苷衍生物(包括三乙酰尿苷)。优选地，根据本发明给予的组合物包含选自尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、尿嘧啶和酰化的尿苷的尿苷源。
优选地，本发明的组合物包含选自尿苷一磷酸(UMP)、尿苷二磷酸(UDP)和尿苷三磷酸(UTP)的尿苷磷酸盐。最优选地，本发明的组合物包含UMP。优选地，以组合物中尿苷源的总重量计，本发明的组合物中至少30重量％的尿苷源由UMP提供，更优选至少50重量％，更优选至少75重量％，最优选至少95重量％。
给予的剂量作为“UMP当量”给出。其他尿苷源的含量对应于UMP的摩尔量，其可由UMP的分子量324道尔顿计算。因此，300至900mgUMP对应于0.9至2.8mmol UMP。
本发明的方法优选包括以约300至900mg/天、优选约400至800mg/天、更优选约500至700mg/天的量给予尿苷源(尿苷、脱氧尿苷、尿苷磷酸盐、核碱基尿嘧啶和酰化的尿苷衍生物的累积量)。本发明的方法优选包括给予包含约300至900mg UMP/100ml液体产品、优选约350至800mg UMP/100ml液体产品、更优选约450至700mgUMP/100ml液体产品的组合物。
在第一尿苷给药方案后继而给予第二给药方案或含更低剂量的尿苷源的低-尿苷组合物的本发明的那些方面，以上数字应用于上文详述的第一组合物。对于已经在上文描述的低-尿苷组合物，尿苷源的含量优选比在给予的第一组合物中的尿苷源的含量低至少1.3倍，更优选比在给予的第一组合物中的含量低2倍至10倍，甚至更优选比在给予的第一组合物中的含量低2倍至3倍。使用以上信息，可以容易地计算出在低-尿苷组合物中的尿苷源含量的(优选的)范围。
优选地，本发明的组合物包含尿苷磷酸盐、优选尿苷一磷酸(UMP)。
所述组合物优选不包含任何尿苷磷酸化酶抑制剂和尿苷分泌抑制剂。
产品
在整个申请中，术语“产品”和“组合物”可以互换使用并可解释为向有此需要的受试者给予的成分——包括上述尿苷源——的结合。“产品”和“组合物”指的是“第一”和“第二”组合物二者，条件是，在“第二”组合物中的尿苷源含量低于向受试者给予的第一组合物中的尿苷源的含量，如上详述。
在本发明的一个方面，本发明的组合物可用作包含一种或多种可药用载体材料的医药产品。
在本发明的另一方面，本发明的组合物可用作营养产品，例如添加到正常饮食中的营养补充物，如作为正常饮食的添加剂、作为增强剂，或作为完整营养物。
医药产品，优选用于肠内应用，可以是固体的或液体的盖伦制剂(galenical formulation)。固体盖伦制剂的实例是含活性成分与常规盖伦载体的片剂、胶囊剂(如硬壳或软壳胶囊剂)、丸剂、囊剂、粉剂、颗粒剂等。可以使用任何常规的载体材料。载体材料可以是适于口服给药的有机或无机惰性载体材料。合适的载体包括水、明胶、***胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等。另外，可以根据药用混合的惯例加入添加剂，如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等。当单独的活性成分适合以单一组成给予时，它们也可以以单独的剂量单位给予。
在一个实施方案中，第一和第二组合物在所有其他方面是相同的。在一个实施方案中，所述第二组合物包含与第一组合物相同的营养物，优选含量在RDA(推荐膳食容许量)水平的0.1至2倍的范围内。优选地，对于胆碱，在所述第二产品中提供的含量(具体来说是每日剂量)是第一种组合物的含量的0.2至1.2倍。优选地，对于磷脂，在所述第二产品中提供的含量(具体来说是每日剂量)是第一组合物的含量的0.4至2倍。优选地，对于脂肪酸(具体来说是LC-PUFA)，在所述第二产品中提供的含量(具体来说是每日剂量)是第一组合物中的含量的0.1至1倍。
