CN104684475A - 具有生长的毛细血管床的可植入式血管***生物传感器及其用途 - Google Patents

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Abstract

本文描述了一种可植入的生物相容性的生物传感器。所述生物传感器包括含有多个穿过其垂直制造的孔的芯片层、电源、一个或多个在所述芯片层上并被连接至所述电源的传感器和与所述芯片层接触的包含一种或多种血管生成刺激因子的水凝胶基质。当所述生物传感器被植入受试者时，所述刺激因子刺激有机材料穿过所述多个孔生长。

Description

具有生长的毛细血管床的可植入式血管***生物传感器及其用途
政府权利
本发明是通过政府的支持、在美国陆军研究办公室颁发的W911NF-07-1-0277下完成的。政府对本发明具有一定的权利。
技术领域
本发明涉及可植入的生物相容性的生物传感器，其包括含有血管生成刺激因子以刺激毛细血管床穿过所述生物传感器生长并检测例如血液中的分析物的基质。
背景技术
本文中引用的所有出版物的全部内容以与每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指明通过引用的方式并入本文相同的程度通过引用的方式并入本文中。下面的描述包括可能对理解本发明有用的信息。这并不是承认任何本文所提供的信息是现有技术或与要求保护的发明相关或承认被明确或隐含引用的任何出版物是现有技术。
需要能够实时地检测出血液中的各种蛋白质、代谢物和离子的浓度的无线、可植入的传感器。将生物传感器直接植入组织内不利于这样的检测，因为它依赖于分子从血液至细胞间液至传感器的扩散。由于血液至传感器之间的距离导致此扩散过程需要大量的时间。因此，血液中的靶分析物的浓度变化和由所述传感器检测出的这样的浓度变化之间存在几十分钟至几小时的延迟。此外，由于组织反应导致被植入的装置在一厚层纤维组织内的最终包封(encapsulation)进一步阻碍了此类分子至板载(onboard)传感器的扩散。
本文描述的发明提出了一种技术，其用于将传感器芯片直接与血管***(vascular system)接合以便通过在芯片内形成毛细血管床来实时检测血液中的物质。其结果是，血液中的目标分子至所述传感器的扩散与目标分子从毛细血管中的血液至它们供给的体内组织的扩散是在相同的生理尺度上发生的。
概述
本发明公开了一种多层芯片，其在凝胶状基质内嵌有微电极和/或其他微米/纳米传感器(如纳米机电***、光谐振器等)。贯穿所述芯片垂直制造直径为20-50um的微加工毛细血管孔，并且所述孔被促进毛细血管床生长的基质填充。所述孔以类似于所述孔直径的尺寸间隔开。由所述芯片中传感器基质层的数量以及所述芯片中的毛细血管孔的数量来确定毛细血管床和传感器之间的交换区域。或者，所述芯片可以由一层构成，该层含有传感器电子器件、电源和通讯***。毛细血管孔的数量被放大，以增加与分子的扩散交换。只要所述生物传感器基质的每个部分在毛细血管的10-20μm内就能确保实时检测。横向通道可以被蚀刻在芯片层之间，其偏离垂直的通孔。所述通道引导两个芯片层之间的毛细血管生长，并使得芯片上的光谱血液测量得以实施。一个芯片层可以包含发光二极管(LED)或垂直腔表面发射激光器(VCSEL)。所述第二层包括集成的一系列具有光谱过滤器(spectra filter)的光检测器。当VCSEL或LED发光于血管时，通过光检测器检测血流中的吸收率或荧光性。
附图说明
在参考附图中示出了示例性的实施方案。本文所公开的实施方案和附图意在被认为是说明性的而非限制性的。
图1是具有多层界面的生物传感器的横截面图，所述多层界面具有生长的血管。
图2是单层生物传感器的立体图，层上含有电子元件、通讯***和电源。
图3是示例性血管生成传感器的特写(close up)立体图，该传感器执行血液光谱测量。
图4示出了图3中单层生物传感器芯片的电子元件的电路图。
发明详述
本文引用的所有参考文献的全部内容通过引用的方式并入，就如同做了充分阐述一样。除非另有定义，本文所用的技术术语和科学术语具有与本发明所属的技术领域中的普通技术人员通常理解的那些相同的含义。下述出版物赋予本领域技术人员对许多在本申请中使用的术语的总指导：科普利等人，微生物学与分子生物学词典，第3版，约翰·威利父子出版公司(纽约，NY 2001)(Singleton et al.,Dictionary of Microbiology and Molecular Biology 3rd ed.,J.Wiley&Sons(New York,NY 2001))；高等有机化学：反应机理与结构，第5版，约翰·威利父子出版公司(纽约，NY 2001)(March,Advanced Organic Chemistry Reactions,Mechanisms and Structure 5th ed.,J.Wiley&Sons(New York,NY 2001))；和萨姆布鲁克和***，分子克隆：实验室手册，第3版，冷泉港实验室出版社(冷泉港，NY 2001)(Sambrook and Russel,Molecular Cloning:A Laboratory Manual 3rd ed.,ColdSpring Harbor Laboratory Press(Cold Spring Harbor,NY 2001))。
