CN104684614A - 经血管的膈膜起搏***及使用方法 - Google Patents

Abstract

公开了用于向病人提供呼吸治疗的经血管的膈膜起搏***(TDPS)及方法。TDPS可以对需要插管和带创口PPMV的危重病人提供血管内起搏电极的快速***和部署，以便支持人体呼吸***的生理需求。所述***和方法最佳地利用膈肌的收缩性质并且防止肌肉废用和肌肉萎缩。这可以通过利用施加到临时并可逆地***病人中央静脉，诸如左锁骨下静脉和上腔静脉，的血管内电极的模式化功能性电刺激接合膈神经来执行。TDPS可以设计成与任何商业可用的正压呼吸协助/支持装备，诸如通常在医院重症监护病房(ICU)中用于治疗具有呼吸不足、疼痛、外伤、败血症或者神经***疾病或缺陷的危重病人的装备，无缝地接口。

Description

经血管的膈膜起搏***及使用方法

对相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年6月21日提交的美国临时申请No.61/662,579的权益，该申请的公开内容通过引用被明确地结合于此。

背景技术

在医院重症监护病房(ICU)中的病人可能由于其基本疾病状况而经历有意志力地呼吸的能力的损伤，并且需要正压机械呼吸(PPMV)来提供呼吸协助。PPMV通常是在ICU中结合镇静来使用，以便为这些危重病人提供人工呼吸。此外，许多在全身麻醉下接受外科手术(例如在医院手术室(OR)中)或者在麻醉或镇静下接受手术(例如在医院急诊室(ER)中)的病人通常在被麻醉或镇静的时候需要PPMV进行呼吸协助。

虽然机械呼吸是维持生命的方式，但当与镇静或麻醉结合时，它干扰膈膜的主动收缩。长时间完全受控的机械呼吸可导致膈膜的神经激活和机械活动的完全缺失，并且已经显示引起肌肉萎缩、蛋白水解和活性氧释放，从而导致膈膜功能的快速丧失，一种被称为呼吸机相关膈肌功能障碍((VIDD)的综合症。

膈膜废用性萎缩的发作是快速的，从而导致更慢的病人恢复，这常常导致对呼吸机的依赖性并且转化成呼吸机获得性肺炎和院内感染的更高发生，更长时间地留在ICU中，并且增加住院费用。

除了ICU病人，机械呼吸也是对具有不利地影响神经功能的疾病状况，诸如脊髓损伤(SCI)，的个人进行呼吸协助的主要方式。这些个人可能由于膈膜控制的部分或完全丧失而经历有意志力地呼吸的能力的损伤，并且易于造成对机械呼吸机的终身依赖。

目前有用于协助呼吸的对PPMV的几种可行备选方案，并且已经被指示在需要长期呼吸协助的病人，诸如脊髓损伤(SCI)病人或具有先天性中枢性肺换气不足综合征(CCHS)的病人，中使用。它们包括膈神经刺激和膈膜起搏。利用电极和外部起搏控制盒或植入的起搏器设备，这些方法使用电刺激来引起膈膜的收缩。

控制膈膜激活的两根膈神经沿着心脏的左和右侧延伸通过胸腔，然后到达膈膜。膈神经刺激是通过电刺激膈神经以控制病人的膈膜来执行的，这可引起呼吸循环。常规的技术包括在膈神经周围(在颈部或胸部水平)外科植入神经袖带(nerve cuff)，然后通过该神经袖带从位于外部的控制器向膈神经输送电刺激。这个过程相当具有入侵性，在部署神经袖带时需要切口，并且相当昂贵，使得它只能选择性地用在对协助呼吸有终身需求的病人中。此外，神经袖带在膈神经周围的直接放置可损害膈神经。这些膈神经刺激***迄今为止还没有规定对危重ICU病人的临时使用。

还已知其它的膈神经刺激技术，诸如在美国专利No.8,195,297中所描述的。但是，在’297专利中公开的***不允许在ICU环境中快速、短期用于ICU病人的管理，尤其是在PPMV开始之后的前几天。

用于电刺激膈膜的另一种方法被称为膈膜起搏。常规上，膈膜起搏是通过直接在膈膜上通过腹腔镜植入四个电极来执行的(每一侧两个电极)，有电引线连接到位于身体外面的控制器。常规的膈膜起搏手术也是相当耗时和相对具有入侵性的，在植入期间需要切口、在植入手术期间有风险并且在引线到身体的入口处有慢性感染的风险。因而，这些膈膜起搏***迄今为止还没有规定对危重ICU病人的临时使用。

一种这样的膈膜起搏***在美国专利No.7,962,215中描述。除了外科需要，’215专利的膈膜起搏***被用来管理把已经长期使用呼吸机的、其肌肉纤维已经全都萎缩并转换成快型(VIDD)的病人体内的类型IIa(快型)肌肉纤维转换成类型I(慢型)肌肉纤维的治疗。但是，’215专利中所描述的治疗在仍然同时具有类型IIa(快型)肌肉纤维类型I(慢型)肌肉纤维并且将需要让这两种类型都成功脱离PPMV的危重病人的治疗中将是不期望的。

因而，对用于ICU病人的管理，尤其是在PPMV开始之后的前几天或几周，的快速、短期使用(如适用于ICU环境中)的微创膈膜起搏***和方法存在需求。

发明内容

本文所公开的***和方法的例子通过提供经一次性血管内电极经血管起搏膈神经的微创神经刺激***解决该需求及其它需求，其中一次性血管内电极可以在局部麻醉下经表皮放置。如在“具体实施方式”中所描述的，这种起搏***和方法可以被用来提供短期电刺激，用于防止有变成呼吸机依赖风险的病人体内的膈肌废用性萎缩，和/或使依赖呼吸机的病人体内的膈肌废用性萎缩康复。

该***或者设计成结合机械呼吸机一起使用，从而造成与每次呼吸机管理的呼吸同步的膈膜收缩间歇地与一些呼吸机呼吸同步，或者设计成作为独立的***。在有些实施例中，所述***和方法可以在对象首次插管之后仅几分钟或几小时采用。预期这种膈膜起搏治疗能防止、减小或逆转通常在依附于PPMV或者预计长期需要PPMV和镇静的病人中发生的膈膜废用性萎缩，并且，推而广之，与PPMV关联的不利效果将被避免或减小。因此，病人可以成功地比目前已知的方法更早地成功脱离PPMV，从而对病人提供极大的健康益处，更不必说总住院费用的大大减少。

根据本公开内容的一方面，提供了用于管理治疗计划的方法，其中治疗计划设计成用于防止或逆转从呼吸机接受呼吸协助的病人体内的膈膜废用性萎缩。呼吸机被用来向病人提供呼吸循环，病人具有规定协助水平。该方法包括：监视呼吸机的呼吸循环，管理预先编程的对病人的刺激信号以便复原病人的膈神经，并且对每个呼吸循环调节病人的膈膜输出。在有些实施例中，刺激信号是经一个或多个血管内电极管理的。

根据第一实施例，刺激信号的管理可以在病人第一次从呼吸机接受呼吸协助开始的一个时间段内发生，诸如1小时、3小时、6小时、12小时、1天、3天和1周。

根据第二实施例，该方法还包括获得指示以下至少一个的数据：一个或多个呼吸机呼吸参数；一个或多个起搏参数；以及病人的规定协助水平。

根据第三实施例，一个或多个呼吸机呼吸参数包括指示通过呼吸机的呼吸的持续时间的定时数据。

根据第四实施例，该方法还包括维持刺激信号的输送和呼吸机呼吸循环之间的同步。

根据第五实施例，维持同步包括经来自一个或多个传感器的数据确定当前的呼吸循环，并且比较当前的呼吸循环与来自至少一个之前呼吸循环的定时数据。

根据第六实施例，膈膜的复原(recruitment)提供规定协助水平的至少一部分。

根据第七实施例，该方法还包括确定可归因于刺激信号的管理的膈膜贡献水平，其中规定协助水平是膈膜贡献水平与呼吸机贡献水平之和。

根据第八实施例，刺激信号包括当刺激信号输送到病人时使其满足膈膜贡献水平的刺激信号特性。

根据第九实施例，膈膜贡献水平是以潮气容量或压力单独地或者结合地测量的，并且包括其成分。

根据第十实施例，规定的膈膜贡献水平依赖于病人的病情和膈膜的收缩能力和/或功能状态。

根据第十一实施例，确定收缩能力包括从膈膜对测试刺激模式的响应测量强度和耐久性。

根据第十二实施例，病人的病情和膈膜的收缩能力和/或膈神经的功能状态在治疗计划的管理之前和/或治疗计划的管理期间被评估。

根据第十三实施例，确定病人膈膜的强度和耐久性包括测量膈膜的最大膈膜输出和疲劳特性。

根据第十四实施例，监视呼吸循环包括经与呼吸机的呼吸电路和病人的气道分离并且与之接口的呼吸传感器感测呼吸循环数据，并且从感测到的呼吸循环数据确定呼吸循环的吸气阶段和呼气阶段以及每个阶段的持续时间。

根据第十五实施例，监视呼吸循环还包括为每次呼吸确定呼吸机输出信号的幅度和变化率当中至少一个。

根据第十六实施例，管理刺激信号包括根据一个或多个起搏参数生成刺激信号；并且与呼吸机呼吸循环相关地输送刺激信号。

根据第十七实施例，对每个呼吸循环，诸如起搏的呼吸循环，调节病人的膈膜输出包括：监视响应于上一个被管理的刺激信号的膈膜输出；并且比较上一个被管理的刺激信号的膈膜输出与预先设定的目标范围。或者，该方法可以对一个呼吸循环跳过起搏(仅MV)，但在下一个呼吸循环刺激(即，机械呼吸和膈膜起搏)。然后，该方法可以比较这些值并且调节下一次起搏呼吸。

根据第十八实施例，监视响应于上一个被管理的刺激信号的膈膜输出包括：经一个或多个传感器感测膈膜输出数据，其中膈膜输出数据指示以下一个或多个：气流、潮气容量、压力，和/或从流、潮气容量和/或压力的组合得出的参数；并且处理感测到的膈膜数据以确定膈膜输出。

根据第十九实施例，对每个呼吸循环调节病人的膈膜输出还包括：如果上一个被管理的刺激信号的膈膜输出在预先选定的目标范围之外，则对下一次呼吸机呼吸修改被管理的刺激信号。

根据第二十实施例，预先选定的目标范围包括膈膜贡献水平。

根据第二十一实施例，该方法还包括，如果上一个被管理的刺激信号的膈膜输出在预先选定的目标范围之外，则确定造成原因。

根据第二十二实施例，如果造成原因是由于病人呼吸力学的变化，则在治疗计划的管理期间评估病人膈膜和呼吸***的状况。

根据第二十三实施例，该方法还包括基于被评估的膈膜的状况来重新编程刺激信号。

根据第二十四实施例，评估膈膜包括：监视指示呼吸机呼吸循环的流和压力的数据，以确定呼气末延迟的定时；基于被监视的呼吸机呼吸循环的数据，利用刺激信号逐步刺激膈膜；并且确定膈膜和呼吸***的一个或多个功能特性，其中这一个或多个功能特性包括最大静态吸气压力、吸气容量、呼吸功、压力-时间乘积、压力-时间指数、肌电图(EMG)、最大松弛率和呼气时间常数当中的一个或多个。