因此，本发明还涉及用于上述用途或用于上述方法的试剂盒，其包括i)尿苷、其盐、磷酸盐、酰化衍生物或酯中的一种或多种；和ii)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)或其酯中的至少一种的脂质部分。
在一个实施方案中，其优选包括iii)叶酸。
在一个实施方案中，其优选包括iv)胆碱，或其盐或酯。
优选地，包含(i)和(ii)—和可能的(iii)和/或可能的(iv)--的组合物还包含以下中的一种或多种：磷脂、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、和维生素B6。
优选地，包含(i)和(ii)—和可能的(iii)和/或可能的(iv)--的组合物还包含矿物质，特别是镁和/或锌。
更优选地，所述试剂盒包括尿苷源(优选UMP)、DHA、EPA、磷脂、胆碱、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6、叶酸、镁和锌。
如果组合物是医药产品，这样的产品可以含有一个或多个剂量单位的每日剂量。剂量单位可以以液体形式或以固体形式，其中在固体形式的情形中，每日剂量可以由一个或多个固体剂量单位提供，如在一个或多个胶囊剂或片剂中。
在本发明的另一方面，可以将本发明的组合物用于含有至少一种选自脂肪、蛋白质和碳水化合物的组分的营养品中。应理解，营养品不同于医药产品的地方在于，营养品存在营养物，所述营养物向被给予所述组合物的受试者提供营养，特别是存在蛋白质、脂肪、可消化性碳水化合物和膳食纤维。其还可以含有诸如矿物质、维生素、有机酸和调味剂的成分。
虽然术语“保健品(nutraceutical product)”经常在文献中使用，但是其是指具有药物组分或药学目的的营养品。因此，本发明的营养组合物还可用于保健品中。
本发明的产品是肠内组合物，优选意欲用于口服给药。优选以液体形式给药。在一个实施方案中，产品包含脂质部分和至少一种碳水化合物和蛋白质，其中脂质组分提供该食品总能量含量的20至50en％。本文中“en％”是能量百分比的缩写，其使用如下计算因子计算得出：9kcal/g脂质、4kcal/g蛋白质或4kcal/g可消化性碳水化合物、2kcal/g膳食纤维和0kcal组合物中其他组分。在一个实施方案中，食品是每毫升含0.8至1.4kal的液体组合物。
优选地，组合物包含(i)尿苷、其盐、磷酸盐、酰化衍生物或酯中的一种或多种；和(ii)包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5；DPA)，或其酯中的至少一种的脂质部分，所述组合物用于上述用途或在上述方法中使用。
优选地，包含(i)和(ii)的组合物还包含叶酸。
优选地，包含(i)和(ii)的组合物还包含胆碱、或其盐或酯。
优选地，包含(i)和(ii)的组合物还包含矿物质，优选镁、锌、锰和/或钼，更优选镁和/或锌，更优选20至50mg镁、和/或1至5mg锌，甚至更优选25mg镁、和/或1.5mg锌。
优选地，包含(i)和(ii)的组合物还包含以下中的一种或多种：磷脂、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6和叶酸。
更优选地，所述组合物包含尿苷源(优选UMP)、DHA、EPA、磷脂、胆碱、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6和叶酸。
更优选地，所述组合物包含尿苷源(优选UMP)、DHA、EPA、磷脂、胆碱、维生素E、维生素C、硒、维生素B12、维生素B6、叶酸、镁和锌。
DHA/EPA
在一个优选的实施方案，所述组合物还包含至少一种选自二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)和二十二碳五烯酸(22:5ω-3；DPA)的ω-3多不饱和脂肪酸(LC-PUFA；具有18和更多个碳原子的链长)，优选DHA和EPA中的至少一种。优选地，本发明的组合物至少含有DHA，更优选DHA和EPA。EPA被转化为DPA(ω-3)，提高了随后DPA在大脑中向DHA的转化。因此，本发明的组合物优选含有大量的EPA，从而进一步刺激体内DHA的形成。