本领域技术人员将认识到与本文所述的那些方法和材料类似或等同的许多方法和材料可以用在所描述的实施例中。事实上，这些实例不以任何方式受限于所描述的方法和材料。
为了克服从血液感测的问题，本文描述了一种装置，该装置和脉管***(vasculature)连接的方式与组织本身和脉管***连接的方式是相同的。不同于经由血管的内腔将传感器适当地置于血液中(这会引起血栓)，本文所描述的装置诱导身体通过经由血管生成而形成的毛细血管床将脉管***引至芯片。
循环***包括心脏、肺和经由毛细血管床将含氧血液供至组织的动脉和小动脉的***。毛细血管内腔的直径只有约10μm，并且毛细血管存在于身体内每个细胞的几十μm范围内。这确保血液中的氧气和养分可以穿过毛细血管壁迅速地扩散至细胞，所述壁的厚度只有一个细胞直径的厚度。同样，二氧化碳和废产物穿过毛细血管床从组织扩散到血液中以被除去。然后毛细血管通过小静脉和静脉***使血液返回至心脏。除了位于每个血管的内腔的特化内皮细胞(specialized endothelial cells)之外，血液本身不与体内的任何组织接触，并且所述毛细血管仅包含所述特化内皮细胞。
与血流的接合可以通过在微米/纳米结构的生物传感器的周围建立毛细血管床来实现，从而实现物质与传感器的扩散交换。
下文描述了一种可植入的生物相容性的生物传感器。在一个实施方案中，生物传感器具有单层芯片，所述单层芯片包含芯片层和水凝胶基质层。在另一个实施方案中，生物传感器具有多层芯片，所述多层芯片包含两个或多个芯片层以及两个或多个水凝胶基质层。每个芯片层包括多个穿过所述芯片垂直制造的微加工孔。在多层生物传感器中，所述多个孔在各个芯片层之间对齐排列。所述水凝胶基质包括一种或多种血管生成刺激因子，从而导致当生物传感器被植入受试者时，有机材料(例如，毛细血管床)穿过所述芯片中的多个孔生长。所述芯片层还包括电源和一个或多个传感器。所述芯片层上的传感器被连接至所述电源。所述芯片层还包括一个或多个与所述传感器连通的变送器(transmitter)。所述传感器传送代表存在于生长的有机材料(如毛细血管床)中的被感测特征(例如，分析物)的信号。所述变送器将来自所述传感器的信号转换成代表被感测的分析物的数字信号，并将所述数字信号传送至体外的接收器。由所述接收器接收到的信号可以通过处理器或分析器进行处理。
另一个实例是一种可植入的生物相容性的生物传感器，所述生物传感器具有如下：在顶表面和底表面之间具有垂直孔的第一芯片层，电源，一个或多个在顶表面上制造的传感器，基本上垂直于底表面上的垂直孔制造的通道，和填充所述孔与通道的、具有一个或多个血管生成刺激因子的水凝胶基质。当生物传感器被植入受试者时，所述水凝胶基质刺激有机材料的生长。所述传感器可进一步包括第二芯片层，所述第二芯片层含有与所述第一芯片层的孔对齐的孔，其中所述传感器包括在所述第二芯片层上的激光器和光敏二极管，所述第二芯片层位于所述第一芯片层的下方，并且所述水凝胶基质填充所述第一芯片层和第二芯片层之间的空间。所述芯片层还包括一个或多个与所述传感器连通的变送器。所述传感器传送代表存在于生长的有机材料(如毛细血管床)中的被感测特征(例如，分析物)的信号。所述变送器将来自所述传感器的信号转换成代表被感测的分析物的数字信号，并将所述数字信号传送至体外的接收器。由所述接收器接收到的信号可以通过处理器或分析器进行处理。
另一个实例是用于测定血液中的蛋白质、代谢物和离子的浓度的***。所述***包括可植入的生物相容性的生物传感器，所述传感器包括芯片和水凝胶基质，所述芯片包括用于所述生物传感器的电源、一个或多个传感器、与所述传感器连通用于将来自所述传感器的信号转换成数字信号的变送器、和穿过所述芯片垂直制造的微加工孔，所述水凝胶基质含有填充所述孔的一个或多个血管生成刺激因子。当所述生物传感器被植入受试者时，所述水凝胶基质刺激有机材料的生长。所述***可以包括外部激发光源(例如，LED)。所述***还可以包括接收由变送器传送的数字信号的外部接收器以及处理由所述接收器接收到的信号的处理器或分析器。
本文还描述了一种用于将可植入的生物相容性的生物传感器与受试者的血管***接合的方法。所述方法包括提供本文所述的生物传感器，以及将所述生物传感器植入受试者，以便在靠近所述传感器处建立穿过所述多个孔和通道的毛细血管床。所述方法进一步包括通过传感器检测来自毛细血管床的分析物。
本文还描述了用于检测有需要的受试者中的分析物的方法。所述方法包括提供本文所述的生物传感器，以及植入所述生物传感器，以使有机材料(例如，毛细血管床)在基质中生长，其中所述生物传感器检测生长的有机材料中的一种或多种分析物的水平，将来自所述传感器的检测到的所述一种或多种分析物的水平转换成电信号并将所述信号发送至外部检测器，以提供与检测到的分析物水平相关的数据。