根据第二十五实施例，膈膜刺激目标在于在每次呼吸机呼吸期间发生，以便减小正压并减小呼吸机引起的肺损伤(VILI)的风险。

根据第二十六实施例，监视呼吸机的呼吸循环包括感测指示呼吸机吸气和呼气的信号；并且计算以下一个或多个：吸气阶段；呼气阶段；吸气暂停；呼气暂停。

根据第二十七实施例，管理刺激信号包括刺激信号与吸气阶段同时输送。

根据本公开内容的另一方面，提供了用于防止或逆转从呼吸机接受呼吸协助的病人的膈膜废用性萎缩的经血管的膈膜起搏***。该***包括配置为发送输送到其的刺激信号的至少一个血管内电极。在有些实施例中，刺激信号配置为复原病人的膈神经，在有些实施例中，刺激信号具有一个或多个刺激参数。该***还包括配置为从关联的呼吸机感测呼吸循环信号并且从膈神经的复原感测膈膜响应的一个或多个传感器，与至少一个血管内电极电通信耦合的脉冲发生器，以及配置为输入指示治疗计划的一个或多个方面的数据的至少一个输入设备。该***还包括与一个或多个传感器、至少一个输入设备及脉冲发生器电通信耦合的控制器。在有些实施例中，控制器编程为：接收指示治疗计划的一个或多个方面的输入数据，其中输入数据包括感测到的指示呼吸机操作的信号和一个或多个起搏参数；监视呼吸循环信号并确定呼吸循环的吸气阶段和呼气阶段；根据一个或多个起搏参数生成刺激信号并且在呼吸机呼吸循环的预先选定的时间把生成的刺激信号输送到至少一个血管内电极；以及对每个呼吸循环调节病人的膈膜输出。

根据第二十八实施例，控制器还编程为调节病人的膈膜输出，以满足病人的规定协助水平。

根据第二十九实施例，控制器还编程为维持刺激信号的输送和呼吸机呼吸循环的同步。

根据第三十实施例，控制器还编程为：监视响应于上一个被管理的刺激信号的膈膜输出；并且比较上一个被管理的刺激信号的膈膜输出与预先选定的目标范围。

根据第三十一实施例，控制器编程为通过经所述一个或多个传感器之一感测膈膜输出数据并且处理感测到的膈膜数据以确定膈膜输出来监视膈膜输出，其中膈膜输出包括流、潮气容量和/或压力，和/或从流、潮气容量和/或压力的组合得出的参数。

根据第三十二实施例，控制器还编程为，如果上一个被管理的刺激信号的膈膜输出在预先选定的范围之外，则对下一次呼吸机呼吸修改被管理的刺激信号。或者，信号可以在下一次呼吸利用编程的起搏被修改并管理(即，组合的呼吸)，因为有些呼吸机呼吸可以在刺激之间被跳过。

根据第三十三实施例，控制器还编程为，如果上一个被管理的刺激信号的膈膜输出在预先选定的范围之外，则确定造成原因。

根据第三十四实施例，如果控制器确定造成原因是由于病人呼吸力学的变化，则控制器还编程为在治疗计划的管理期间评估病人膈膜和呼吸***的状况。

根据第三十五实施例，控制器还编程为基于被评估的膈膜的状况来重新编程刺激信号。

根据第三十六实施例，控制器还编程为通过以下来评估膈膜：监视指示呼吸机呼吸循环的流和压力的数据以确定呼气末延迟的定时，基于被监视的呼吸机呼吸循环的数据利用刺激信号逐步刺激膈膜，并且确定膈膜和呼吸***的一个或多个功能特性。在有些实施例中，这一个或多个功能特性包括最大静态吸气压力、吸气容量、呼吸功、压力-时间乘积、压力-时间指数、EMG、最大松弛率和呼气时间常数当中的一个或多个。

根据第三十七实施例，控制器还编程为基于膈膜的评估来确定脱离呼吸机的准备就绪。

根据第三十八实施例，刺激信号包括在刺激串开始或在刺激串中间的双重脉冲或三重脉冲。

根据本公开内容的另一方面，提供了一种用于防止附连到机械呼吸机并接受人工呼吸循环呼吸协助和镇静的病人的呼吸废用性萎缩的方法。该方法包括：在接近左膈神经的病人的脉管***内放置第一电极、在接近右膈神经的病人脉管***内放置第二电极，并且在把病人附连到呼吸机的时间内向第一和第二电极输送预先编程的刺激信号，以便与呼吸机呼吸循环同步地刺激膈膜。

根据第三十九实施例，在所述时间内包括以下之一：在十二小时内；在六小时内；在五小时内；在四小时内；在三小时内；以及在一小时内。

根据本公开内容的还有另一方面，提供了一种用于管理治疗计划的方法，其中治疗计划用于防止从呼吸机接受呼吸协助的病人的膈膜废用性萎缩或者加速其逆转。呼吸机为病人提供呼吸循环并且病人具有规定协助水平。该方法包括：存储指示预先选定的膈膜输出范围的测量值，其中膈膜输出是规定协助水平的至少一部分，监视呼吸机的呼吸循环，与呼吸机的呼吸循环同步地管理对病人的刺激信号以复原病人的膈膜，膈膜的复原造成一定水平的膈膜输出，以及对每个被刺激的呼吸循环调节可归因于膈复原的病人的膈膜输出，以便落在预先选定的膈膜输出范围内。

根据第四十实施例，对每个呼吸循环调节病人的膈膜输出包括：监视响应于上一个被管理的刺激信号的膈膜输出，并且比较上一个被管理的刺激信号的膈膜输出与预先选定的膈膜输出范围。

根据第四十一实施例，监视响应于上一个被管理的刺激信号的膈膜输出包括经一个或多个传感器感测膈膜输出数据，并且处理感测到的膈膜输出数据，以确定膈膜输出。在有些实施例中，膈膜输出包括以下一个或多个：气流、潮气容量、压力，和/或从流、潮气容量和/或压力的组合得出的参数。

根据第四十二实施例，对每个呼吸循环调节病人的膈膜输出还包括比较确定的膈膜输出与预先选定的膈膜输出范围，并且，如果来自上一个被管理的刺激信号的膈膜输出落在预先选定的隔膜输出范围之外，则对下一次呼吸机呼吸修改被管理的刺激信号。

根据第四十三实施例，修改刺激信号包括增加刺激信号的强度。

根据第四十四实施例，增加强度包括以下一个或多个：增加刺激信号脉冲的频率；增加刺激信号脉冲的幅度；和/或增加刺激信号脉冲的持续时间。

根据第四十五实施例，膈膜输出包括潮气容量、压力、或者其组合。

根据本公开内容的还有另一方面，提供了用于防止危重病人的膈膜废用性萎缩的方法。该方法包括把病人附连到呼吸机，从而监视呼吸机的呼吸循环；在把病人附连到呼吸机的十二个小时或六小时之一之内，管理对病人的预先编程的刺激信号，以复原病人的膈膜，用于输出一定水平的膈膜输出；以及基于刺激信号的管理对每个呼吸循环调节病人的膈膜输出水平，以匹配或超过预先选定的阈值。

根据本公开内容的还有另一方面，提供了用于为病人构造治疗计划的方法。该治疗计划试图防止废用性萎缩或者使病人的膈膜康复。该方法包括评估膈膜的最大膈膜输出和疲劳特性，并且确定使膈膜输出是最大膈膜输出的预先选定百分比的一个或多个刺激信号。

根据第四十六实施例，该方法还包括创建包括一系列离散刺激信号的刺激管理计划，其中该系列刺激信号的速率、持续时间、脉冲宽度、频率和幅度可以变化。

根据本公开内容的还有另一方面，提供了用于评估膈膜的方法。该方法包括监视指示呼吸机呼吸循环的流和压力的数据，基于被监视的呼吸机呼吸循环的数据利用刺激信号刺激膈膜，并且根据利用刺激信号对膈膜进行刺激所生成的响应确定膈膜的一个或多个功能特性。在有些实施例中，这一个或多个功能特性包括最大静态吸气压力、吸气容量、呼吸功、压力-时间乘积、压力-时间指数、EMG、最大松弛率和呼气时间常数当中的一个或多个。

根据本公开内容的还有另一方面，提供了用于为病人构造治疗计划的经血管的膈膜起搏***。在有些实施例中，治疗计划防止膈膜废用性萎缩或者使病人的膈膜康复。该***包括配置为发送输送到其的刺激信号的至少一个血管内电极。在有些实施例中，刺激信号配置为复原病人的膈神经，并且刺激信号具有一个或多个刺激参数。该***还包括配置为从关联的呼吸机感测呼吸循环信号并且从膈神经的复原感测膈膜响应的一个或多个传感器，与至少一个血管内电极电通信耦合的脉冲发生器，以及配置为输入指示治疗计划的一个或多个方面的数据的至少一个输入设备。该***还包括与一个或多个传感器、至少一个输入设备及脉冲发生器电通信耦合的控制器。在有些实施例中，控制器编程为评估膈膜的最大膈膜输出和疲劳特性，并确定使膈膜输出是最大膈膜输出的预先选定百分比的一个或多个刺激信号。

根据还有另一种实施例，提供了用于评估膈膜的经血管的膈膜起搏***。该***包括配置为发送输送到其的刺激信号的至少一个血管内电极。在有些实施例中，刺激信号配置为复原病人的膈神经，并且刺激信号具有一个或多个刺激参数。该***还包括配置为从呼吸机感测呼吸循环信号并且从膈神经的复原感测膈膜响应的一个或多个传感器，与至少一个血管内电极电通信耦合的脉冲发生器，以及配置为输入指示治疗计划的一个或多个方面的数据的至少一个输入设备。该***还包括与一个或多个传感器、至少一个输入设备及脉冲发生器电通信耦合的控制器。在有些实施例中，控制器编程为：监视指示呼吸机呼吸循环的流和压力的数据；基于被监视的呼吸机呼吸循环的数据，利用刺激信号刺激膈膜；以及根据利用刺激信号对膈膜的刺激生成的响应确定膈膜的一个或多个功能特性。在有些实施例中，这一个或多个功能特性包括最大静态吸气压力、吸气容量、呼吸功、压力-时间乘积、压力-时间指数、EMG、最大松弛率和呼气时间常数当中的一个或多个。

本概述的提供是为了以简化的形式介绍在以下“具体实施方式”中进一步描述的概念的选择。本概述不是要识别要求保护的主题的关键特征，也不是要用于帮助确定要求保护的主题的范围。