DHA、EPA和/或DPA优选作为甘油三酯、甘油二酯、甘油一酯、游离脂肪酸或其盐或酯、磷脂、溶血磷脂、甘油醚、脂蛋白、神经酰胺、糖脂或其结合提供。优选地，本发明的组合物至少包含甘油三酯形式的DHA。
在每日剂量方面，本发明的方法优选包括每天给予400至5000mgDHA+EPA+DPA(优选DHA+EPA)，更优选每天500至3000mg(优选DHA+EPA)，最优选每天1000至2500mg(优选DHA+EPA)。优选以每天300至4000mg的量给予DHA，更优选每天500至2500mg。
本发明的组合物优选包含1至40重量％的DHA，优选3至36重量％的DHA，更优选10至30重量％的DHA，以脂肪酸的总重量计。本发明的组合物优选包含0.5至20重量％的EPA,优选2至10重量％的EPA，更优选5至10重量％的EPA，以脂肪酸的总重量计。上述含量考虑并优化几个方面，包括风味(如太高的LCP水平降低风味，导致顺应性降低)。
本发明的组合物优选含有至少一种选自鱼油、藻油和卵脂质的油。优选地，本发明的组合物含有包含DHA和EPA的鱼油。
DHA与EPA的重量比为优选大于1，更优选2:1至10:1，更优选3:1至8:1。上述比例和含量考虑并优化几个方面，包括风味(如太高的LCP水平降低风味，导致顺应性降低),DHA与其前体之间的平衡以在保持低容量剂型的同时确保最佳效果。
DHA的来源可能的DHA来源：金枪鱼油、(其他)鱼油、富含DHA的烷基酯、藻油、卵黄、或富含n-3LCPUFA的磷脂例如磷脂酰丝氨酸-DHA。
本发明的组合物优选含有非常低含量的花生四烯酸(AA)。优选地，本发明的组合物中DHA/AA的重量比是至少5，优选至少10，更优选至少15,优选最高达如30或甚至最高达60。本发明的方法优选包括给予包含小于5重量％、更优选低于2.5重量％(如最低达0.5重量％)的花生四烯酸的组合物，以总脂肪酸计。
ALA/LA
优选地，组合物中α-亚麻酸[ALA]含量保持在低水平。ALA浓度可以优选保持在小于2.0重量％的水平，更优选低于1.5重量％，尤其是低于1.0重量％，以全部脂肪酸的总重量计。
亚油酸[LA]浓度可保持在正常水平，即20至30重量％，尽管在一个实施方案中LA浓度也明显地减少至<15g/100g脂肪酸的量，甚至小于10重量％。LA浓度优选为至少1重量％，以脂肪酸的总重量计。
本发明的产品中ω-6/ω-3脂肪酸的重量比优选低于0.5，更优选低于0.2，如最低至0.05或至0.01。本发明的产品中ω-6/ω-3脂肪酸(C 20和更高级的)的比率优选低于0.3，更优选低于0.15，如最低至0.06或至0.03。
饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸
本发明的组合物优选包括饱和脂肪酸和/或单不饱和脂肪酸。饱和脂肪酸的含量优选以脂肪酸的总重量计为6至60重量％、优选12至40重量％，更优选以脂肪酸的总重量计20至40重量％。特别是，C14:0(肉豆蔻酸)+C16:0(棕榈酸)的含量优选为5至50重量％，优选8至36重量％，更优选15至30重量％，以脂肪酸的总重量计。单不饱和脂肪酸如油酸和棕榈油酸的总含量优选为5至40重量％，更优选15至30重量％，以脂肪酸的总重量计。发现具有这些优选含量的组合物非常有效。
胆碱
在一个优选实施方案中，本发明的组合物含有胆碱、胆碱盐和/或胆碱酯。对于本段其余部分，术语“胆碱”应被视为涵盖所有这些等同物。胆碱盐优选选自胆碱氯化物、胆碱酒石酸氢盐或胆碱硬质酸盐。胆碱酯优选选自磷脂酰胆碱和溶血-磷脂酰胆碱。本发明的方法优选包括每天给予大于50mg胆碱，优选每天80至2000mg胆碱，更优选每天120至1000mg胆碱，最优选每天150至600mg胆碱。本发明的组合物优选包含50mg至3000g胆碱/100ml液体组合物,优选200mg至1000mg胆碱/100ml。上述数值基于胆碱计，胆碱等同物或胆碱源的含量可通过考虑与胆碱的化学当量来计算。
