CN104678017A - 一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法，尤其是气相色谱同时检测达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃残留的方法。其中，采用外标法同时检测达比加群酯中4种有机溶剂残留量，色谱条件为：色谱柱Agilent DB-1301（30 m×0.32 mm×0.25 μm），柱温程序升温，起始温度40 ℃，保持6 min，然后温度以50 ℃/min速率升温至180 ℃，保持10 min，进样口温度200 ℃，检测温度250 ℃，载气N2，流量2 ml/min，采用顶空进样法，平衡时间30 min，平衡温度为90 ℃。本法灵敏度高，重复性好，精确度高；适合达比加群酯中有机溶剂残留的检测。
Description
技术领域
本发明涉及一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法，尤其是涉及用气相色谱同时检测达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃残留的方法，属于药物分析检测领域。
背景技术
达比加群酯(dabigatran etexilate)，商品名为Pradaxa，是由德国勃林格殷格翰公司开发的具有多种特点的新型抗凝血药物，达比加群酯是达比加群的前体药物，在体内转化为有活性的达比加群，后者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯可用于膝关节和髋关节置换术后深静脉血栓栓塞预防、深静脉血栓栓塞治疗、心房颤动、冠脉事件的二级预防，具有固定剂量给药以及无需实验室监测等多项优势。
药品中的残留溶剂是指在原料药、制剂生产中所使用却没有完全除去的有机溶剂。如果药品中含有的残留有机溶剂浓度高于安全值，患者服用后会对人体产生危害。人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)的指导原则中，将药品生产中常用的溶剂按照危害程度分为4类，并规定了每种溶剂的限值。我国2010年版药典也规定了“在生产过程中与贮藏期间控制质量应检查的项目”中，需要对有害有机溶剂限度进行检查，对乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃限度要求分别为不高于0.5％，0.5％，0.5％，0.072％。
本发明针对达比加群酯中，由合成工艺引入的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃4种有机溶剂残留，利用气相色谱法，并选择在合适的色谱条件下同时检测这四种有机溶剂的含量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法，利用气相色谱法简便、快速、准确的同时检测出存在于达比加群酯中的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃4种有机溶剂残留量。
本发明通过下列技术方案解决上述技术问题。
一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法，用气相色谱同时检测达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃4种有机溶剂残留量，其步骤具体如下。
1.色谱条件
色谱柱：Agilent DB-1301(30m×0.32mm×0.25μm)；柱温：程序升温，起始温度为40℃，保持6min，然后温度以50℃/min速率升温至180℃，保持10min；进样口温度：200℃；检测温度：250℃；载气：N2，流量2ml/min；进样方式：顶空进样法；平衡时间：30min；平衡温度：90℃。
2.样品测定，采用外标法，其具体步骤如下。
(1)***适用性试验
取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液和四者的混合对照品溶液，分别进样，绘制图谱。
(2)精密度试验
分别取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液置入同一量瓶，N,N-二甲基甲酰胺稀释后，连续进样6次，记录各对照品峰面积的相对标准偏差RSD。
(3)线性试验
分别取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液，等比例稀释后，进样，以乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品的峰面积为纵坐标，以四者浓度为横坐标建立线性回归曲线。
(4)回收率试验
取达比加群酯适量，精密称量，分别加入乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液作为回收率样品溶液，进样，记录色谱图，计算回收率。
回收率％＝(测得量-样品量)/加入量×100％
(5)检测限及定量限试验
依次分别用N,N-二甲基甲酰胺稀释乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液，以信噪比S/N＝3计算检测限，以信噪比S/N＝10计算定量限。
(6)样品检验
取达比加群酯适量，精密称量，加N,N-二甲基甲酰胺溶解制成供试品溶液，乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液和供试品溶液分别进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的含量。
本发明的优点在于：
(1)采用气相色谱法同时检测乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃含量，灵敏度高，重复性好，精密度高。
(2)本发明方法适合达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃残留的检测。
附图说明
图1乙醇***适应性试验气相色谱图(1.乙醇；2.N,N-二甲基甲酰胺)
图2丙酮***适应性试验气相色谱图(1.丙酮；2.N,N-二甲基甲酰胺)
图3乙酸乙酯***适应性试验气相色谱图(1.乙酸乙酯；2.N,N-二甲基甲酰胺)
图4四氢呋喃***适应性试验气相色谱图(1.四氢呋喃；2.N,N-二甲基甲酰胺)
图5乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃混合***适应性试验气相色谱图(1.乙醇；2.丙酮；3.乙酸乙酯；4.四氢呋喃；5.N,N-二甲基甲酰胺)
具体实施方式
实施例
1.仪器与试药
仪器：Agilent6890气相色谱仪，检测器FID；Agilent色谱工作站；试药：所用试剂均为色谱纯。
2.色谱条件
色谱柱：Agilent DB-1301(30m×0.32mm×0.25μm)；柱温：程序升温，起始温度为40℃，保持6min，然后温度以50℃/min速率升温至180℃，保持10min；进样口温度：200℃；检测温度：250℃；载气：N2，流量2ml/min；进样方式：顶空进样法；平衡时间：30min；平衡温度：90℃。
3.溶液配制
精密称取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃各500mg、500mg、500mg、72mg，加N,N-二甲基甲酰胺溶解于100ml量瓶，制成浓度为每1ml中分别含乙醇5mg、丙酮5mg、乙酸乙酯5mg、四氢呋喃0.72mg溶液，作为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的对照品贮备液。