附图说明

要求保护的主题的前述各方面及许多附带优点将变得更容易理解，因为，当结合附图考虑时，通过参考以下具体描述，这些方面与优点将变得更好理解，其中：

图1是根据本公开内容各方面形成的经血管膈膜起搏***的一个例子的示意图；

图2是病人体内左和右膈神经关于病人心脏和膈膜的位置的示意图；

图3A是位于病人左锁骨下静脉中的一对导管安装的膈神经刺激电极的一个例子；

图3B是位于病人上腔静脉中的一对导管安装的膈神经刺激电极的一个例子；

图4是图1的***的一种实施例的部件的框图；

图5说明了当利用以双重脉冲/三重脉冲开始的串刺激时所生成的力的漂移；

图6说明了每个刺激脉冲的可编程参数的一个例子以及当例证净电荷时电荷注入脉冲与电荷平衡脉冲之间的比例关系；

图7说明了三个刺激串的一个例子，在这三个刺激串的每一个当中，脉冲宽度和频率被调制成从刺激串的开始到结束增加，以造成膈膜的分级收缩；

图8说明了三个刺激串的一个例子，在这三个刺激串的每一个当中，脉冲宽度和频率被调制成从刺激串的开始到结束先增加然后减小，以造成膈膜的分级收缩；

图9说明了代表性斜坡包络的例子，其中斜坡的斜率代表串内脉冲宽度和/或脉冲频率的调制；

图10说明了代表性脉冲宽度斜坡包络和刺激频率包络的例子，它们可以组合到一起以形成单个起搏斜坡；

图11相对于呼吸机呼吸说明了用于被生成并输送到膈神经的刺激串的开始时间和结束时间的定时的例子；

图12说明了用于被生成并输送到膈神经的刺激串的定时的其它例子；

图13说明了用于被生成并输送到膈神经的刺激串的定时以及幅度调制的其它例子；

图14说明了配置为执行***20的一个或多个功能的过程的一个例子，包括但不限于呼吸机启动的起搏模式；

图15说明了可以由图14的过程和图1的***实践的一种反馈方案；

图16说明了在与容积受控的机械呼吸机同步的起搏期间呼吸力学变化的一个例子；

图17A-B说明了，尽管有依赖时间的疲劳和被刺激的类型IIb纤维的退出(drop-out)，但还是把膈膜输出维持在规定水平的例子；

图17C说明了用于利用偶极子增强疲劳肌肉中的力量的过程；

图18说明了，通过增加起搏强度，跨膈神经横截面的神经轴突以及它们关联的运动单位的逐步复原的一个例子；

图19是用于利用例如二进制算法缩放图1***对规定协助水平的贡献和确定一个或多个初始起搏参数的图形表示；

图20A是缩放图1***对膈膜响应的贡献的一个例子的示意性表示；

图20B是缩放图1***对膈膜响应的贡献的另一个例子的示意性表示；

图21是计算呼吸功(WOB)的一个例子的图形表示，该计算又用来调节膈膜贡献；

图22是用于在无需把病人从呼吸机断开的情况下评估膈膜的例程的一个例子；

图23和24说明了被管理的刺激关于呼吸循环阶段的定时的例子；

图25是在有和没有刺激的情况下从容积受控的呼吸机获得的气道压力数据的图形表示；

图26是计算压力-时间乘积的一个例子的图形表示；该计算又用来调节膈膜贡献；

图27是由图1***执行的评估例程的一个例子；

图28是有时候被称为平静期的呼气末暂停的图形表示；

图29是用于确定呼气末暂停的持续时间的例程的一个例子；

图30是示出可以由图1中所示***的一种或多种实施例执行的起搏器启动呼吸模式的一个例子的示意图；

图31说明了在起搏器启动呼吸模式中起搏***与呼吸机之间的关系；

图32是示出以自主模式操作的起搏***的一个例子的示意图；及

图33A-C图形地表示图1***的例子对防止膈膜废用性萎缩或者使膈膜康复以便成功脱离呼吸协助的益处。

具体实施方式

以下联系附图阐述的具体描述是要作为所公开主题的各种实施例的描述，而不是要表示仅有的实施例，其中附图中相同的标号指相同的元件。本公开内容中所描述的每种实施例仅仅是作为例子或说明提供，而不应当认为比其它实施例更优或有利。本文所提供的说明性例子不是详尽的或者要把要求保护的主题限定到所公开的精确形式。

以下讨论提供用于向病人提供呼吸治疗的经血管膈膜起搏***(TDPS)及方法的例子。TDPS的一些例子提供血管内起搏电极对需要气管插管和侵入式PPMV的危重病人的快速***和部署，以便支持人体呼吸***的生理需求。本文所述的例子最佳使用膈肌的收缩性质并且防止肌肉废用和肌肉萎缩。这可以通过利用模式化功能性电刺激接合膈神经来执行，其中电刺激施加到临时并可逆地***病人中央静脉，诸如左锁骨下静脉和上腔静脉，中的血管内电极。在有些例子中，TDPS设计成与任何商业可获得的正压呼吸协助/支持装备(诸如通常在医院重症监护病房(ICU)中用于治疗具有呼吸不足、疼痛、外伤、败血症或者神经***疾病或缺陷的危重病人的装备)无缝地接口。

所公开的***的快速***和部署可以经微创中心线基于导管的电极的采用来实现，诸如在于2009年7月25日提交的美国申请No.12/524,571中所描述的，它可以在局部麻醉下快速安装到病人体内并且被快速激活，使得起搏治疗可以在入院/插管的一个或几个小时内被启动。如果由病人的临床状态指示，则经电刺激的起搏可以与由操作在诸如控制模式、支持模式或协助模式的典型模式下的几乎任何品牌或型号的商业可获得正压呼吸机提供的呼吸机呼吸同步进行。一旦治疗完成，起搏导管电极就可以很容易地除去。在有些实施例中，***起搏跟着呼吸机的操作，而在其它实施例中，呼吸机基于由起搏***生成的生理响应启动和/或协助呼吸循环。

快速部署，即，在入院/插管的几个小时内，对于防止肌肉废用萎缩的不良影响(已知这种不良影响会在使用呼吸机和被镇静的病人体内非常快地发生)并且在病人不能独立呼吸的关键时期维持膈肌强度和耐久性是有利的。图33A-C说明了采用TDPS防止膈膜废用性萎缩或者使膈膜康复以便成功脱离呼吸协助的例子。因此，可以实现早期和成功脱离呼吸机。在许多情况下，由本文所述***的快速部署能力和膈膜起搏治疗的快速启动得到的另一个优点是，这种干预将帮助防止/减小通常在接受机械呼吸的病人中遇到的并且促成不能脱离并长期依赖呼吸机的高气道正压/肺部压力的不利影响(诸如呼吸机引起的肺损，VILI)。维持机械呼吸的病人具有呼吸机相关性肺炎(VAP)和感染医院内(医源性)传染的高风险。因此，确保进行机械呼吸的病人在医疗上尽可能快地从呼吸机解放(脱离)出来很重要。本文所述的起搏***和方法的例子解决了这个及其它需求。

如以下将更具体描述的，本公开内容的***设计成刺激右膈神经(以复原右半膈膜)、左膈神经(以复原左半膈膜)，或者两个膈神经都刺激以便复原整个膈肌。此外，每根膈神经可以利用单个刺激通道或者每根神经利用两个或更多个刺激通道来复原。示出每根膈神经采用两个刺激通道的一种实施例的例子在图3中示出。在每根膈神经采用两个刺激通道的有些例子中，刺激脉冲可以异相180度输送。

在以下描述中，阐述了众多具体细节，以便提供对本公开内容一种或多种实施例的透彻理解。但是，对本领域技术人员将很显然，本公开内容的许多实施例没有这些具体细节当中的一些或全部也可以实践。在有些情况下，众所周知的过程步骤没有具体描述，以免不必要地模糊本公开内容的各方面。另外，应当认识到，本公开内容的实施例可以采用本文所述的特征的任意组合。

现在转向图1，示出了根据本公开内容各方面形成的经血管膈膜起搏***的一个例子，总体上示为20。如在图1和4中最好地示出的，***20包括与适于在体内放到左和/或右膈神经附近的一个或多个经血管的电极28电通信(例如，有线或无线)耦合的刺激器24。在使用当中，刺激器24配置为以刺激脉冲的形式向一个或多个电极28发送刺激信号。电极28再在左和/或右膈神经附近发射刺激信号。左和/或右膈神经的刺激再旨在造成对象膈膜的复原。

如以下将更具体描述的，刺激脉冲的参数(幅度、持续时间、频率等)影响膈膜复原的量，以及从其产生的输出(诸如潮气容量、压力)。就此而言，并且如以下将更具体描述的，配置为感测病人的各种生理参数的传感器48可以向刺激器24提供反馈，用于被管理的治疗的调节，其中有些生理参数指示膈膜输出。

如本文所描述的，***20可以是对病人的唯一呼吸协助。在其它实施例中，***20结合正压机械呼吸机32(“呼吸机32”)操作，以便满足病人的呼吸需求。在有些实施例中，从监视呼吸机32的呼吸循环的呼吸传感器50感测到的信号可以被用来同步刺激信号的输送和呼吸机呼吸循环。

病人的呼吸需求有时候被称为病人的规定协助水平。规定协助水平一般被量化为在一个呼吸循环中提供给病人的、满足病人最小生理功能的潮气容量或压力(或者这二者的组合)的量。一般而言，规定协助水平就潮气容量而言是大约每公斤病人体重7-10mL。在有些实施例中，规定协助水平仅仅经人工手段(例如，经***20、经呼吸机32，或者这二者的组合)满足。这可以对重度镇静和/或丧失意识的病人发生。在其它实施例中，规定协助水平可以包括一些病人发起的呼吸努力。

如以下将描述的，在有些实施例中，作为治疗计划的一部分，临床医生可以编程***20，以便通过膈膜的复原满足规定协助水平(即，关于潮气容量、压力，或者二者兼有)。在其它实施例中，临床医生可以把***20编程为通过一个或多个膈神经的电复原贡献规定协助水平(关于潮气容量、压力，或者二者兼有)的仅一个百分比，在本文中被称为膈膜贡献或膈膜贡献水平。该百分比可以变化，并且基于各种因素是依赖于病人的，诸如病人的病情、折磨病人的病痛、在任何刺激治疗之前所经过的时间，等等。在这种实施例中，规定协助水平的剩余百分比可以通过呼吸机32来满足，呼吸机可以由临床医生在治疗计划开始时或者在治疗计划的管理期间适当地编程。

在有些实施例中，如以下将更具体描述的，***20执行对病人的一个或多个评估，以便确定例如病人膈膜的当前状况、与膈膜复原相关的刺激信号特性，诸如阈值脉冲宽度、脉冲幅度、脉冲频率、次最大脉冲宽度以及超最大脉冲宽度，等等。阈值脉冲宽度指，当等于或者高于其时存在膈膜响应的最小脉冲宽度。阈值频率指，当等于或者高于其时产生部分或完全融合的强直收缩的最小频率，从而生成有用的膈膜力和/或功。

现在转向图2，现在将参考病人P的心脏H和膈膜D描述电极28的放置。如图2中所示，左和右膈神经沿着心脏的外侧和内侧延伸到膈膜D。左锁骨下静脉在左膈神经附近横穿并且把血液从上肢传输到心脏H。上腔静脉在右膈神经附近横穿并且把缺氧血从身体的上半部运送到心脏的右心房。如本领域中已知的，当左或右膈神经接收作为电压(V)、电流(mA)或电荷(纳库仑)的足够高的电刺激时，膈神经被激活并使膈膜D收缩。

图3说明了一种实施例，示出了通过放到左锁骨下静脉中的血管内电极输送到左膈神经的两个经血管的刺激通道、以及通过沿上腔静脉侧壁放置的血管内电极输送到右膈神经的两个经血管的刺激通道。，从多于一个血管内电极组合，每根膈神经可以部分地或完全复原。从多于一个电极组合的部分神经复原对于减小随时间的肌肉疲劳是有用的。

现在转向图4，现在将具体描述***的部件。如图4中所示，***20包括第一电极28A，该电极具有放在左锁骨下静脉中并位于左膈神经附近的阳极和阴极电极触点30A、32A。在所示出的实施例中，具有阳极和阴极电极触点30B、32B的第二电极28B也可以放在左锁骨下静脉中并位于左膈神经附近。

***20还包括第三电极28C，该电极具有放在上腔静脉中并且位于右膈神经附近的阳极和阴极电极触点30C、32C。在所示出的实施例中，具有阳极和阴极电极触点30D、32D的第四电极28D也可以放在上腔静脉中并且位于右膈神经附近。

虽然两个电极被示出并且被描述为用于刺激左和右膈神经当中每一个，但是应当认识到，其它数目的电极也可以实践用于本公开内容的实施例。例如，四个电极可以用于刺激每根膈神经。关于多个电极在血管内的放置以及可实践用于本公开内容实施例的一种类型的电极结构的配置的更多信息，请参见于2009年7月25日提交的美国申请No.12/524,571，该申请的全部内容通过引用被明确地结合于此。此外，虽然具有阳极和阴极电极触点的电极被用来把刺激脉冲发射到膈神经中，但是其它配置也是可能的。例如，若干阴极电极触点可以结合单个阳极电极触点使用，并且反之亦然。

每个电极28与刺激器24电通信地连接。在所示出的实施例中，每个电极28经引线40电连接到刺激器24。

***20还包括一个或多个传感器48，这些传感器配置为监视对膈神经刺激的响应和/或病人的其它生理特性。如以下将更具体描述的，这一个或多个传感器48可以是用于调节对病人管理的刺激的反馈控制方案的一部分。这多个传感器48可以向刺激器24发送指示以下一个或多个的数据：肌电活动(肌内、表面、和/或食管内监视)、中心静脉压(这个信号的任何特殊成分)、心率、胸壁加速度、血氧浓度、二氧化碳浓度、导管在血管内的位置/深度、机械运动(即，来自加速度计、长度计、和/或应变计)、阻力(即，来自阻抗呼吸描记器、和/或压电电阻式传感器)，和/或其它生理或机械参数。应当认识到，在被刺激器24使用之前，信息可以被适当处理(例如，被过滤、调节、放大等)。