磷脂
优选地，本发明的组合物优选包括磷脂，优选以脂质的总重量计0.1至50重量％的磷脂，更优选0.5至20重量％，更优选1至10重量％，最优选以脂质的总重量计1至5重量％。脂质的总含量优选为以干物质计10至30重量％，和/或2至10g脂质/100ml液体组合物。所述组合物优选包含0.01至1g卵磷脂/100ml，更优选0.05至0.5g卵磷脂/100ml。发现具有这些优选含量的组合物非常有效。在一个实施方案中，磷脂包括至少两种选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸的磷脂，优选至少磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)。
维生素
本发明的组合物优选包含至少一种B族维生素。维生素B选自维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸或烟酰胺)、维生素B5(泛酸)、维生素B6(吡哆醇、吡哆醛或吡哆胺、或盐酸吡哆醇)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸或叶酸类(folate))和维生素B12(多种钴胺素)。功能等同物也包括在这些术语中。
优选地，至少一种维生素B选自维生素B6、维生素B12和维生素B9。优选地，本发明的组合物包含选自维生素B6、维生素B12和维生素B9中的至少两种。特别是，含维生素B6、维生素B12和维生素B9的组合物已经取得好的效果。同样，功能等同物也包括在这些术语中。
以有效剂量给予维生素B，所述剂量取决于所用维生素B的种类。一般来说，合适的最小或最大剂量可以基于已知的膳食推荐(举例来说如由美国国家科学院医学研究院(IOM)或由食品科学委员会(欧洲的科学委员会)推荐的)、本文公开的信息和任选的数量有限的常规测试来选择。最小剂量可以基于评估的平均需求量(EAR)，尽管更低的剂量可能已经有效。最大剂量优选不超过可耐受的最高摄入量(UL)，如IOM所推荐。
如果在营养组合物或药剂中存在维生素B6，则其通常以如下的量存在，以提供每日剂量在0.1至100mg的范围内，特别是在0.5至25mg的范围内，更特别是在0.5至5mg的范围内。本发明的组合物优选包含0.1至100mg维生素B6/100g(液体)产品，更优选0.5至5mg维生素B6/100g(液体)产品，更优选0.5至5mg维生素B6/100g(液体)产品。
如果在营养组合物或药剂中存在维生素B12，则其通常以如下的量存在，以提供每日剂量在0.5至15μg的范围内，特别是在1至10μg的范围内，更特别是在1.5至5μg的范围内。本发明的组合物优选包含0.5至15μg维生素B12/100g(液体)产品，更优选1至10μg维生素B12/100g(液体)产品，更优选1.5至5μg维生素B12/100g(液体)产品。术语“维生素B12”纳入本领域已知的所有钴胺素等同物。
在整篇申请中，术语“叶酸”、“叶酸类(folate)”和“B9”可互换使用。如果在营养组合物或药剂中存在维生素B9，则其通常以如下的量存在，以提供每日剂量在50至1000μg的范围内，特别是在150至750μg的范围内，更特别是在200至500μg的范围内。本发明的组合物优选包含50至1000μg叶酸/100g(液体)产品，更优选150至750μg叶酸/100g(液体)产品，更优选200至500μg叶酸/100g(液体)产品。叶酸类(folate)包括叶酸，甲酰四氢叶酸，叶酸类(folate)的甲基化、次甲基化和甲酰化形式，它们的盐或酯，以及它们与一个或多个谷氨酸的衍生物，以及全部还原或氧化形式。
维生素C、E