在一些实施方案中，可以将本文所述的生物传感器植入例如耳垂、手腕、手臂或其他附肢上的皮肤的网隙层(areolar layer)的区域中或甲床的真皮层内。
图1是生物传感器100的横截面图，所述生物传感器100包含具有生长的血管的多层界面。为了从血液实时测量物理参数的目的，将生物传感器100植入受试者。将生物传感器100植入受试者中存在小动脉102和小静脉104的区域中。如上所说明的那样，血液在小动脉102和小静脉104之间流动。毛细血管床106在小动脉102和小静脉104之间生长。
生物传感器100包括第一芯片层120，所述第一芯片层具有靠近小动脉102的顶表面122和相对的底表面124。第一芯片层120包括多个穿过其钻出的孔126。底表面124包括多个构成传感器阵列的电极128。电极128靠近于所述多个孔126。
生物传感器100包括第二芯片层140，所述第二芯片层具有顶表面142和相对的底表面144，其中顶表面142靠近所述第一芯片层120的底表面124。第二芯片层140包括多个穿过其钻出的孔146。底表面144包括多个构成传感器阵列的电极148。电极148靠近于所述多个孔146。
生物传感器100包括第三芯片层160，所述第三芯片层具有顶表面162和相对的底表面164，其中顶表面162靠近所述第二芯片层140的底表面144。第三芯片层160包括多个穿过其钻出的孔166。底表面164包括多个构成传感器阵列的电极168。电极168靠近于所述多个孔166。底表面164靠近于已有的小静脉104。
水凝胶基质180形成于芯片层120、140和160以及各自的多个孔126、146和166之间。针对各芯片层120、140和160的多个孔126、146和166中的每个孔基本彼此对齐。在这样的实例中，孔126、146和166的直径可以在10-100μm、20-80μm、30-70μm、40-60μm、30-40μm、30-50μm、30-60μm或它们的组合中的任意一种或多种的范围内。芯片层120、140和160中的每个层上的孔126、146和166中的每个孔之间的间距可以与每个孔的直径相同。
水凝胶基质180包括一个或多个血管生成刺激因子，所述血管生成刺激因子促进毛细血管床106穿过多个孔126、146和166生长。在这样的实例中，水凝胶基质180包含血管内皮生长因子(VEGF)。一旦生物传感器100被植入到组织中，来自扩散出水凝胶基质180的VEGF浓度梯度会诱导小动脉和毛细血管(如小动脉102)偏离已有的脉管***并引导毛细血管在芯片层120、140和160之间生长。水凝胶基质180还起到组织的作用以吸收物质，所述物质是从分布在生物传感器100中的毛细血管扩散出来的。一旦毛细血管床106已经生长，便经由水凝胶基质180在生物传感器中的毛细血管和电极128、148和168的传感器阵列之间发生扩散交换。这种缓冲可改善来自电极128、148和168的信号中的瞬态噪声。在结合感兴趣的主要物质时，水凝胶基质180还可以包含产生能够通过芯片上的传感器(如电极128、148和168)检测到的次级(secondary)物质的生物传感分子/蛋白质。
穿过多个孔126、146和166的毛细血管床106的生长将受试者的血流引至靠近电极128、148和168处，提供血液的实时感测。当分析物与电极128、148和168接触时，酶催化的反应、或抗原-抗体反应、或配体-受体反应可用于产生通过电极128、148和168检测到的物理参数中的可测量的变化。所述物理参数可以是光密度参数、折射参数、量热参数、电参数或化学参数。
电极128、148和168中的每个电极被连接至控制器190。控制器190被连接至电源，例如光伏电池或射频线圈192。电源将电力提供至电极128、148和168和控制器190。控制器190将来自电极128、148和168的信号数字化。控制器190还包括将信号发送至外部接收器的变送器。所述变送器可以是光学的，例如VCSEL或其他微型激光器，或者可以是射频的，例如微波发射线圈。
当然，可以理解的是，可能存在更少或更多的层，例如如图1所示那样的生物传感器中的芯片层120、140和160。芯片层的数量是一种设计偏好(design preference)。
图2是单层生物传感器200的立体图，所述生物传感器包含电子元件、光学通讯和用于植入受试者的光伏电源。生物传感器200被植入受试者并且实现了毛细血管床穿过生物传感器200的生长，以对受试者血液中的分析物或特征进行实时测量。生物传感器200包括顶部圆形芯片202和底部圆形芯片204。水凝胶基质206被设置在圆形芯片202和204之间。
顶部圆形芯片202具有顶表面210，所述顶表面包括多个穿过芯片202钻出的孔212。多个孔212位于顶表面210的周边上。多个孔212具有穿过底部芯片204钻出的对应孔(未示出)。