如在本文所使用的，术语“容量”包括，但不限于，吸入的潮气容量、呼出的潮气容量或者分钟量。如在本文所使用的，术语“压力”包括，但不限于，气道压力、肺泡压、呼吸机压力、食管压力、胃压力、跨膈压力、胸内压力正呼气末正压或胸膜压力。任何压力可以是峰值压力、均值压力或基线压力。如在本文所使用的，术语“流”包括，但不限于，吸气流或呼气流。

在有些实施例中，电极28还可以依靠它们在中心静脉中的放置来监视对象的生理变量。这种被监视的生理变量可以包括，但不限于：中心静脉压、心电图、以及混合静脉血氧饱和度。应当认识到，与电极分离的一个或多个传感器，诸如一个或多个传感器48，可以被用来监视这种生理变量。

在有些实施例中，***20可以附加地或者作为选择包括用于感测呼吸机32的参数的呼吸传感器50。就此而言，呼吸传感器50可以配置为与在重症监护呼吸机中使用的任何标准呼吸电路接口，并且因此起搏***独立于所使用的呼吸机的品牌。依靠其在呼吸电路中的位置，呼吸传感器50可以监视和/或测量几个呼吸参数并且把这种参数传送到刺激器24。如以下将更具体描述的，呼吸传感器50可以是用于调节对病人管理的刺激的反馈控制方案的一部分或者单独用作反馈控制方案。被感测的呼吸参数可以包括，但不限于，气流(吸入的和/或呼出的)、容量、压力(气道、食道、胃、和/或前述的某种组合/衍生)。在有些实施例中，其它传感器可以帮助一个或多个呼吸参数的获得。

在有些实施例中，对往返于呼吸机32的示例参数都进行测量。在所示出的实施例中，呼吸传感器50在呼吸机32外面，因此***独立于呼吸机模型。但是，***20也可以被集成，以便使用呼吸机的内部传感器，或者由呼吸机在外部提供的信号可以向***20提供用于适当操作的信息，从而外部呼吸传感器可以被略去。

刺激器24部分地充当信号发生器，用于响应于从一个或多个传感器48和50接收的信息和/或由临床医生编程到***20中的信息而对膈膜提供治疗。就此而言，刺激器24根据本文所述的一种或多种协议把脉冲输送到血管内电极28。如以下将更具体描述的，在有些实施例中，脉冲由刺激器24生成，具有向膈神经输送合适电荷的特性，以便提供足够的膈膜复原来满足上述规定协助水平的选定的膈膜贡献(例如，以容量、压力、这二者、或者从容量和压力得出的参数)。

为此，刺激器24配置为输送完全可编程的刺激，包括但不限于以下：任何数目的脉冲、限定脉冲的任意组合、限定脉冲的任何输送次序、任何限定脉冲的多个实例、任何刺激频率，和/或脉冲之间的任何延迟(脉冲间延迟)。每个脉冲可以独立地可编程(例如，频率、幅度、持续时间等)。刺激脉冲和/或串可以生成或者不生成可重复的模式。

每个脉冲包括电荷注入阶段和电荷平衡阶段(两阶段)。在有些实施例中，平衡阶段的持续时间和幅度可编程为充电阶段的持续时间和幅度的比率，使得维持零净电荷，如图6中所示。命名为充电:平衡比(C:B比)的这个比率被应用，使得幅度与持续时间(充电)之积在充电阶段和平衡阶段都相等。在有些实施例中，每个脉冲经以下参数可编程：充电阶段持续时间与平衡阶段持续时间之比；脉冲宽度范围；刺激幅度(电流水平)；以及充电阶段与平衡阶段之间的延迟。刺激幅度在同一个阶段内可以改变(即，对充电脉冲宽度生成逐渐减小的电流)。虽然零净电荷是优选的，但是可以使用非零净电荷。

因为膈膜是骨骼肌，所以起搏可以通过输送一个或多个刺激信号以产生膈膜的机械有效收缩来实现。就此而言，刺激信号可以包括被分组为刺激串的多个脉冲。如在本文所使用的，刺激串定义为刺激脉冲的集合。这种定义不暗示特殊的组成、输送次序、和/或形状剖面或包络。图7和8说明了由刺激器24生成并输送到电极28用于刺激膈神经的刺激串的例子。刺激序列可以以生理相关的双重脉冲(脉冲对)或三重脉冲开始；在复原之初快速相继的两个或三个脉冲已经显示通过在复原的初发期间向上偏移基线而增加整体力剖面，如图5中所证明的。类似地，在串的半途中输送的双重脉冲或三重脉冲可以造成持续的力增加。早期力产生当中的向上偏移推断出在相当的时段内可以使用更少的刺激脉冲从膈膜生成相同量的力。这会是相当有益的，因为以过多数量的刺激脉冲过度激活膈膜会引起疲劳，并且也会造成纤维从快缩(有力，但是容易疲劳)到慢缩(抗疲劳，但是不能产生大量的力)的转换。

刺激或脉冲串通常由信号的速率、持续时间、脉冲宽度、频率和幅度来特征化。刺激串的速率对应于每分钟输送的刺激串的数目，这可以与病人的呼吸速率或机械呼吸机速率相关。刺激串的持续时间指刺激串被输送的时间长度。脉冲宽度指示产生刺激串的每个个别脉冲的持续时间。类似地，频率指示每秒钟输送的个别脉冲的数目。最后，幅度指所输送的每个脉冲的电压。幅度、频率和脉冲宽度的参数确定所引起的膈膜起搏的强度。

在有些实施例中，刺激串构成斜坡串。例如，斜坡串可以通过线性增加(或减小)串中相继脉冲的瞬间频率、串中相继脉冲的持续时间(脉冲宽度)或者这二者来形成。斜坡串指示所注入电荷的变化是由编程的刺激参数和任何应用的调制引起的。

脉冲宽度和频率调制的变化允许设计不同的斜坡串包络。参考图9，斜坡包络可以单独在单个起搏斜坡期间仅关于脉冲宽度、仅关于频率、或者关于脉冲宽度和频率二者生成。脉冲宽度和刺激频率包络可以在起搏期间一起或组合地被调制，如在图10的例子中所示，以生成期望的斜坡串。例如，组合AF将以恒定的频率造成膈运动神经元的分级复原(没有速率编码)并且组合BA将利用稳定增加的速率编码逐步复原和反复原运动神经元；但是任何组合都是可能的。还有可能独立于速率编码通过调整单个起搏斜坡内脉冲宽度增加和减小的持续时间的相对百分比来更改运动神经元的复原和反复原的速率(斜率)。另外，脉冲宽度和频率调制可以从数学上定义为按时间的分段函数，由此在仍在本公开内容范围的情况下允许生成任何期望的斜坡包络。

虽然可以生成大的斜坡串集合，但是将存在一些其斜坡串旨在实现以下一个或多个的实施例：1)分别借助于脉冲宽度和频率调制通过独立控制复原和速率编码来模仿膈膜的生理收缩；2)延迟神经肌肉疲劳的发作；3)维持健康膈膜的原生纤维成分；4)朝着特殊的纤维类型，例如类型I(慢缩，抗疲劳)，调节膈膜。

利用各种可编程的刺激串或斜坡串，可以由临床医生利用***20或者借助***20的帮助来构造治疗计划。由临床医生构造的治疗计划是依赖于病人的，以便实现各种目标。治疗计划可以包括以下一个或多个：关于呼吸机呼吸的起搏输送定时(例如，每次呼吸、每隔一次呼吸、每五次呼吸，等等)；间歇式刺激片段(例如，每小时刺激输送15分钟)，等等。作为一个例子，在需要PPMV和镇静的病人中，治疗计划将考虑最小化VIDD和最小化VILI风险的两个主要目标。作为另一个例子，在用于能够在一天当中部分时间内保持清醒并独立呼吸几小时并且将很快尝试脱离的病人的治疗计划中，可以期望在病人自发呼吸的时候不起搏，但是，相反，在晚上病人再次被镇静并放回到PPMV上时以低协助水平起搏，以便减小呼吸所需的峰值压力并且因此减小VILI的风险。

在有些实施例中，治疗计划包括跳过刺激的能力，有时候被称为跳过呼吸，这允许呼吸机呼吸不附带来自***20的刺激而输送。此外或者作为选择，治疗计划可以包括叹气呼吸。叹气呼吸特征化为比正常呼吸注入更多电荷的间歇可编程呼吸(即，更高量值的刺激串)。在生理上，这导致膈膜更强有力的收缩。两种功能都可独立编程并且可以是可重复的。仅仅对于叹气呼吸，幅度的百分比增加基于典型的起搏呼吸的幅度可编程。有可能独立地或者组合地实现这些特征。

图13A-C分别说明了跳过呼吸、叹气呼吸以及跳过呼吸和叹气呼吸的组合的例子。图13A是跳过呼吸的例子，其中***20跳过每个第三次呼吸。这意味着在跳过的呼吸期间，病人完全从呼吸机32接受呼吸支持。在跳过的呼吸期间，诸如潮气容量、肺的顺应性、对气流的阻力或者肺部区域的复原的呼吸力学可以变化。图13B是在与呼吸机32同步地操作时由***20生成的叹气呼吸的例子。在这个例子中，叹气呼吸在每个第三次呼吸时输送。依赖于是流受控还是压力受控，叹气呼吸可以更改呼吸力学。这个特征模仿自发呼吸的特征，即，可变的潮气容量。图13C是以周期性的方式被***20管理的跳过呼吸和叹气呼吸二者的例子。

在有些实施例中，刺激器24配置为生成恒定幅度的电流脉冲，其脉冲持续时间在50-300微秒的范围内，以10微秒的增幅可控。串中每个脉冲的幅度和持续时间可以独立地编程。脉冲的幅度可以以0.1mA的增幅在0.1和10mA之间选择。确定刺激脉冲是否将足以激活神经轴突(到达其激发动作电位的阈值)的主要参数是由刺激输送的电荷，其中电荷(以nC为单位)＝脉冲电流幅度(以mA为单位)×脉冲持续时间(以微秒为单位)。就此而言，刺激器24可以产生从5nC到3000nC范围内的脉冲，并且每个脉冲的电荷可以以1nC的增幅指定。

图4示出了刺激器24的一种实施例的示意图。如图4中所示，刺激器24包括控制器60，该控制器60接收从一个或多个传感器48和/或呼吸传感器50感测的信号。刺激器24还可以包括耦合到控制器60的定时器64、以及电源68。控制器60耦合到脉冲发生电路70，该脉冲发生电路70经引线40把刺激信号输送到一个或多个电极28。在一种实施例中，以上所述的部件经总线72耦合。在有些实施例中，刺激器24的电源68包括一个或多个电池。在其它实施例中，电源68包括功率调节部分，该部分从标准“电源线”接收功率并且把它变换成用于刺激器24的电路***的适当功率。

本领域技术人员及其他人将认识到，控制器60充当刺激器24的计算中心，用于执行逻辑，或者通过支持例程、指令等的执行来向刺激器24提供功能性。就此而言，本文所述的逻辑、例程、指令等可以在硬件中、在软件中或者在硬件和软件的组合中实现。

在有些实施例中，控制器60包括一个或多个处理器以及存储器。逻辑、例程、指令等可以包括一组控制算法，包括存储在例如存储器中并且被执行以提供***20的期望功能性的常驻程序指令和校准。算法可以在预先设定的循环周期中执行，使得每个算法每个循环周期至少执行一次。存储在非易失性存储介质中的算法可以由处理器执行，以便除其它功能之外还：1)监视来自传感器48、50和其它数据发送设备的输入，或者关于其中使用的数据轮询这些设备；2)使脉冲发生器生成并向电极28发送一个或多个脉冲；及3)调节病人的膈膜输出。循环周期以规律的间隔，例如在***20进行操作期间每3.125、6.25、12.5、25和100毫秒，执行。或者，算法可以响应于事件的发生而执行。