维生素C，或其功能等同物，可以以如下的量存在，以提供每日剂量在20至2000mg的范围内,特别是在30至500mg的范围内，更特别是在75至150mg的范围内。在一个实施方案中，维生素C或其功能等同物存在的量为每100ml组合物20至2000mg,特别为30至500mg，更特别为75至150mg。
生育酚和/或其等同物(即具有维生素E活性的化合物)可以以如下的量存在，以提供每日剂量在10至300mg的范围内,特别是在30至200mg的范围内，更特别是在35至100mg的范围内，以防止饮食PUFA引起的氧化损害。在一个实施方案中，生育酚和/或等同物存在的量为每100ml组合物10至300mg，特别是在30至200mg，更特别是在35至100mg。本说明书中使用的术语“生育酚和/或其等同物”和“α-TE”包括生育酚、生育三烯酚、其药物上可接受的和/或营养上可接受的衍生物和其任意结合。上述数值基于生育酚当量计，这是本领域中公认的。
硒
本发明的组合物优选含有硒，这是因为其抗氧化剂活性。优选地，本发明的方法提供给予包含0.01至5mg硒/100ml液体产品、优选0.02至0.1mg硒/100ml液体产品的组合物。每天给予的硒的量优选大于0.01mg，更优选0.01至0.5mg。
矿物质
为了增加组织(如血液、肝脏和大脑)中的浓度，优选包含合适的镁和/或锌的来源。这改善了尿苷稳态和外周尿苷代谢，这可以由过夜空腹后增加的尿苷浓度观察到。
合适的镁和锌的来源包括允许阳离子在消化道中充分释放的食品级成分。这样确保镁和锌的高的生物利用度。这类成分的实例是阳离子与本领域已知的有机酸的盐和与本领域已知的无机阴离子的盐(例如碳酸氢盐、硫酸盐、硝酸盐、氢氧化物和氯化物)。
达到效力所需的推荐每日剂量是，镁18至60mg、优选20至52mg、最优选24至48mg，锌1.1至9.0mg、优选1.3至6mg、最优选1.4至4.8mg。
蛋白质
尽管组合物还可包含蛋白质材料，但是已发现这类组分不视为是必需的。实际上，从而有可能将活性成分浓缩在低容量的组合物中。如果包括蛋白质部分，则蛋白质部分包括完整的蛋白质、可通过完整蛋白质水解和通过合成得到的肽、包含大于80重量％氨基酸的肽衍生物。来自核苷材料和胆碱的氮不会被算作蛋白质。
在一个实施方案中，优选地，所述组合物具有的蛋白质含量为小于所述组合物总能量含量的15en％，更优选小于10en％，最优选小于5en％。组分的能量百分比用以下计算因子计算得出：9kcal/g脂质、4kcal/g蛋白质或4kcal/g可消化性碳水化合物、2kcal/g膳食纤维和0kcal组合物中其他组分。在一个实施方案中，优选地，所述组合物包含小于0.5至10g蛋白质/100ml，更优选小于1至6g蛋白质/100ml，最优选2至6g蛋白质/100ml。
优选的本发明的组合物每日剂量或每100ml组合物包含:
如上所述的尿苷源的含量，所述尿苷源优选为UMP；
100至500mg、优选200至400mg EPA，
900至1500mg、优选950至1300mg DHA，
50至600mg、优选60至200mg磷脂，
200至600mg、优选300至500mg胆碱，
20至60mg、优选30至50mg维生素E(α-TE)，
60至100mg、优选60至90mg维生素C，
40至80μg、优选45至65μg硒，
1至5μg、优选2至4μg维生素B12，
0.5至3mg、优选0.5至2mg维生素B6，和
200至600μg、优选300至500μg叶酸。
更优选地，本发明的组合物中每100ml组合物包含：
如上所述UMP(尿苷一磷酸)的含量，
100至500mg、优选200至400mg EPA，
900至1500mg、优选950至1300mg DHA，
50至600mg、优选60至200mg磷脂，
200至600mg、优选300至500mg胆碱，
20至60mg、优选30至50mg维生素E(α-TE)，
60至100mg、优选60至90mg维生素C，