顶表面210包括光伏阵列220，其将动力提供至电路区域222上的传感器电路。电路区域222包括控制器、变送器和传感器电路。所述传感器设置在所述孔附近。电路222中的变送器被连接至垂直腔表面发射激光器(VCSEL)224，用于光学数据传输。VCSEL 224可以被任何激光二极管替代，如双异质结构激光器、量子阱激光器、量子级联激光器、分别限制异质结构激光器、分布式反馈激光器、垂直外腔表面发射激光器(VCSEL)或外腔二极管激光器。
水凝胶基质206使毛细血管床穿过孔212生长。
图3是实施血液光谱测量的血管生成传感器300的特写立体图。为了从血液实时测量特征的目的，将生物传感器300植入受试者。为了从血液实时测量物理参数的目的，将生物传感器300植入受试者。将生物传感器300植入受试者中存在小动脉302和小静脉304的区域。如上所说明的那样，血液在小动脉302和小静脉304之间流动。毛细血管床306在小动脉302和小静脉304之间生长。
生物传感器300包括小动脉侧芯片层320，所述芯片层具有靠近小动脉102的顶表面322和相对的底表面324。所述第一层320包括多个穿过其钻出的孔，例如孔326。底表面324包括基本垂直于孔326的取向而形成的横向通道328。
生物传感器300包括小静脉侧芯片层340，所述芯片层具有顶表面342和相对的底表面344，其中顶表面342靠近且面向芯片层320的底表面324。芯片层340包括多个穿过其钻出的孔，例如孔346。如图3所示，芯片层320和340中的孔互相对齐。顶表面342包括基本垂直于孔346的取向而形成的横向通道348。
在芯片层320和340之间、在孔326和346以及通道328和348中形成水凝胶基质360。水凝胶基质360包括一个或多个血管生成刺激因子，所述因子促进了具有毛细血管362形式的毛细血管床306穿过孔326和346的生长。另一个毛细血管364穿过通道328和348生长。毛细血管(如毛细血管362和364)的间距通过传感器300实现了对血液特征的实时感测。
VCSEL 370被制造在芯片320的顶表面322上。VCSEL 370发射出光，所述光被通道328和348中的毛细血管364吸收。VCSEL 370可以被任何激光二极管代替，如双异质结构激光器、量子阱激光器、量子级联激光器、分别限制异质结构激光器、分布式反馈激光器、垂直外腔表面发射激光器(VCSEL)或外腔二极管激光器。被吸收的光通过设置在芯片层340的顶层342上的光检测器372检测。在这个实例中，光检测器372是光敏二极管，其发射出代表检测到的光的电信号，所述检测到的光代表血液中的分析物。如下面将要解释的那样，光谱过滤器可以与光检测器372一起制造，以为了测量不同分析物的目的从特定波长中检测光。
图4是用于图3中的生物传感器300的传感器电路的电路图。类似的电路可被用于图1中的生物传感器100或图2中的生物传感器200的电极传感器。如图4中所示的部件可以在图3中的芯片层320或340任一者中制造。如上所说明的那样，VCSEL 370发射出穿过通过毛细血管床306携带的血液的光，所述毛细血管床306在水凝胶基质中靠近光检测器372生长。
应当理解的是，图3中的生物传感器300可以是被连接至控制器400的传感器阵列或单个传感器。光检测器372的输出是一模拟信号，它代表穿过来自VCSEL 370的输出的血液检测到的光的水平。电源402，如非可充电电池、射频线圈或光伏电池，为VCSEL 370和控制器400供电。控制器400包括对数字转换器的模拟，所述转换器将从光检测器372接收到的信号转换成数字信号。控制器400被连接至内部存储器404，所述存储器可包括用于控制器400的编程指令、用于检测值的初始参数和中间存储。控制器400被连接至变送器406。控制器400将数字信号输出给变送器406，所述数字信号代表由光检测器372检测到的光。变送器406将无线信号传送至外部接收器408。所述信号可以是光学的，如来自VCSEL或其他微型激光器的信号，或者可以是射频的，如来自微波发射线圈。外部接收器408在受试者的外部并且可以被连接至其他电子元件以分析来自生物传感器300的测量结果。
水凝胶基质填充每个芯片层中的多个孔中的每个孔。在一些实施方案中，水凝胶基质是牛血清白蛋白(BSA)-基、琼脂糖-基、聚乙二醇(PEG)-基、聚环氧乙烷(PEO)-基、聚乙烯醇(PVA)-基、聚丙烯酸(PAA)-基、聚(丙烯延胡索-共-乙二醇)(P(PF-co-EG))-基、藻酸盐-基、壳聚糖-基、胶原蛋白-基、纤维蛋白-基、明胶-基、透明质酸(HA)-基、聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯(PHEMA)-基、聚羧基甜菜碱丙烯酸甲酯(PCBMA)-基或它们的组合。使用合适的生物相容性的水凝胶基质对于本领域技术人员而言将是显而易见。水凝胶基质包含一种或多种血管生成刺激因子。一旦芯片被植入到组织中，所述血管生成刺激因子浓度梯度便从水凝胶扩散出来并诱导例如小动脉和毛细血管偏离已有的脉管***并引导毛细血管在芯片中生长。水凝胶基质还起到组织的作用，以缓冲剂的意义来吸收物质，所述物质是从分布在所述芯片的毛细血管扩散出来的。一旦毛细血管床已经建立，便通过凝胶基质在芯片中的毛细血管和传感器阵列之间发生扩散交换。这种缓冲可改善信号中的瞬态噪声。在结合感兴趣的主要分析物时，水凝胶基质也可以包含生物传感分子/蛋白质(包括但不限于酶、抗体、抗原和催化剂)，所述生物传感分子/蛋白质产生可以由芯片上的电子传感器检测到的次级物质。