如在本文所使用的，术语“处理器”不限于在本领域中被称为计算机的集成电路，而是广义地指微控制器、微计算机、微处理器、可编程逻辑控制器、专用集成电路、诸如可编程门阵列的其它可编程电路，以上的组合，等等。在有些实施例中，控制器60可以包括附加的部件，包括但不限于高速时钟、模数(A/D)和数模(D/A)电路***、输入/输出电路***和设备(I/O)以及适当的信号调节和缓冲电路***。

应当认识到，在到达控制器60之前，从传感器48、50接收的信号可以被可选的信号处理部分80处理。例如，信号处理部分80可以包括专用电路、处理器(诸如数字信号处理器(DSP))等，用于接收、处理和过滤由与对象和/或呼吸机32关联的传感器感测的电信号。信号处理部分80可以包括放大器和电路，以调节、过滤和/或放大提供给其的电信号。在有些实施例中，信号处理部分80执行离散的任务，诸如一个或多个生理状态的确定。一个可以被信号处理部分80确定的生理状态是病人的分钟量或呼吸。分钟呼吸是与呼吸相关的参数，它是在特定时段内吸入和呼出的空气量的度量。分钟呼吸是呼吸速率与潮气容量之积。信号处理部分80还可以用来接收并处理表示其它呼吸行为的信号，诸如胸腔内压力、胸壁运动等。当然，一个或多个生理状态的确定、信号的处理、逻辑或过程的实现等可以单独地由控制器60执行。

仍然参考图4，刺激器24包括一个或多个输入设备86。输入设备86可以包括由刺激器的外罩支持的开关、旋钮等，和/或计算机型的设备，诸如键盘、触控板等。输入设备86把数据输入(诸如起搏参数、呼吸机参数等)提供给刺激器24。也可以提供输出设备92，诸如监视器。

根据本公开内容的各方面，***20的一种或多种实施例可以在各种起搏模式下操作。作为选择，依赖于每个病人的临床状态和需求并且依赖于在特定ICU中可用的呼吸机(诸如呼吸机32)的操作性质，起搏模式可以被临床医生采用。起搏模式可以包括但不限于呼吸机启动的起搏模式、起搏器启动的呼吸模式、以及自主起搏模式。本领域技术人员将理解，这些模式可以以许多方式参与生成***功能性的不同组合，但是出于简洁的原因，不是所有可能的组合都在本文中列出。现在将较详细地描述这些模式当中每一种。

要在本文描述的***20的第一种模式是呼吸机启动的起搏模式。如以下更具体描述的，这种模式与呼吸机32的操作同步地操作刺激器24。这种模式可以在控制模式下与任何机械呼吸机一起工作，由此流或压力被呼吸机控制并且以预定的频率(呼吸速率)输送。由刺激器24生成的刺激斜坡串(诸如在图9和10中所示出的那些当中任何一个)的输送可以以几种方式与呼吸机32同步，其中一些方式在图11和12中示出。例如，刺激可以在呼吸机32的吸气阶段开始之前、期间或之后的任何时间开始，和/或可以在呼吸机32的吸气阶段结束之前、期间或之后的任何时间结束。

现在转向图14，示出了配置为执行***20的一个或多个功能的例程100的一个例子，其中的功能包括呼吸机启动的起搏模式。如本领域技术人员将理解的，本文所述的逻辑或例程可以表示任意数量的处理策略当中的一个或多个，诸如事件驱动、中断驱动、多任务、多线程等等。照此，所说明的各种动作或功能可以按所说明的顺序执行、并行地执行，或者在有些情况下可以略去。同样，处理的次序不是实现特征和优点所必需的，而是为了方便说明和描述而提供的。虽然没有明确说明，但是，依赖于所使用的特定策略，所说明的一个或多个动作或功能可以重复执行。由该例程执行的一些功能可以组合或者可以进一步分成附加的步骤或动作。

如图15中所示，例程100在方框102开始，在那里***被初始化。通过经输入设备86输入根据治疗计划的各种***参数，初始化允许临床医生对***20编程。如以上较具体描述过的，如果***20还不知道或者不可以从***20已知的其它数据得出，则治疗计划可以包括膈膜贡献水平和规定协助水平。在有些实施例中，膈膜贡献水平可以作为规定协助水平的百分比，或者作为潮气容量、压力或者容量和压力二者，或者作为从容量和压力得出的参数输入。

在有些实施例中，依赖于临床状态，临床医生可以为病人输入规定协助水平。在有些实施例中，规定协助水平被编程为潮气容量。或者，它也可以编程为：(1)由膈膜生成的压力的期望量；(2)压力与容量的乘积，被称为在图21中所示的呼吸功(WOB)；(3)压力关于时间的积分，被称为压力-时间乘积(PTP)；(4)从被监视的变量得出的指数，诸如压力-时间指数(PTI)；或者(5)当与单独PPMV比较时，通过PPMV加起搏获得的气道压力的减小。在仍然在要求保护的主题的范围内的情况下，规定协助水平可以关于以上提到的参数之一或者作为这些参数当中一个或多个的组合来设置。

连同膈膜贡献水平一起，临床医生可以用能够复原膈膜的一个或多个刺激参数，诸如幅度、持续时间、频率等，对***20编程，以便满足膈膜贡献水平(例如，关于容量或压力，或者二者兼有)。在其它实施例中，如以下将具体描述的，对应于膈膜贡献水平的一些刺激参数可以已经之前编程到***20中或者被其获得。

临床医生还可以输入每24小时周期要提供的治疗量。例如，临床医生可能希望在每24小时周期内管理治疗八(8)小时。治疗可以持续地管理8小时，或者可以分成可以恒定或变化的时间周期块(例如，2小时、1小时、30分钟、15分钟等)。如果可变，则如果期望的话，那么时间周期块可以构成可重复的模式。治疗还可以在被管理的刺激的整个时段内改变膈膜贡献。在有些实施例中，临床医生可以对如以上参考图13A-C所描述的叹气呼吸或跳过呼吸编程。临床医生还可以输入一个或多个呼吸参数，诸如呼吸机操作模式、呼吸循环定时(即，每分钟的呼吸)等。应当认识到，其它数据可以由临床医生在初始化阶段内输入，用于向***20提供功能性。

返回图14，例程100前进到方框104，在那里病人和/或呼吸机的呼吸循环被监视。在一种实施例中，例程100执行呼吸检测算法，该算法使用来自呼吸传感器50的数据并且检测呼吸机呼吸或自发呼吸的不同阶段，诸如吸气阶段、吸气暂停、呼气阶段和呼气暂停。另外，呼吸检测算法可以量化呼吸的不同属性，诸如以上提到的任何呼吸阶段的持续时间。呼吸检测算法可以使用任何被监视的信号，诸如流、容量或压力，以估算一系列条件表达式，来识别和/或计算呼吸循环的属性。识别和/或计算呼吸循环的属性的方法可以包括，但不限于，斜率阈值检测、幅度阈值检测或者其组合。此外，呼吸检测算法可以存储和/或处理当前呼吸或者任何之前呼吸的集合的波形数据。呼吸检测算法还可以按事件预测或者按事件触发的方式辅助***的操作。在检测自发呼吸的情况下，***可以停止正在进行的刺激、继续刺激从而添加到自发呼吸，或者跳过下一次呼吸。

接下来，在方框106，呼吸机32和起搏治疗的管理之间的同步得以维持。这确保通过由电极发射的刺激信号的膈膜起搏与由呼吸机32管理的每次呼吸同步。如果怀疑解耦，则起搏可以被跳过并且呼吸模式一再次稳定就恢复。在其它实施例中，起搏可以在同步重新建立的时候继续。在有些实施例中，同步是通过比较呼吸机32的至少一个之前的呼吸循环的属性(例如，每分钟12次呼吸等)与当前呼吸循环的属性来确定的，如通过对来自呼吸传感器50和/或一个或多个传感器48的信号的处理确定的。

例程从方框106前进到方框108。在方框108，膈膜输出(例如，潮气容量、压力或者这二者的组合)被调节以确保满足编程的规定协助水平。就此而言，在有些实施例中，***20监视来自一个或多个传感器48和/或传感器50的数据，以用于为每次呼吸机呼吸确定膈膜贡献(潮气容量、压力，或者二者兼有)。这可以从每次呼吸机呼吸的测量输出(即，膈膜贡献与呼吸机贡献之和)来计算，或者可以从传感器数据直接计算。如果来自之前被管理的刺激信号的膈膜输出(或者膈膜贡献)在预先选定的范围内，则编程的刺激参数被维持，并且将随后被用来生成用于下一次呼吸的治疗管理的刺激串。

如果得自上一个被管理的刺激信号的计算出的膈膜贡献与目标膈膜贡献值相差超过预先选定的量，则刺激参数可以修改(例如，增加幅度或者持续时间)，从而维持膈膜输出在期望的范围内。响应于上一个被管理的刺激信号计算出的膈膜贡献与编程的膈膜贡献值之间的这种差别可以被看作是压力的变化(在容量受控模式/呼吸机中)或者是潮气容量的变化(在压力受控模式/呼吸机中)或者是由一个或多个传感器48或传感器50感测的任何信号的变化。然后，修改后的刺激参数存储在存储器中。在有些实施例中，***20根据“闭环”反馈方案操作，以便在***20的操作期间调节膈膜输出，其一个例子在图15中示出。

在有些实施例中，执行估算以确定潮气容量或压力中这种下降的原因。例如，在有些实施例中，在到达膈膜贡献目标时的差异可以是由于刺激电极离开最优位置的位移。在其它实施例中，呼吸之间潮气容量或压力的差异或变化可以归因于病人变化的呼吸力学，或者归因于产生高力量的快速疲劳(类型IIb)纤维的依赖时间的疲劳。

呼吸力学的变化会引起肺部/胸壁的气道阻性和/或顺应性的变化。例如，在图16所示的实施例中，潮气容量在所有呼吸期间都被控制，从而表示呼吸机操作在容量受控模式。如果对阻性负载或顺应性负载发生任何变化，则这些将反映为在潮气容量下面的图中表示的气道压力的变化。在图16的例子中，前两次呼吸说明了当与呼吸机32同步地起搏膈膜时气道压力的基线水平。在第三次呼吸时，***遇到顺应性负载的变化，这可以从增加的峰值气道压力和气道压力波形的斜率变化来推断。

在图16中所示的第四次呼吸中，***20可以验证测量的顺应性的下降，并且假设它是由于例如可快速疲劳类型IIb纤维的力量贡献的减小。到第五次呼吸，***20已经调整其起搏参数，以便把膈膜贡献的期望水平(负压力)恢复到整个呼吸协助***，由此把气道压力返回到规定协助水平。

应当认识到，类似的原理可以应用到压力受控的呼吸机，其中呼吸力学的变化可以由呼吸之间潮气容量的变化来指示。***20可以配置为适应性地修改起搏参数，以便把潮气容量返回到规定协助水平。

如上所述，呼吸之间潮气容量或压力的差异或变化也可以归因于产生更高力量的快速疲劳(类型IIb)纤维的依赖时间的疲劳。例如，图17A说明了对力量发展起作用的类型IIb快速疲劳运动单位的百分比的自然逐渐下降。最初，类型IIb运动单位可以比类型I运动单位产生大得多的力量并且它们的更大直径轴突也最容易通过电刺激复原。因此，膈神经刺激的低强度水平最初足以产生膈膜贡献水平，如由图17B所说明的。如在图18中示意性示出的，最初膈神经中的全部运动单位可能只有15％需要由***20复原，以满足膈膜贡献的规定力量/压力水平。

如图17中所示，类型IIb运动单位随着时间的推移趋于疲劳并产生更少的力量，从而导致低于膈膜贡献的编程水平的力量(膈膜贡献)的下降。为了维持膈膜贡献，刺激的强度可以逐步增加，从而复原附加的类型I和类型IIa运动单位。因此，刺激跨膈神经的更高横截面积(例如，30％)扩张，以复原更多的类型I和类型II运动单位，并且产生规定的力量。