40至80μg、优选45至65μg硒，
1至5μg、优选2至4μg维生素B12，
0.5至3mg、优选0.5至2mg维生素B6，和
200至600μg、优选300至500μg叶酸。
可以将上述组合物用作营养治疗、营养支持，用作医疗食物，用作用于特定医学目的的食物或用作营养补充物。在上述申请中，这种产品可以以1、2或3份摄入，每天或每单位75ml至200ml，最优选90至150ml/天，最优选约125mL/天。
可从本发明的方法和组合物受益的受试者通常经历进食问题。他们的感觉能力和/或对肌肉的控制会受损，并且在某些情况下，他们的期望是采取适当的进食习惯。吞咽和/或咀嚼可能成为问题。因此，本发明的组合物优选以能够通过吸管摄入的饮用形式提供。
与此相关的，本发明的组合物优选具有低的粘度，优选在20℃、100sec-1剪切速率下测量的粘度为1至2000mPa.s，更优选在20℃、100sec-1剪切速率下测量的粘度为1至100mPa.s。在一个优选的实施方案中，本发明的组合物在20℃、100sec-1剪切速率下的粘度为1至80mPa.s，更优选在20℃、100sec-1剪切速率下的粘度为1至40mPa.s。例如这些粘度测量可以使用平板和锥板测量***进行。
为了被受试者最佳地接受，本发明的组合物优选具有300至800mOsm/kg的等摩尔渗透压浓度。然而，产品的能量密度优选不会高到妨碍正常进食习惯的程度。当为液体形式时，本发明的产品优选含有0.2至3kcal/ml，更优选0.5至2、0.7至1.5kcal/ml。
实施例
实施例1：尿苷稳态
发明人已发现，所有这些目标都在临床试验中得以实现，其中，包含625mg尿苷一磷酸(UMP)的组合物被每天一次给予年龄在60岁以上的人，持续24周的时间。在摄入所述组合物后约24小时，以及没有向受试者给予大量尿苷源(即不超过正常饮食，即对于24小时内的正常饮食而言小于100mg、甚至小于50mg)一段时间后，测量血浆尿苷浓度。基于本领域现有的关于UMP药物代谢动力学性质的知识，本领域技术人员可以预见到，所有口服给药的UMP及其代谢物(特别是尿苷)在进行测量很久以前就已被从血浆中清除。相反，出人意料地观察到，空腹后的尿苷血浆浓度被正常化。
引人注目地是，发明人发现，在每日给予尿苷源的最初给药方案之后，尿苷血浆水平在很长的一段时间(特别是大于2、3、4或5天，更特别是至少一周)保持在生理上可接受的水平之内，即4至8μM，优选4.5至7μM，更优选4.5至6μM，甚至当在所述时间段内每日给予的尿苷源(显著)减少，或甚至停止时。
实施例2：包装的组合物，每125ml包含:
能量125kcal；蛋白质3.9g；碳水化合物16.5g；脂肪4.9g。
脂肪包括1.5g DHA+EPA，和106mg磷脂(大豆卵磷脂)；胆碱400mg；UMP(尿苷一磷酸)625mg；维生素E 40mgα-TE；维生素C 80mg；硒60μg；维生素B123μg；维生素B61mg；叶酸400μg。
矿物质和微量元素：钠125mg；钾187.5mg；氯156.3mg；钙100mg；磷87.5mg；镁25mg；铁2mg；锌1.5mg；铜225μg；锰0.41mg；钼12.5μg；铬8.4μg；碘16.3μg。维生素：维生素A 200μg-RE；维生素D30.9μg；维生素K 6.6μg；硫胺素(B1)0.19mg；核黄素(B2)0.2mg；烟酸(B3)2.25mg-NE；泛酸(B5)0.66mg；生物素5μg。
实施例3.临床研究
在患轻度ADA(MMSE 20-26)的未用药的患者中进行的概念验证研究表明，每日服用一次本发明的组合物(见表1；包含DHA，EPA，UMP，胆碱，磷脂，维生素B6、B9、B12,维生素C和E，硒)是安全的，并导致24周后受试者中尿苷血浆浓度在生理上可接受范围内。
表1.临床试验中使用的营养组合物
*125ml，每日剂量。
材料和方法