如本文中所描述的，水凝胶基质填充每个芯片层中的通道和多个孔，并在各个芯片层之间形成层。基质中的血管生成刺激因子刺激穿过所述孔和通道的小动脉和毛细血管的形成。当血液流过新形成的小动脉和毛细血管时，来自血液的分析物扩散进入基质中并被所述基质吸收并通过传感器被检测到。除了血管生成刺激因子之外，水凝胶基质还可以包括与分析物反应的试剂，所述分析物已经从流过小动脉和毛细血管的血液扩散到基质中。所述传感器还可以检测被结合至所述试剂的分析物。
血管生成刺激因子包括但不限于血管内皮细胞生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)-1、FGF-2，血小板衍生生长因子(PDGF)，转化生长因子(TGF)-β，血管生成素，基质金属蛋白酶(MMP)或其变体、突变体或拟肽，或者它们的组合中的任意一种或多种。
在一些实施方案中，在本文所述的各种生物传感器中的传感器是电极、纳米机电传感器、微米/纳米级场效应晶体管(FET)、光学谐振器或它们的组合中的任意一种或多种。在一些实施方案中，通过DNA/RNA适配体、针对特定蛋白质的抗体、酶、配体或它们的组合中的任意一种或多种，所述传感器可以被额外地功能化。
在各种实施方案中，一个或多个传感器检测一个或多个用于诊断、预测或监测代谢紊乱的代谢物水平。代谢紊乱的实例包括但不限于糖尿病、苯丙酮尿症(PKU)、酸性脂肪酶病、巴氏综合征(BTHS)、脑桥中央髓鞘溶解症(central pontine myelinolysis)、氨基酸代谢紊乱、糖代谢紊乱、脂质代谢紊乱、法伯氏病(Farber's disease)、G6PD缺乏症(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)、神经节苷脂沉积症、亨特综合症(Hunter syndrome)、三甲基胺尿症、莱希-尼亨综合征(Lesch-Nyhan syndrome)、脂质贮积病、肌肉的代谢性疾病、代谢性肌病、线粒体肌病、粘脂贮积病、粘多糖病、庞贝氏症、I型糖原贮积症、尿素循环疾病、尿素循环障碍、高草酸尿症和草酸盐贮积症。
在各种实施方案中，一个或多个传感器检测一种或多种用于诊断、预测或监测感染性疾病的抗原，所述感染性疾病例如是病毒感染、细菌感染和真菌感染。
在各种实施方案中，一个或多个传感器检测一种或多种用于诊断、预测或检测中毒或来自生物化学武器的攻击的化学品。
在各种实施方案中，一个或多个传感器检测一种或多种用于诊断、预测或监测炎性病症、自身免疫性疾病、关节炎、多发性硬化、炎性肠病和克隆氏病(Crohn’s disease)的自身抗体或炎症分子。
在各种实施方案中，一个或多个传感器检测一种或多种用于诊断、预测或监测神经障碍、抑郁症(血清素不足)、帕金森氏病(多巴胺不足)、精神病(多巴胺过多)和癫痫症的神经递体。
在各种实施方案中，一个或多个传感器检测一种或多种用于诊断、预测或监测脑肿瘤、***癌和肿瘤生长与恶化的氧水平或肿瘤的生物标志物。
在各种实施方案中，一个或多个传感器检测一种或多种用于诊断、预测或监测激素紊乱或失调、妊娠期、多囊性卵巢综合征(PCOS)、甲状腺功能不全、甲状腺机能衰退、甲状腺功能亢进、肾上腺疲劳的激素水平。
在各种实施方案中，一个或多个传感器检测一种或多种用于诊断、预测或监测心血管疾病的氧水平、血液流速和体积。
在各种实施方案中，一个或多个传感器检测一种或多种用于诊断、预测或监测心血管疾病的血液蛋白质，所述血液蛋白质包括但不限于心型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)和肌钙蛋白I(TnI)，。
血液中的分析物可通过本文所述的生物传感器检测，所述分析物包括但不限于血红蛋白、白蛋白、球蛋白补体蛋白、纤维蛋白原、脂类、脂肪酸、磷脂、胆固醇、三碘甲状腺原氨酸、甘油三酯、葡萄糖、非蛋白氮、血浆铜蓝蛋白、原卟啉、谷胱甘肽、前白蛋白、水杨酸盐、尿素氮、乳酸盐(乳酸)、碱、钠、氯化物、二氧化碳、氧、碳酸氢盐、钾、α氨基酸态氮、氨基酸、磷、钙。组织和器官中的其他分析物包括ATP、NADPH、肌酸和肌酸酐。