由于类型IIb运动单位在新激活的膈神经的横截面中存在，因此力量再次下降，又疲劳。在这个时候，起搏强度被起搏控制***再次增加，以便激活膈神经的甚至更大的横截面积，从而复原更多的运动单位以重新建立力量输出。膈神经的这种逐步增加的激活继续并且最后100％的膈神经运动单位都可以被复原。最终所有的类型IIb运动单位都由于疲劳而被击垮(knocked out)，并且只有类型I和类型IIa运动单位继续贡献力量。

应当认识到，刺激的增加可以是简单的线性等式或者是其中指定给可用纤维及它们的抗疲劳性质的比例权重的复杂等式。利用诸如最大松弛率和半松弛时间的参数，力量的损失具体而言可以归因于快速疲劳的纤维的疲劳。指示类型I和类型II纤维对力量发展的相对贡献的膈膜松弛曲线的前一半的斜率变化也可以使用。特定于疲劳的其它参数，诸如压力-时间指数、呼气时间常数、EMG(及其任何导出的参数，诸如功率频谱)、慢缩和快缩幅度之比，也可以用来推断变化的条件并确定修改后的刺激参数。

在另一种实施例中，闭环控制策略可以包括响应于伴随膈膜运动单位的疲劳的收缩放缓而使用双重脉冲/三重脉冲。当疲劳被***20检测到时，刺激模式自动变成包括双重脉冲/三重脉冲，否则就降低刺激频率，因为已知这种刺激形式在本领域中优化正在疲劳/已疲劳的运动单位中的力量产生。一旦疲劳的运动单位恢复其强度，刺激模式就可以再次变成有或没有双重脉冲的适当刺激频率。这种闭环方案允许膈膜的持续起搏，而不管疲劳的发作或进展，并且减少输送的刺激脉冲数目并且保护肌肉不受由于过度刺激造成的可能损伤。

返回图14，在方框110，刺激治疗被管理。刺激治疗的管理包括刺激信号的生成，诸如刺激或斜坡串。依赖于方框108的结果，根据或者原始刺激参数或者如上所述在方框108中修改的刺激参数，生成刺激信号。刺激斜坡串的输送定时也在方框110确定。例如，例程可以关于呼吸机32的实际呼吸循环确定用于膈神经刺激的适当定时。一般而言，基于来自呼吸检测算法的参数估计等，例程根据预定义的规则控制刺激的定时。预定义的规则可以包括刺激是否在呼吸机32的吸气阶段开始之前、期间或之后任何时间开始，这在图11和12中示出，或者刺激是否在呼气阶段期间开始，如在图24中所示的。

例如，依赖于呼吸机模式，***20可以触发压力或气流信号。一旦吸气/呼气阶段已经，诸如在方框104中，被确定为在吸气阶段期间刺激，刺激串就可以通过触发后面跟着延迟的呼气阶段的开始或者吸气阶段的开始来开始，如图23中所示。触发呼气阶段的开始允许刺激在吸气阶段开始之前生成，以最大化吸气阶段期间的膈膜力。此外，呼气阶段期间的刺激可以通过触发呼气阶段的开始或带延迟的吸气阶段的开始来实现，如图24中所示。虽然使用吸气或呼气开始是优选的，但吸气/呼气周期的结束也可以令人信服地使用。此外，还有可能提供延迟的刺激，使得刺激将在例如吸气阶段中间开始。

一旦定时被确定，例程就在方框110在适当的时间把刺激脉冲输送到刺激电极28，用于从其发送。例程返回方框104，直到用于治疗的时间段到期或者临床医生停止了***20的操作。

在有些实施例中，***20可以协助临床医生确定要输入到***20的膈膜贡献的适当水平。就此而言，膈膜贡献可以依赖于病人膈膜的状况。例如，对于只有750mL最大膈膜输出的病人并且临床医生要把目标定在500mL的协助水平，临床医生可能无意中选择了将需要最大刺激电荷输送的膈膜贡献水平，这将造成过早疲劳等。给定这个病人目前的膈膜状况，临床医生可能希望选择低得多的百分比，使得刺激电荷在阈值电荷与超最大电荷之间。

因而，在有些实施例中，为了适当地选择膈膜贡献水平，膈膜和呼吸***的状况首先被***20评估。就此而言，***20配置为对病人的膈膜和/或呼吸力学运行一个或多个评估。评估确定最大膈膜输出(关于容量、压力或者二者兼有)和其它参数，诸如膈膜的疲劳特性、呼吸***及其组成部分的阻性、顺应性和松弛特性，等等。评估还可以与呼吸机32同步地在***20的操作周期之间或期间运行。这些测试可以通过短暂断开病人和呼吸机32并且隔离地起搏膈膜来运行，或者可以在病人连接到呼吸机32的时候通过在呼吸机32的操作中采用暂停序列来运行，在暂停期间，膈膜被隔离地起搏。暂停序列可以手动地被临床医生采用，或者作为常规呼吸机呼吸循环的部分的自然暂停(诸如吸气末暂停或呼气末暂停)可以被***20自动识别并使用。

一般而言，在来自呼吸机32的气流被瞬间闭塞之后，测量响应于超大刺激膈神经以诱发膈膜的颤搐、斜坡或强直收缩而由膈膜生成的最大静态压力，以及吸气和呼气阶段期间的膈膜松弛特性。评估可以利用预先设定的工作循环隔离地起搏膈膜，以便关于其强度和耐久性性质评估膈膜功能。从由一个或多个传感器48和/或传感器50感测的数据，可以得出度量和/或指数，包括但不限于，最大静态/动态吸气压力、吸气容量、压力-容量环关系、呼吸功、压力-时间乘积、压力-时间指数、EMG、最大松弛率、以及呼气时间常数。膈膜疲劳可以由于膈神经的持续或间歇式刺激引起，以评估耐久性限值并且检测低频和/或高频疲劳的存在。由于用于大部分计算出或得出的参数的正常值具有宽正常范围，因此设置成在时间上隔开几分钟到几天的串行测量可以由起搏***对病人进行，以提供病人膈膜强度和耐久性的发展变化的全貌。

在有些实施例中，基于知识的算法可以用来监视被监视信号的瞬间和/或趋势数据。这种瞬间和/或趋势数据可以允许评估预测病人的脱离准备就绪和/或脱离的时间进程。这种能力也可以扩展成由ICU中的临床医生使膈膜评估测试作为独立的筛选和/或验证工具，因为经血管的膈膜起搏方法使临床医生能够在缺乏通常与随意呼吸动作关联的混杂因素(诸如减小的中心驱动)的情况下评估膈膜的真正状态。

一旦确定了最大膈膜输出，就可以利用对规定协助水平与最大膈膜输出之间关系的了解来选择膈膜贡献水平。为了理解这种关系，在有些实施例中，经一个或多个子例程，控制器60可以递归地估计生成100％规定协助水平所需的最大膈膜输出的百分比。当然，这个和其它计算可以在单独的计算机***上进行并且在***20的操作之前导入或者以别的方式输入控制器60。这种递归估计的例子在图19中示出。

在有些实施例中，并且如以上一般描述的，依赖于病人的状态和治疗目标，临床医生可以选择在***20的操作期间调整膈膜贡献从规定协助水平的0至100％，如由图20的转盘所说明的。

图20A说明了把期望的膈膜贡献设置成规定协助水平(即，目标膈膜贡献水平)的75％的例子。在这个例子中，呼吸功的剩余25％由呼吸机32执行。因此，临床医生可以调整呼吸机设置，以贡献呼吸功的25％，或者作为潮气容量或者作为压力协助，如由图20A的底部图所说明的。图20B说明了把期望的膈膜贡献设置成规定协助水平(即，目标膈膜贡献水平)的仅25％的另一个例子。在这个例子中，呼吸功的剩余75％由呼吸机32执行。因此，临床医生可以调整呼吸机设置，以贡献呼吸功的75％，或者作为潮气容量或者作为压力协助，如由图20B的底部图所说明的。或者，PPMV可以设置成其中规定协助水平的剩余部分由呼吸机以呼吸间或呼吸内为基础自动确定并调整的模式(例如，压力调节的容量控制模式)。在有些实施例中，***20还计算或以别的方式获得对应于膈膜贡献的刺激特性。在其它实施例中，临床医生可以输入指示这些刺激特性的数据。

在有些实施例中，在治疗被管理一段时间(例如，12小时、1天等)之后，膈膜的状况被周期性地再次评估。例如，如以上关于用于调节膈膜输出的闭环控制方法简要描述的，在有些情况下，呼吸之间容量或压力的变化可归因于病人变化的呼吸力学，包括对肺/胸壁的气道阻性和/或顺应性的变化。在其它实施例中，通过治疗的管理，膈肌已经强化，并且因此膈膜贡献可以增加或者刺激强度可以减小，以调整膈膜贡献。在这些情况下，在治疗启动之后，周期性地再次评估膈膜并相应地优化起搏治疗会是有益的。

在不把病人从呼吸机32移除的情况下用于测量膈膜状况变化的例程的一个例子在图22中示出。类似于上述膈膜评估，在有些实施例中，逐次逼近例程可以用来确定用于病人的最优刺激参数。

如在图22中最佳示出的，例程200以临床医生提供初始***参数开始，这些参数可以包括最大允许的刺激参数。刺激参数可以或者作为具有固定持续时间的预定义刺激串提供，使得刺激串完全由用户利用如前所述的方法定义，或者作为其中脉冲个数和串持续时间基于检测到的呼吸机吸气时间的刺激串提供。接下来，例程执行呼吸检测算法，以便利用由呼吸传感器50感测的流/压力数据检测吸气和呼气阶段。此外，在没有刺激的情况下用于一次或多次呼吸的流和压力数据被收集并存储。

依赖于呼吸机模式，***20可以触发压力或气流信号。一旦吸气/呼气阶段已经确定为在吸气阶段期间刺激，刺激串就可以通过触发后面跟着延迟的呼气阶段的开始或者吸气阶段的开始来开始，如图23中所示。触发呼气阶段的开始允许刺激在吸气阶段开始之前生成，以便最大化吸气阶段期间的膈膜力。此外，呼气阶段期间的刺激可以通过触发呼气阶段的开始或者带延迟的吸气阶段的开始来实现，如图24中所示。虽然使用吸气和呼气开始是优选的，但吸气/呼气周期的结束也可以令人信服地使用。此外，还有可能提供延迟的刺激，使得刺激将在例如吸气阶段中间开始。

对至少一次带刺激的呼吸，记录流、容量和/或压力数据或者从其得出的参数。对于有和没有刺激的数据，如果已经记录多于一次呼吸的信息，则数据可以一起求平均。然后，带刺激收集的流/容量/压力数据从不带刺激收集的流/容量/压力数据中减去。作为面积计算(并且示为涂黑区域)的差值可以用作由膈膜生成的力的相对测量结果，并且在图26中示出。在压力受控的呼吸的情况下，容量的差值(流曲线下的面积)将被用作测量结果。在容量受控的呼吸机的情况下，压力图下的面积将被用作测量结果。

图27是由***20执行的另一评估例程300的一个例子。评估例程300可以被用来指导正常呼吸机操作期间血管内电极的放置(即，没有对呼吸机操作的干扰或者无需断开呼吸机)，并且可以响应于改变(减小或增加)刺激电荷而评估膈膜复原。当执行评估例程300时，***20可以在一个或多个安静的呼气周期内管理低频刺激(诸如1Hz到5Hz)，以诱发单颤搐形式的非融合膈膜收缩响应。所输送的电荷可以逐步增加，以便为每个血管内位置建立完整的神经复原曲线，并且操作人员可以定义这个刺激跨多少呼吸周期输送。***20可以分析这个刺激和响应信息，以便从算法上估计电极利用最小量的电荷(最高程度的效率)刺激一根或两根膈神经的最佳位置。在这个评估例程期间，***20还可以收集关于刺激串剖面与对应膈膜响应之间关系的信息，包括膈膜输出(关于容量、压力或者二者兼用)。可以获得的一些刺激参数包括但不限于从适当的血管内电极位置复原每根膈神经所需的阈值脉冲宽度和超最大脉冲宽度。