精密量取上述贮备液10ml置入100ml量瓶，加N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，制成浓度为每1ml中分别含乙醇0.5mg、丙酮0.5mg、乙酸乙酯0.5mg、四氢呋喃0.072mg溶液，作为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液。
取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液各10ml，混合均匀制成四者的混合对照品溶液。
4.样品测定
(1)***适用性试验
精密量取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液、混合对照品溶液，各取5ml，顶空进样。
在上述色谱条件下各组分可以得到较好的分离，各组分保留时间及分离度见表1，***适用性图谱见附图1～5。
表1各组分保留时间及分离度测定结果
(2)精密度试验
精密量取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液各10ml置入同一100ml量瓶，加N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，取5ml顶空进样。连续进样6针，记算各对照品峰面积的RSD见表2。结果表明，RSD均在5％以内。
表2精密度试验数据结果(n＝6)
(3)线性试验
精密量取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液，分别取5ml，7.5ml，12.5ml，15ml置入100mL量瓶，加N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，作为一系列线性试验溶液。顶空进样，每个溶液连续进样2次。以对照品峰面积为纵坐标，乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品浓度为横坐标建立线性回归线。测定结果见表3。
表3线性试验测定结果
(4)回收率试验
精密称量达比加群酯500mg共9份，分别加入乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液8、10、12ml置入100ml量瓶，加N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，作为回收率样品溶液，取5ml顶空进样。记录色谱图，由测得量和加入量计算回收率。可接受的回收率应在90％～110％(100％±10％)。测定结果见表4。
回收率％＝(测得量-样品量)/加入量×100％
表4回收率试验测定结果
(5)检测限及定量限试验
以信噪比S/N＝3计算检测限，以信噪比S/N＝10计算定量限，依次分别用N,N-二甲基甲酰胺稀释乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的对照品贮备液。取5ml顶空进样。记录色谱图，检测限及定量限测定结果见表5。
表5乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃检测限、定量限结果
(6)样品检验结果
取达比加群酯，精密称定，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并制成每1ml中含100mg溶液，作为供试品溶液。精密吸取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液各10ml，加N,N-二甲基甲酰胺定容至100ml量瓶，作为对照品溶液。精密吸取供试品和对照品溶液各5ml，顶空进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，含乙醇不得过0.5％、丙酮不得过0.5％、乙酸乙酯不得过0.5％、四氢呋喃不得过0.072％。
照上述方法检测样品的残留溶剂，乙醇0％、丙酮0.03％、乙酸乙酯0％、四氢呋喃0％。
Claims (3)
1. 一种检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法，用气相色谱外标法进行检测，其特征在于，同时检测出达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃4种有机溶剂残留量，其中，色谱条件为：色谱柱Agilent DB-1301（30 m×0.32 mm×0.25 μm ），柱温程序升温，起始温度40 ℃，保持6 min，然后温度以50 ℃/min速率升温至180 ℃，保持10 min，进样口温度200 ℃，检测温度250 ℃，载气N2，流量2 ml/min，采用顶空进样法的进样方式，平衡时间30 min，平衡温度90 ℃；样品测定的步骤为：
取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液和四者的混合对照品溶液，分别进样，绘制图谱；
分别取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液，等比例稀释后，进样，以乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品的峰面积为纵坐标，以四者浓度为横坐标建立线性回归曲线；
取达比加群酯适量，精密称量，分别加入乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液作为回收率样品溶液，进样，记录色谱图，计算回收率；
回收率%=（测得量-样品量）/加入量×100%
检测限及定量限试验，依次分别用N,N-二甲基甲酰胺稀释乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液，以信噪比S/N=3计算检测限，以信噪比S/N=10计算定量限；
取达比加群酯适量，精密称量，加N,N-二甲基甲酰胺溶解制成供试品溶液，乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液和供试品溶液分别进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算达比加群酯中乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的含量。
2. 根据权利要求1所述的检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法，其特征在于，达比加群酯为样品；配制所述的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液，取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃各500 mg、500 mg、500 mg、72 mg，加N,N-二甲基甲酰胺溶解于100 ml量瓶，作为对照品贮备液；精密量取上述贮备液10 ml置入100 ml量瓶，加N,N-二甲基甲酰胺至刻度，摇匀，制成浓度为每1 ml中分别含乙醇0.5 mg、丙酮0.5 mg、乙酸乙酯0.5 mg、四氢呋喃0.072 mg的溶液，作为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品溶液。
3. 根据权利要求1所述的检测达比加群酯中有机溶剂残留的方法，其特征在于所述的乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃的混合对照品溶液的配制，分别取乙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃对照品贮备液各10 ml，混合均匀制成四者的混合对照品溶液。
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