分析物可以通过示例性装置中的传感器基于它们与传感器的接触来检测，所述传感器例如是图1中的电极128、148和168。酶促-化学、电化学、压电、热电、表面等离子体共振、表面声波、光吸收和/或偏振光传感器旋光可以用于检测此接触并因此检测分析物。例如，当传感器与分析物接触时，酶催化的反应或抗原-抗体反应或配体-受体反应可用于建立通过传感器检测到的物理参数中的可测量的变化。物理参数可以是密度计参数、折射参数、量热参数、电参数或化学参数。例如，如果葡萄糖是分析物，则本发明的生物传感器可以含有与葡萄糖选择性反应的酶，如葡萄糖氧化酶(GOD)、己糖激酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)或葡萄糖脱氢酶。同样，其他分析物-特异性酶电极***可以在某些定义明确的条件下检测乳酸盐、尿素、尿酸、各种醇和一些氨基酸。例如，检测过氧化氢的生物传感器电极可用于使用醇氧化酶***检测乙醇，通过醇脱氢酶检测醇，或类似地通过尿酸氧化酶***检测尿酸，通过胆固醇氧化酶***检测胆固醇，通过黄嘌呤氧化酶***检测茶碱，以及通过β-羟丁酸盐脱氢酶酶***检测糖尿病酮症酸中毒(DKA)。
分析物可以通过所述装置的生物传感器中的传感器基于它们的物理化学特征(光谱、光学、热学、电磁等)来检测。红外光谱在不同波长下测量被分析物吸收的红外光(0.7-25μm)。光的吸收率是对于特定分子/分析物而言独一无二的特征。例如，葡萄糖以中红外和近红外两个范围内的多个频率吸收。如果必要的话，为了获得更好的灵敏度、精确度、准确度和可靠性，可以对在宽的光谱范围内的多个频谱峰值或强度进行评估。当对样品中的分析物进行分析时，可以以至少两种不同的方式进行测量：通过测量透过样品发射的光，或通过测量从样品反射或发出(remitted)的光。所述光可以经由图3中的VCSEL 370和光检测器372传送。在各种实施方案中，传感器可以实施红外光谱测量。适于光谱测量的其他分析物包括但不限于总胆红素、pH值、血气(例如，PO2和PCO2)和包括电解质与代谢物的其他血液分析物。总血红蛋白浓度(tHb)，和血红蛋白组分(fractions)，例如，氧合血红蛋白(O2Hb)、高铁血红蛋白(MetHb)、碳氧血红蛋白(COHb)、硫血红蛋白(SHb)和脱氧血红蛋白(HHb)。血液血红蛋白和血红蛋白组分吸收在450-700nm波长范围内的可见光。正常的氧合血光谱在542nm和578nm具有两个主要的峰值波长，并且在大于610nm的波长处吸收率迅速降至接近零。
上面所描述的各种方法和技术提供了实施本申请的多种途径。当然，可以理解的是，根据本文描述的任意具体实施方案未必能够实现所述的所有目标或优点。因此，例如，本领域的技术人员将认识到所述方法可以以实现或优化本文所教导的一个优点或一组优点、而不一定实现本文所教导或建议的其他目标或优点的方式实施。本文中提到了多种替代方案。应该理解的是，一些优选实施方案特别地包括一个、另一个或若干个特征，而其他的实施方案特别地排除一个、另一个或若干个特征，而另外其他的实施方案通过加入一个、另一个或若干个有利的特征削弱一个特定的特征。
此外，本领域技术人员将认识到来自不同实施方案的各个特征的适用性。同样地，本领域技术人员可以以各种组合采用如上所讨论的不同元素、特征和步骤以及针对每个这样的元素、特征或步骤的其他已知的等同物来实施根据本文所述的原理的方法。在这些不同的元素、特征和步骤中，一部分将特别地被包含在不同的实施方案中，而其他被特别地排除在不同的实施方案中。
尽管已经在某些特定的实施方案和实施例中公开了本申请，但是本领域技术人员将理解，本申请的实施方案延伸出具体公开的实施方案，直至其他替代实施方案和/或用途及其变体和等同物。
在一些实施方案中，在描述本申请的特定实施方案的上下文中(特别是在所附的权利要求书的某些权利要求的上下文中)使用的术语“一(a)”和“一(an)”和“所述”及类似的引用可以被解释为涵盖单数和复数形式。本文将值的范围列举出来的目的在于作为单独提及落入该范围内的每个单独值的便捷方法。除非本文另有说明，每个单独的值包含在说明书中，就好像它在本文中单独列举一样。除非本文另外指出或另外与上下文有明显矛盾的说明，本文中所描述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。关于本文中的特定实施方案所提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用，其目的仅在于更好地阐明本申请，并且不构成对本申请其他要求保护的范围的限制。说明书中的任何语言不应被解释为表示任何未要求保护的元素，所述元素对本申请的实施来说是必要的。
本文中描述了本申请的优选实施方式，包括发明人已知的用于实施本申请的最佳模式。在阅读了前述内容后，那些优选实施方案上的变化对于本领域技术人员将变得明显。可以预期，本领域技术人员可以酌情采用这样的变体，并且本申请能够以本文所具体表述之外的其它方式实施。因此，本申请的许多实施方案包括如适用法律允许的本文所附的权利要求书中引用的主题的所有变体和等同物。此外，上述元素在所有可能的变体中的任意组合涵盖在本申请中，除非本文另外指出或另外与上下文有明显矛盾的说明。
出于所有目的，本文中引用的所有专利、专利申请、专利申请的出版物和其他材料，例如文献、书籍、说明书、出版物、文件、物品和/或类似物，通过引用以其全部内容并入本文中，但是排除任意与它们相关的起诉档案历史记录，与本文件不一致或矛盾的任意材料，或者可能在现在或以后对与本文件相关的权利要求的最宽范围具有限制作用的任意材料。以举例的方式，如果在说明、定义和/或与任意包含的材料相关的术语以及与本文件相关的术语的使用之间存在任何不一致或冲突，则以所述说明、定义和与本文件中的术语的使用为准。