如图28中例证的，例程300中的刺激电荷可以编程为在基线流/容量的多个周期期间周期性地发生，它可以发生在呼吸机呼吸循环的呼气末暂停，这也可以被称为呼吸末延迟。呼气末暂停期间选择性刺激的益处是膈肌纤维的长度与每个刺激被输送之前的相同，并且由此建立用于获得可比较结果的标准化条件。这提供了比较膈膜颤搐响应的标准基线并且可以指导血管内电极的放置。

零量的这个周期可以在刺激之前确定，以确定呼气末暂停的持续时间。就此而言，图29说明了用于确定呼气末暂停的持续时间的例程400的一个例子。利用这个例程，收集流数据并且估计呼气末暂停。在有些实施例中，计算吸气和呼气阶段的容量。呼出量达到用户可编程的吸气容量百分比的点被用作呼气末暂停的起点。在一种实施例中，用作缺省值的百分比是吸气容量的85％。在有些实施例中，使用容量是因为它比其它度量更少受噪声影响。

虽然在有些实施例中使用容量数据是一种技术，但是这不排除使用呼气末阶段的其它度量，诸如接近零的斜率，或者简单地使用呼气阶段结束时的固定时间间隔作为呼气末暂停。在其它实施例中，***20可以计算呼吸***的松弛特性，诸如呼气-时间常数(即，从肺中排出某个百分比的空气所需的时间)，以确定理想的呼气末暂停持续时间并且提示临床医生相应地调整呼吸机设置。在评估当中的任何点，用户有能力手动地覆盖***并且选择呼气末暂停的持续时间作为测量的呼气阶段持续时间的百分比或绝对值。

参考图27，评估例程300将较具体地描述。例程300在方框302开始，临床医生提供初始***参数或者接受内部缺省值，这可以包括低水平起动刺激信号的特性、最大刺激水平、估计的呼气末暂停的持续时间、一个或多个呼吸机参数等。在有些实施例中，低水平起动刺激信号的特性是基于估计的呼气末暂停的持续时间。

接下来，在方框304，上述呼吸检测算法可以被用来同步被管理的刺激与呼吸机32的呼气末暂停周期。例如，呼吸检测算法可以被用来识别呼吸周期中刺激可以被输送的感兴趣周期，如图28中所示。由于膈膜是骨骼肌，因此其力输出随其长度而变，如由其长度-张力关系所描述的。因此，在其静息长度(resting length)附近刺激膈膜是有益的，因为它提供比较膈膜颤搐响应的标准基线。膈膜的静息长度在每个呼气阶段结束当肺达到其功能残气量时到达。因此，吸入和呼出的容量可以被监视，以提供何时肺达到功能残气量的非侵入性估计。此外，来自一个或多个传感器48和/或传感器50的信号，诸如形式为食管或胸内压的压力信号，可以用来确认肺达到了功能残气量。

在方框306，基于以上提到的被监视的参数，关于在呼吸机执行呼吸循环时病人的肺是否已返回到功能残气量作出确定。当确定达到功能残气量时，***20在方框308管理起动刺激信号，然后在方框310监视并测量对被管理的刺激的膈膜响应。可以被监视并测量以便量化膈膜响应的信号可以包括，但不限于：EMG、气道压力、气道流、胸内压、胸膜压力、中心静脉压、胸腹运动、各种病人阻抗等等。

接下来，在方框312关于下一次呼吸机呼吸是否将要开始作出确定。估计的呼气末暂停持续时间和/或从传感器48、50监视的信号可以帮助作出这个确定。如果不，则例程300在方框314增加刺激的强度并且返回方框308，以管理增加强度的脉冲。如果下一次呼吸机呼吸将要开始，则用于当前呼吸的刺激在方框316停止，当前刺激水平的强度可以在方框318增加，并且例程返回方框304，让另一个刺激与呼吸循环同步地被管理。在有些实施例中，例程300可以继续循环，直到到达了刺激强度的预先设定的范围，或者到达了最大刺激水平。

由于功能残气量会由于诸如外在PEEP或内在PEEP的因素而随时间变化，因此***还可以采用验证检查来确认功能残气量(以及因此还有膈膜静息长度)在呼吸之间没有变化。执行这种验证的一种手段是在刺激膈膜之前分析呼气末容量的趋势数据。

可以由***20的实施例执行的下一操作模式包括起搏器启动的呼吸模式。图30说明了由***20为执行一个或多个功能，包括起搏器启动的呼吸模式，而执行的例程500的一个例子。就此而言，许多机械呼吸机具有协助/支持模式，由此在病人尝试自己呼吸时提供呼吸。在这种实施例中，***20可以编程为通过使用在图31中由“D”显示的刺激(以及来自膈膜的结果响应)触发呼吸机32以协助模式工作，以模仿病人的自发努力，如图31中所示。呼吸机32对这种触发信号/事件作出响应，并且(基于临床医生设置的参数)向病人输送在图31中由“B”示出的呼吸。实际上，***20从呼吸机32驱动在图31中由“C”示出的呼吸输送(这与上述呼吸机启动的起搏模式相反)。在有些实施例中，***20不执行呼吸检测，并且因此呼吸传感器50可以略去。在有些实施例中，呼吸传感器50可以用来执行各种评估例程和反馈方案。***20可以经可编程的参数，诸如呼吸率(以每分钟的呼吸为单位)、跳过呼吸和叹气呼吸，控制起搏率。类似地，起搏器启动的呼吸模式也可以包括适应功能、闭环控制、膈膜评估当中一个或多个，以上参考呼吸机启动的起搏模式所描述的逐次逼近特征也适用于这种模式。

在起搏器启动的呼吸模式中，***20可以使用反馈来确保适当的膈膜贡献。适于这种实施例的一些呼吸机模式是压力支持呼吸(PSV)、压力调节的容量控制(PRVC)、按比例协助呼吸(PAV)和适应性支持呼吸(ASV)。

***20的实施例还可以以自主模式，或者说A-模式，操作。A-模式是可以独立于呼吸机32操作的生命维持模式。图32说明了由***20为了执行一个或多个功能，包括自主模式，而执行的例程600的一个例子。就此而言，A-模式利用来自各个传感器，诸如一个或多个传感器48、50，的反馈以闭环控制方式操作。这些传感器可以用来监视生理变量，这些生理变量可以包括但不限于：中心静脉压、混合静脉氧饱和度、心率和运动活动水平。A-模式向不保留、保留一些或全部他/她的自发呼吸并且需要协助呼吸的病人提供可调整的膈膜起搏，并且可以根据病人的生理需求和变化的活动水平按需自动调整。

虽然A-模式可以是生命维持模式，但是它这方面的能力可以或者可以不被使用(即，可以与备用呼吸机接口)。例如，A-模式可以适用于永久依赖于机械呼吸机或者以别的方式需要来自***20的持续起搏的病人。

与上述用于执行起搏器启动的呼吸模式和呼吸机启动的起搏模式的***20的实施例相反，执行A-模式的***20的实施例可以在上胸部区域完全植入病人的皮肤下面。就此而言，***20由电力存储源，诸如原生或充电可植入电池，供电，并且可以与对病人支持心脏或其它功能的其它可植入设备集成。

如图32的实施例中所示，操作在A-模式的***20涉及自主起搏膈膜的闭环操作。这种模式可以使用将帮助指示需要起搏的任何病人响应信号(反馈)；这些信号包括，但不限于：氧饱和度、潮气末CO2(EtCO2)、气流、心率、运动检测加速计信号等。在A-模式下起搏被持续地管理，并且使用算法来检测和/或修改生理响应信号，以确定是否需要刺激模式、频率、呼吸率、强度、类型和/或形状剖面的变化来诱发预期的响应。

本公开内容的原理、代表性实施例以及操作模式已经在前面的描述中进行了描述。但是，要被保护的本公开内容的各方面不应当认为局限于所公开的特定实施例。另外，本文所述的实施例应当被认为是说明性而不是约束性的。应当认识到，在不背离本公开内容主旨的情况下，可以由其他人进行变化和改变，并且可以采用等效物。因而，如要求权限保护的，所有这些变化、修改和等效物都要明确地属于本公开内容的主旨与范围。

Claims (55)

1.一种用于管理治疗计划的方法，所述治疗计划设计成用于防止或逆转从呼吸机接受呼吸协助的病人的膈膜废用性萎缩，所述呼吸机向病人提供呼吸循环，所述方法包括：

监视呼吸机的呼吸循环；

管理经至少一个血管内电极到病人的预先编程的刺激信号，以复原病人的膈神经；及

针对每个起搏的呼吸循环调节病人的膈膜输出。

2.如权利要求1所述的方法，其中刺激信号的管理在病人第一次从呼吸机接受呼吸协助的时间段内开始发生，其中所述时间段是以下之一：1小时；3小时；6小时；12小时；1天；3天；及1周。

3.如权利要求1所述的方法，还包括

获得指示以下至少一个的数据：一个或多个呼吸机参数；一个或多个起搏参数；以及病人的规定协助水平。

4.如权利要求3所述的方法，其中所述一个或多个呼吸机参数包括指示经呼吸机的呼吸的持续时间的定时数据。

5.如权利要求1或3所述的方法，还包括

维持刺激信号的输送和呼吸机呼吸循环之间的同步。

6.如权利要求5所述的方法，其中维持同步包括

通过来自一个或多个传感器的数据确定当前的呼吸循环；及

比较当前的呼吸循环与根据至少一个之前的呼吸循环的定时数据。

7.如权利要求1、3或4所述的方法，其中膈膜的复原提供规定协助水平的至少一部分。

8.如权利要求1、3、4或6所述的方法，还包括

确定可归因于刺激信号的管理的膈膜贡献水平，其中规定协助水平是膈膜贡献水平和呼吸机贡献水平之和。

9.如权利要求8所述的方法，其中刺激信号具有当所述刺激信号被输送到病人时使所述刺激信号满足膈膜贡献水平的刺激信号特性。

10.如权利要求9所述的方法，其中所述膈膜贡献水平是以潮气容量或压力单独地或者结合地测量的，并且包括其成分。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述膈膜贡献水平依赖于病人的病情以及膈膜的收缩能力和/或功能状态。