本实验是随机对照双盲研究，在荷兰、德国、比利时、英国和美国的29个研究中心进行。患轻度AD(MMSE得分20-26)和根据NINCDS-ADRDA标准诊断可能患AD的未用药的患者被随机分配(1:1)包含表1的组分的组合物或等热量的对照产品。介入期间为24周。
第24周，在最后一次摄入安慰剂或含所述尿苷源的组合物后约24小时，取过夜空腹患者的血浆样品。安慰剂或对照产品缺乏如表1中所列的成分，但是与有效产品等热量、等氮、味道和外观相近，且以相同的形式存在。
将高氯酸加入血浆样品中。通过溶液的涡流提取尿苷/尿嘧啶/胞苷。使用反相HPLC从其他核苷酸/核苷中分离各组分。将化合物在260(和210nm)下的吸光度与标准比较，用于定量。
实施例4.第一和第二给药方案。
有此需要的受试者接受实施例3的产品，持续12周。此期间之后，受试者可继续接受第二组合物，所述第二组合物包含一半剂量的尿苷(以60ml注射形式(shot format))，还包含所有大量营养素和微量营养素，并且具有1.0至1.8kcal/ml的能量密度。

Claims (17)

1.尿苷源在生产用于提高、控制和/或保持有此需要的受试者的空腹血浆尿苷浓度在4至8μM范围内的组合物中的用途，包括向所述受试者每日给予包含300至900mg的所述尿苷源的组合物，持续至少4周时间。
2.权利要求1的用途,其中所述组合物还包含脂质部分，所述脂质部分包含二十二碳六烯酸(22:6；DHA)、二十碳五烯酸(20:5；EPA)、二十二碳五烯酸(22:5；DPA)、及其酯中的至少一种。
3.前述权利要求中任一项的用途,其中所述组合物还包含叶酸，优选每日剂量或每100ml组合物50至500μg叶酸。
4.前述权利要求中任一项的用途,其中所述组合物还包含胆碱、或其盐或酯，优选每日剂量或每100ml组合物200至600mg胆碱。
5.前述权利要求中任一项的用途,其中所述组合物还包含至少一种、优选至少两种、最优选所有的B族维生素，B组维生素选自维生素B6、维生素B12和维生素B9。
6.前述权利要求中任一项的用途,其中所述组合物还包含磷脂。
7.前述权利要求中任一项的用途,其中所述组合物还包含矿物质，优选镁和/或锌。
8.权利要求6的用途,其中，所述组合物的每日剂量或优选每100ml组合物包含:
50至1000mg磷脂，
0.5至3mg维生素B6，
50至500μg叶酸，
1至30μg维生素B12。
9.前述权利要求中任一项的用途,其中给予所述组合物持续4至52周的时间，优选6至52周，更优选12至52，更优选20至30周，且所述给予之后，给予与第一组合物相比包含显著减少的尿苷源的第二组合物。
10.前述权利要求中任一项的用途,其中所述组合物每天给予一次。
11.权利要求1至8中任一项的用途，其中给药方式包括在至少4周的时间内、优选在至少12周的时间内、更优选在24周的时间内连续地每天至少一次向受试者给予治疗有效量的所述尿苷源，然后通过在数天时间内、优选在少于2周的时间内连续数天持续不给予所述组合物而中断所述给予，并且重复这种给药和中断给药的模式。
12.前述权利要求中任一项的用途,其中所述受试者是老年人。
13.前述权利要求中任一项的用途，其中所述受试者患有病理性大脑机能障碍，其能通过应用认知功能测试来测量不同的大脑功能区域如记忆、认知、言语流畅性、决策制定而确定。
14.前述权利要求中任一项的用途，其中所述受试者患有或有风险患上神经退行性疾病。
15.前述权利要求中任一项的用途，其中所述受试者患有或有风险患上记忆或认知障碍、记忆力下降或认知机能障碍。
16.权利要求14或15的用途，其中所述受试者患有或有风险患上与年龄有关的记忆损伤(AAMI)；阿尔茨海默症；帕金森病；皮克病；和/或包括血管性痴呆、额颞痴呆、语义性痴呆或路易体痴呆的痴呆，和轻度认知损伤(MCI)。
17.权利要求14或15的用途，其中所述受试者患有或有风险患上阿尔茨海默症。
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