应当理解的是，本文公开的本申请的实施方案是本申请实施方案的原理的说明。可以使用的其他变体在本申请的范围内。因此，以举例但非限制的方式，可以根据本文的教导使用本申请的实施方案的替代性方案。因此，本申请的实施方案并不限于明确所示和所述的那些。

Claims (43)

1.一种可植入的生物相容性的生物传感器，其包括：
芯片层，其含有多个穿过其垂直制造的孔；
电源；
一个或多个传感器，其在所述芯片层上并被连接至所述电源；和
与所述芯片层接触的水凝胶基质，所述水凝胶基质包含一个或多个血管生成刺激因子，当所述生物传感器被植入受试者时，所述刺激因子引起有机材料穿过所述多个孔生长。
2.如权利要求1所述的生物传感器，其进一步包括与所述传感器连通的变送器，所述传感器发射出代表所述生长的有机材料的被感测特征的信号，所述变送器将来自所述传感器的信号转换成代表被感测特征的数字信号。
3.如权利要求1所述的生物传感器，其中所述电源是光伏电池。
4.如权利要求1所述的生物传感器，其中所述传感器包括光敏二极管和激光二极管，所述激光二极管将光穿过所述生长的有机材料发射至所述光敏二极管。
5.如权利要求4所述的生物传感器，其中所述激光二极管是如下中的任意一种或多种：双异质结构激光器、量子阱激光器、量子级联激光器、分别限制异质结构激光器、分布式反馈激光器、垂直腔表面发射激光器(VCSEL)、垂直外腔表面发射激光器(VECSEL)或外腔二极管激光器。
6.如权利要求1所述的生物传感器，其中每个孔的直径为20-50μm。
7.如权利要求6所述的生物传感器，其中各个孔之间的间距与所述孔的直径相同。
8.如权利要求1所述的生物传感器，其中所述水凝胶基质是牛血清白蛋白-基、琼脂糖-基、PEG-基、聚氧化乙烷(PEO)-基、聚乙烯醇(PVA)-基、聚丙烯酸(PAA)-基、聚丙烯延胡索-共-乙二醇(P(PF-co-EG))-基、藻酸盐-基、壳聚糖-基、胶原蛋白-基、纤维蛋白-基、明胶-基、透明质酸(HA)-基、聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯(PHEMA)-基、聚羧基甜菜碱丙烯酸甲酯(PCBMA)-基的或它们的组合。
9.如权利要求1所述的生物传感器，其中所述一个或多个传感器是电极、纳米机电传感器、光学谐振器、微米/纳米级场效应晶体管或它们的组合中的任意一种或多种。
10.如权利要求1所述的生物传感器，其进一步包括：
第二芯片层，其包含穿过所述第二芯片层垂直制造的第二组多个孔，所述第二芯片层位于所述芯片层之上，所述第二组多个孔与所述多个孔对齐；和
一个或多个传感器，其在所述第二芯片层上并被连接至所述电源；且其中所述水凝胶基质在所述芯片层和第二芯片层之间延伸。
11.如权利要求10所述的生物传感器，其中所述水凝胶基质填充所述第一组多个孔和所述第二组多个孔。
12.如权利要求1所述的生物传感器，其中当被植入到受试者时，所述一个或多个血管生成刺激因子诱导形成小动脉和毛细血管。
13.如权利要求12所述的生物传感器，其中所述小动脉和毛细血管贯穿所述芯片中的孔中的基质形成。
14.如权利要求12所述的生物传感器，其中分析物从流过所述小动脉和毛细血管的血液扩散进入所述基质中。
15.如权利要求14所述的生物传感器，其中所述分析物是存在于血液中的蛋白质、离子、代谢物、气体或它们的组合中的任意一种或多种。
16.如权利要求1所述的生物传感器，其中所述血管生成刺激因子是如下中的任意一种或多种：血管内皮细胞生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)-1，FGF-2，血小板衍生生长因子(PDGF)，转化生长因子(TGF)-β，血管生成素，基质金属蛋白酶(MMP)或其变体、突变体或拟肽，或者它们的组合。
17.如权利要求13所述的生物传感器，其中所述基质吸收穿过所述小动脉和毛细血管扩散的分析物。
18.如权利要求15所述的生物传感器，其中被吸收在所述基质中的分析物通过所述一个或多个传感器检测。
19.如权利要求1所述的生物传感器，其中所述基质进一步包括试剂，所述试剂与从小动脉和毛细血管吸收进入所述基质中的分析物反应。
20.如权利要求19所述的生物传感器，其中被吸收在所述基质中的分析物与所述基质中的试剂发生反应，以检测被所述基质吸收的分子。
21.如权利要求1所述的生物传感器，其中所述生物传感器被植入到耳垂、皮肤的网隙层中或甲床的真皮层内。
22.一种可植入的生物相容性的生物传感器，其包括：
第一芯片层，其在顶表面和底表面之间具有垂直孔；
电源；
一个或多个被制造在所述顶表面上的传感器；
垂直于所述底表面上的垂直孔制造的通道；和
填充所述孔和所述通道的水凝胶基质，所述水凝胶基质含有一个或多个血管生成刺激因子，当所述生物传感器被植入受试者时，所述水凝胶基质刺激有机材料的生长。