12.如权利要求11所述的方法，其中确定所述收缩能力包括：从膈膜对测试刺激模式的响应测量强度和耐久性。

13.如权利要求11或12所述的方法，其中所述病人的病情以及膈膜的收缩能力和/或膈神经的功能状态在治疗计划的管理之前和/或治疗计划的管理期间被评估。

14.如权利要求12所述的方法，其中确定病人的膈膜的强度和耐久性包括：测量膈膜的最大膈膜输出和疲劳特性。

15.如权利要求1、3、4、6和9-12或14所述的方法，其中监视呼吸循环包括

通过与呼吸机的呼吸电路和病人的气道分离且与其接口的呼吸传感器感测呼吸循环数据；及

从感测的呼吸循环数据确定呼吸循环的吸气阶段和呼气阶段以及每个阶段的持续时间。

16.如权利要求15所述的方法，其中监视呼吸循环还包括

针对每次呼吸确定呼吸机输出信号的幅度和变化率之一。

17.如权利要求15所述的方法，其中管理刺激信号包括

根据一个或多个起搏参数生成刺激信号；及

与呼吸机呼吸循环相关地输送所述刺激信号。

18.如权利要求1、3、4、6、9-12、14、16或17所述的方法，其中所述针对每个呼吸循环调节病人的膈膜输出包括

监视响应于上一个被管理的刺激信号的膈膜输出；及

比较所述上一个被管理的刺激信号的隔膜输出与预先设定的目标范围。

19.如权利要求18所述的方法，其中监视响应于所述上一个被管理的刺激信号的膈膜输出包括

通过一个或多个传感器感测膈膜输出数据，其中所述膈膜输出数据指示以下一个或多个：气流，潮气容量，压力，和/或从流、潮气容量和/或压力的组合得出的参数；及

处理感测到的膈膜数据以确定膈膜输出。

20.如权利要求18所述的方法，其中所述针对每个呼吸循环调节病人的膈膜输出还包括

如果所述上一个被管理的刺激信号的膈膜输出在所述预先选定的目标范围之外，则针对下一次呼吸机呼吸修改要被管理的刺激信号。

21.如权利要求20所述的方法，其中所述预先选定的目标范围包括膈膜贡献水平。

22.如权利要求20所述的方法，还包括

如果上一个被管理的刺激信号的膈膜输出在所述预先选定的目标范围之外，则确定原因。

23.如权利要求22所述的方法，其中，如果原因是由于病人呼吸力学的变化，则在治疗计划的管理期间评估病人的膈膜和呼吸***的状况。

24.如权利要求23所述的方法，还包括

基于被评估的膈膜的状况，重新编程所述刺激信号。

25.如权利要求24所述的方法，其中评估膈膜包括

监视指示呼吸机呼吸循环的流和压力的数据，以确定呼气末延迟、吸气持续时间或者呼气持续时间的定时；

基于被监视的呼吸机呼吸循环的数据，利用刺激信号刺激膈膜；及

确定膈膜和呼吸***的一个或多个功能特性，其中所述一个或多个功能特性包括以下一个或多个：最大静态吸气压力、吸气量、呼吸功、压力-时间乘积、压力-时间指数、EMG、最大松弛率和呼气时间常数。

26.如权利要求1、3、4、6、9-12、14、16或17所述的方法，其中膈膜刺激的目标在于在每次呼吸机呼吸期间发生，以便减小正压并减小VILI的风险。

27.如权利要求1所述的方法，其中所述监视呼吸机的呼吸循环包括

感测指示呼吸机吸气和呼气的信号；及

计算以下一个或多个：吸气阶段；呼气阶段；吸气暂停；呼气暂停。

28.如权利要求27所述的方法，其中管理刺激信号包括刺激信号与吸气阶段同时输送。

29.一种用于防止或逆转从呼吸机接收呼吸协助的病人的膈膜废用性萎缩的经血管的膈膜起搏***，所述***包括：

至少一个血管内电极，配置为发送输送到其的刺激信号，所述刺激信号配置为复原病人的膈神经，所述刺激信号具有一个或多个刺激参数；

一个或多个传感器，配置为感测来自关联的呼吸机的呼吸循环信号以及基于膈神经的复原的膈膜响应；

脉冲发生器，与至少一个血管内电极电通信耦合；

至少一个输入设备，配置为输入指示治疗计划的一个或多个方面的数据；及

控制器，与所述一个或多个传感器、所述至少一个输入设备及脉冲发生器电通信耦合，所述控制器编程为：

接收指示治疗计划的所述一个或多个方面的输入数据，其中所述输入数据包括指示呼吸机操作的感测的信号以及一个或多个起搏参数；

监视呼吸循环信号并且确定呼吸循环的吸气阶段和呼气阶段；

根据所述一个或多个起搏参数生成刺激信号并且在呼吸机呼吸循环的预先选定的时间把生成的刺激信号输送到所述至少一个血管内电极；及

针对每个呼吸循环调节病人的膈膜输出。

30.如权利要求29所述的***，其中所述控制器还编程为调节病人的膈膜输出，以满足病人的规定协助水平。

31.如权利要求29所述的***，其中所述控制器还编程为维持刺激信号的输送和呼吸机呼吸循环的同步。

32.如权利要求29所述的***，其中所述控制器还编程为

监视响应于上一个被管理的刺激信号的膈膜输出；及

比较所述上一个被管理的刺激信号的膈膜输出与预先选定的目标范围。

33.如权利要求32所述的***，其中所述控制器编程为通过经所述一个或多个传感器之一感测膈膜输出数据并且处理感测到的膈膜数据以确定膈膜输出来监视膈膜输出，其中膈膜输出包括：流，潮气容量和/或压力，和/或从流、潮气容量和/或压力的组合得出的参数。

34.如权利要求32所述的***，其中所述控制器还编程为，如果所述上一个被管理的刺激信号的膈膜输出在预先选定的范围之外，则针对下一次呼吸机呼吸修改要被管理的刺激信号。

35.如权利要求32所述的***，其中所述控制器还编程为

如果所述上一个被管理的刺激信号的膈膜输出在预先选定的目标范围之外，则确定原因。

36.如权利要求35所述的***，其中，如果所述控制器确定原因是由于病人呼吸力学的变化，则所述控制器还编程为在治疗计划的管理期间评估病人膈膜和呼吸***的状况。

37.如权利要求36所述的***，还包括

基于被评估的膈膜的状况，重新编程刺激信号。

38.如权利要求35所述的***，其中所述控制器还编程为如下评估膈膜

监视指示呼吸机呼吸循环的流和压力的数据，以确定呼气末延迟的定时；

基于被监视的呼吸机呼吸循环的数据，利用刺激信号刺激膈膜；及

确定膈膜和呼吸***的一个或多个功能特性，其中所述一个或多个功能特性包括：最大静态吸气压力、吸气量、呼吸功、压力-时间乘积、压力-时间指数、EMG、最大松弛率和呼气时间常数当中的一个或多个。

39.如权利要求35所述的***，其中控制器还编程为基于膈膜的评估来确定脱离呼吸机的准备就绪。

40.如权利要求29所述的***，其中刺激信号包括在刺激串开始或在刺激串中间的双重脉冲或三重脉冲。

41.一种用于防止从机械呼吸机接受人工呼吸协助的病人的呼吸废用性萎缩的方法，所述方法包括：

通过具有呼吸循环的呼吸机向病人提供呼吸协助；

在接近左膈神经的病人的脉管***内放置第一电极；

在接近右膈神经的病人的脉管***内放置第二电极；

在把病人附连到呼吸机的时间内，向第一和第二电极输送预先编程的刺激信号，以便与呼吸机呼吸循环同步地刺激膈膜。

42.如权利要求41所述的方法，其中在所述时间内包括以下之一：在二十四小时内；在十二小时内；在六小时内；在五小时内；在四小时内；在三小时内；在两小时内和在一小时内。

43.一种用于管理治疗计划的方法，所述治疗计划用于防止或减小从呼吸机接受呼吸协助的病人的膈膜废用性萎缩，所述呼吸机为病人提供呼吸循环，所述病人具有规定协助水平，所述方法包括：

存储指示膈膜输出的预先选定范围的测量值，其中所述膈膜输出是规定协助水平的至少一部分；

监视呼吸机的呼吸循环；

与呼吸机的呼吸循环同步地管理对病人的刺激信号，以复原病人的膈膜，膈膜的所述复原引起一定水平的膈膜输出；及

针对每个呼吸循环调节可归因于膈复原的病人的膈膜输出，以落在膈膜输出的所述预先选定范围内。

44.如权利要求43所述的方法，其中针对每个呼吸循环调节病人的膈膜输出包括

监视响应于上一个被管理的刺激信号的膈膜输出；及

比较所述上一个被管理的刺激信号的膈膜输出与膈膜输出的预先选定范围。

45.如权利要求44所述的方法，其中监视响应于所述上一个被管理的刺激信号的膈膜输出包括

通过一个或多个传感器感测膈膜输出数据；及

处理所感测的膈膜输出数据以确定膈膜输出，其中膈膜输出包括以下一个或多个：气流，潮气容量，压力，和/或从流、潮气容量和/或压力的组合得出的参数。

46.如权利要求43所述的方法，其中针对每个呼吸循环调节病人的膈膜输出还包括

比较确定的膈膜输出与膈膜输出的预先选定范围；及

如果来自所述上一个被管理的刺激信号的膈膜输出落在隔膜输出的预先选定范围之外，则针对下一次呼吸机呼吸修改要被管理的刺激信号。

47.如权利要求46所述的方法，其中修改刺激信号包括增加刺激信号的强度。

48.如权利要求47所述的方法，其中增加强度包括以下一个或多个：增加刺激信号脉冲的频率；增加刺激信号脉冲的幅度；和增加刺激信号脉冲的持续时间。

49.如权利要求43所述的方法，其中测量膈膜输出包括：测量潮气容量、压力、或者其组合。

50.一种用于防止附连到正压机械呼吸机的危重病人的膈膜废用性萎缩的方法，所述方法包括：

监视呼吸机的呼吸循环；

在把病人附连到呼吸机的二十四小时；十二小时；六小时；五小时；四小时；三小时；两小时和一小时中的一项之内，管理对病人的预先编程的刺激信号，以复原病人的膈膜以用于输出一定水平的膈膜输出；及

基于刺激信号的管理针对每个呼吸循环调节病人的膈膜输出水平，以落在预先选定的阈值范围内。

51.一种用于为病人构造治疗计划的方法，所述治疗计划防止废用性萎缩或者使病人的膈膜康复，所述方法包括：

评估膈膜的最大膈膜输出和疲劳特性；及

确定使膈膜输出为最大膈膜输出的预先选定百分比的一个或多个刺激信号。

52.如权利要求51所述的方法，还包括

创建包括一系列离散刺激信号的刺激管理计划，其中所述系列刺激信号的速率、持续时间、脉冲宽度、频率和幅度可以变化。

53.一种用于评估膈膜的方法，包括：

监视指示呼吸机呼吸循环的流和压力的数据；

基于所监视的呼吸机呼吸循环的数据，利用刺激信号刺激膈膜；及

根据利用刺激信号对膈膜进行刺激所生成的响应，确定膈膜的一个或多个功能特性，其中所述一个或多个功能特性包括以下各项中的一个或多个：最大静态吸气压力、吸气量、呼吸功、压力-时间乘积、压力-时间指数、EMG、最大松弛率和呼气时间常数。

54.一种用于为病人构造治疗计划的经血管的膈膜起搏***，所述治疗计划防止膈膜废用性萎缩或者使病人的膈膜康复，所述***包括：

至少一个血管内电极，配置为发送输送到其的刺激信号，所述刺激信号配置为复原病人的膈神经，所述刺激信号具有一个或多个刺激参数；

一个或多个传感器，配置为感测来自关联的呼吸机的呼吸循环信号以及基于膈神经的复原的膈膜响应；

脉冲发生器，与所述至少一个血管内电极电通信耦合；

至少一个输入设备，配置为输入指示治疗计划的一个或多个方面的数据；及

控制器，与所述一个或多个传感器、所述至少一个输入设备及脉冲发生器电通信耦合，所述控制器编程为：

评估膈膜的最大膈膜输出和疲劳特性；

确定使膈膜输出为最大膈膜输出的预先选定百分比的一个或多个刺激信号。

55.一种用于评估膈膜的经血管的膈膜起搏***，所述***包括：

至少一个血管内电极，配置为发送输送到其的刺激信号，所述刺激信号配置为复原病人的膈神经，所述刺激信号具有一个或多个刺激参数；

一个或多个传感器，配置为感测来自正压机械呼吸机的呼吸循环信号以及基于膈神经的复原的膈膜响应；

脉冲发生器，与所述至少一个血管内电极电通信耦合；

至少一个输入设备，配置为输入指示治疗计划的一个或多个方面的数据；及

控制器，与所述一个或多个传感器、所述至少一个输入设备及脉冲发生器电通信耦合，所述控制器编程为：

监视指示呼吸机呼吸循环的流和压力的数据；

基于所监视的呼吸机呼吸循环的数据，利用刺激信号刺激膈膜；及

根据利用刺激信号对膈膜进行刺激所生成的响应，确定膈膜的一个或多个功能特性，其中所述一个或多个功能特性包括以下一个或多个：最大静态吸气压力、吸气量、呼吸功、压力-时间乘积、压力-时间指数、EMG、最大松弛率和呼气时间常数。