23.如权利要求22所述的生物传感器，其进一步包括第二芯片层，所述第二芯片层具有与所述第一芯片层的孔对齐的孔，其中所述传感器包括在所述第二芯片层上的激光器和光检测器，所述第二芯片层位于所述第一芯片层的下方，并且所述水凝胶基质填充所述第一芯片层和所述第二芯片层之间的空间。
24.如权利要求22所述的生物传感器，其进一步包括与所述传感器连通的变送器，所述传感器发射出代表所述生长的有机材料的被感测特征的信号，所述变送器将来自所述传感器的信号转换成代表被感测特征的数字信号。
25.如权利要求22所述的生物传感器，其中所述电源是光伏电池。
26.如权利要求23所述的生物传感器，其中所述激光二极管是如下中的任意一种或多种：双异质结构激光器、量子阱激光器、量子级联激光器、分别限制异质结构激光器、分布式反馈激光器、垂直腔表面发射激光器(VCSEL)、垂直外腔表面发射激光器(VECSEL)或外腔二极管激光器。
27.如权利要求22所述的生物传感器，其中所述水凝胶基质是牛血清白蛋白-基、琼脂糖-基、PEG-基、聚氧化乙烷(PEO)-基、聚乙烯醇(PVA)-基、聚丙烯酸(PAA)-基、聚丙烯延胡索-共-乙二醇(P(PF-co-EG))-基、藻酸盐-基、壳聚糖-基、胶原蛋白-基、纤维蛋白-基、明胶-基、透明质酸(HA)-基、聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯(PHEMA)-基、聚羧基甜菜碱丙烯酸甲酯(PCBMA)-基的或它们的组合。
28.如权利要求22所述的生物传感器，其中所述一个或多个传感器是电极、纳米机电传感器、光学谐振器、微米/纳米级场效应晶体管或它们的组合中的任意一种或多种。
29.如权利要求22所述的生物传感器，其中当被植入受试者时，所述一个或多个血管生成刺激因子诱导形成小动脉和毛细血管。
30.如权利要求29所述的生物传感器，其中所述小动脉和毛细血管贯穿所述芯片中的孔和通道中的基质形成。
31.如权利要求29所述的生物传感器，其中分析物从流过所述小动脉和毛细血管的血液扩散进入所述基质中。
32.如权利要求31所述的生物传感器，其中所述分析物是存在于血液中的蛋白质、离子、代谢物、气体或它们的组合中的任意一种或多种。
33.如权利要求32所述的生物传感器，其进一步包括用于对所述分析物进行芯片上分析的显微分光光度计。
34.如权利要求22所述的生物传感器，其中所述血管生成刺激因子是如下中的任意一种或多种：血管内皮细胞生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)-1，FGF-2，血小板衍生生长因子(PDGF)，转化生长因子(TGF)-β，血管生成素，基质金属蛋白酶(MMP)或其变体、突变体或拟肽，或者它们的组合。
35.如权利要求30所述的生物传感器，其中所述基质吸收穿过所述小动脉和毛细血管扩散的分析物。
36.如权利要求32所述的生物传感器，被吸收在所述基质中的分析物通过所述一个或多个传感器检测。
37.如权利要求22所述的生物传感器，所述基质进一步包括试剂，所述试剂与从小动脉和毛细血管吸收进入所述基质中的分析物反应。
38.如权利要求37所述的生物传感器，其中被吸收在所述基质中的分析物与所述基质中的试剂发生反应，以检测被所述基质吸收的分子。
39.如权利要求22所述的生物传感器，其中所述生物传感器被植入到耳垂、皮肤的网隙层中或甲床的真皮层内。
40.一种用于测定血液中的蛋白质、代谢物和离子的浓度的***，其包括：
可植入的生物相容性的生物传感器，其包括：
芯片，其包括：
光伏电池；
一个或多个传感器；
变送器，其与所述传感器连通用于将来自所述传感器的信号转换成数字信号；和
穿过所述芯片垂直制造的微加工孔；和
填充所述孔的水凝胶基质，所述水凝胶基质含有一个或多个血管生成刺激因子，当所述生物传感器被植入受试者时，所述水凝胶基质刺激有机材料的生长。
41.一种用于将可植入的生物相容性的生物传感器与有需要的受试者的血管***接合的方法，其包括：
将含有多个孔和水凝胶基质的生物传感器植入受试者中；
在靠近于所述传感器处使毛细血管床在所述多个孔中生长；和
通过所述传感器检测来自所述毛细血管床的分析物。
42.一种用于检测有需要的受试者中的分析物的方法，其包括：
将含有多个孔和水凝胶基质的生物传感器植入受试者中；
在靠近于所述传感器处使毛细血管床在所述多个孔中生长，其中所述生物传感器检测生长的毛细血管床中的一种或多种分析物的水平；
将来自所述传感器的检测到的所述一种或多种分析物的水平转换成电信号；以及
将所述信号传送至外部检测器，以提供与检测到的分析物水平相关的数据。
43.一种可植入的生物传感器，其包括：
一个或多个芯片层；
穿过所述芯片层的孔和通道的三维网络；和
含有一个或多个血管生成刺激因子的水凝胶基质，其中所述水凝胶基质填充所述孔和通道的三维网络，并且其中当所述生物传感器被植入受试者时，所述水凝胶基质刺激有机材料的生长。
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