CN104672251B - 一种17-羟-岩大戟内酯b的半合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种17‑羟‑岩大戟内酯B(17‑hydroxyjolkinolide B)的半合成方法,包括以岩大戟内酯A(Jolkinolide A)为原料对环氧环上C11位上双键进行成环反应,然后将内酯环上C17位甲基溴化,再脱溴乙酰化,最后水解乙酰基得到17‑羟‑岩大戟内酯B(17‑hydroxyjolkinolide B)。本发明开发出一种合成17‑羟‑岩大戟内酯B(17‑hydroxyjolkinolide B)的新方法,为jolkinolide型药物的研发提供依据。17‑羟‑岩大戟内酯B(17‑hydroxyjolkinolide B)的成功合成为抗癌药物的研究提供了新方向。同时本方法还能够提高17‑羟‑岩大戟内酯B(17‑hydroxyjolkinolide B)产率,降低生产成本,增大市场供应,降低肿瘤治疗费用。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及一种大戟内酯17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成方法。
背景技术
癌症,医学术语亦称恶性肿瘤,为由控制细胞生长增值机制失常而引起的一大类疾病,已经成为严重危害人类健康的疾病之一。其中白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积,并浸润其他组织和器官,同时正常造血受抑制。在中国,各地区白血病的发病率在各种肿瘤中占第六位。岩大戟内酯B(Jolkinolide B)和17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)两种二萜单体化合物对体外培养的人红白血病K562细胞及人鼻咽癌CNE2细胞的生长具有较强的抑制作用、可抑制人***LNCaP细胞的增殖活性,其中17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)对这三种人癌细胞的50%细胞增殖抑制浓度(IC50)与阿霉素相当,据报道狼毒大戟(Euphorbiae fischeriana Steud)治疗肺癌、肝癌、胃癌等恶性肿瘤临床疗效显著,但其化合物在天然植物含量较低,范围分别为0.006%~0.03%和0.001%~0.003%,其单体化合物来源困难,不能满足目前的科学研究及新药开发。
该类物质结构复杂,手性中心多等结构特点,合成难度很高。如Katsumura等研究实现了Jolkinolides型二萜化合物及17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的全合成,但由于该类化合物结构复杂全合成步骤繁多,收率低,只具有学术价值没有应用价值,不能满足目前的科学研究及新药开发。而以来源丰富的天然产物为原料,经化学修饰半合成该类物质是一种切实可行的方法。如美国斯坦福大学的Paul A.Wender等人通过来自巴豆油的佛波醇,经过多步反应,成功地合成出巴豆烷二萜prostratin及其类似物,但产率仅为7-16%。因此二萜化合物的化学结构改造和修饰已成为医药界征求候选药物而努力研究的对象,同时也吸引了越来越多的合成化学家向这一领域展开更深入的合成研究。
本课题组研究狼毒大戟植物化学成分时发现与岩大戟内酯B(jolkinolide B)有类似骨架结构的二萜化合物岩大戟内酯A(jolkinolide A)含量较高,原料易得,如果以岩大戟内酯A(jolkinolide A)为原料半合成岩大戟内酯B(Jolkinolide B)和17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B),增加岩大戟内酯B(jolkinolide B)和17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的市场供应,降低肿瘤的治疗费用,具有重大意义。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolideB)的半合成方法,可以提高17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的产率。
本发明提供一种17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成方法,包括以下步骤:
以岩大戟内酯A(Jolkinolide A)为原料,用m-CPBA作为环氧化试剂,对岩大戟内酯A(Jolkinolide A)环氧环上C11位上双键进行成环反应,得到岩大戟内酯B(JolkinolideB);
以NBS为溴化试剂对岩大戟内酯B(Jolkinolide B)内酯环上C17位上甲基进行溴化反应得到化合物3;
以DMF为溶剂,AgOAc为乙酰化试剂,对化合物3内酯环上C17位进行脱溴乙酰化反应得到化合物4;
以MeOH为溶剂,Na2CO3作为水解反应的碱性试剂,对化合物4内酯环上C17位乙酰基水解生成17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)。
本发明还提供一种17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成方法,包括以下步骤:
以岩大戟内酯A(Jolkinolide A)为原料,用m-CPBA作为环氧化试剂,对岩大戟内酯A(Jolkinolide A)环氧环上C11位上双键进行成环反应,得到岩大戟内酯B(JolkinolideB);
以NBS为溴化试剂对岩大戟内酯B(Jolkinolide B)内酯环上C17位上甲基进行溴化反应得到化合物3;
以DMSO和H2O为溶剂,化合物3内酯环上C17位溴发生亲核取代反应直接生成17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)。
本发明再提供一种岩大戟内酯B(Jolkinolide B)的半合成方法,包括以下步骤:
以岩大戟内酯A(Jolkinolide A)为原料,用m-CPBA作为环氧化试剂,对岩大戟内酯A(Jolkinolide A)环氧环上C11位上双键进行成环反应,得到岩大戟内酯B(JolkinolideB)。
所述化合物岩大戟内酯A(Jolkinolide A)、岩大戟内酯B(Jolkinolide B)、化合物3、化合物4和17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的结构式如下:
岩大戟内酯A(Jolkinolide A),
岩大戟内酯B(Jolkinolide B),
化合物3,
化合物4,
17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)。
本发明的有益效果在于:本发明开发出一种合成17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的新方法,为jolkinolide型药物的研发提供依据。17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的成功合成为抗癌药物的研究提供了新方向。同时本方法还能够提高17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)产率,降低生产成本,增大市场供应,降低肿瘤治疗费用。
附图说明
图1是本发明17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成路线1图;
图2是本发明17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成路线2图;
图3是本发明岩大戟内酯B(Jolkinolide B)的半合成路线图;
图4是化合物岩大戟内酯A(Jolkinolide A)1H NMR图;
图5是化合物岩大戟内酯B(Jolkinolide B)1H NMR图;
图6是化合物岩大戟内酯B(Jolkinolide B)13C NMR图;
图7是化合物31H NMR图;
图8是化合物313C NMR图;
图9是化合物41H NMR图;
图10是化合物413C NMR图;
图11是化合物17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)1H NMR图;
图12是化合物17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)13C NMR图。
具体实施方式
下文将结合实施例详细描述本发明。应当注意的是,下述实施例中描述的技术特征或者技术特征的组合不应当被认为是孤立的,它们可以被相互组合从而达到更好的技术效果。
实施例一、图1是本发明17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成路线1图,反应步骤如如图1所示:
岩大戟内酯B(Jolkinolide B)(化合物2)的制备
图3是本发明岩大戟内酯B(Jolkinolide B)的半合成路线图,如图3所示,将岩大戟内酯A(Jolkinolide A)(204.0mg,0.6mmol)溶于二氯甲烷(200.0mL)中,配成0.03mol/L溶液,加入m-CPBA(206.0mg,2.0eq),室温搅拌,反应4h后,加入10%的Na2S2O3水溶液(100mL)终止反应。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取,乙酸乙酯层用饱和食盐水(200mL)洗涤,再用无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得粗产品312.0mg。将该产品用硅胶柱层析分离,用Hexane/EtOAc=8/2(700mL)洗脱,得岩大戟内酯B(Jolkinolide B)(148.0mg),产率74%。
化合物3的制备
将化合物岩大戟内酯B(Jolkinolide B)(192.0mg,0.58mmol)溶于四氯化碳(24.0mL)+二氯甲烷(5.0mL)中,配成0.2mol/L溶液,加入NBS(502.0mg,5.0eq),加入AIBN(164.0mg,0.1eq),70℃搅拌回流。反应13h后,加入饱和NaHCO3溶液(100mL)终止反应。用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。乙酸乙酯层用饱和食盐水(300mL)洗涤;再用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩得粗产品284.0mg。将该产品用硅胶柱层析分离,用Hexane/EtOAc=8/2(1000mL)洗脱,得化合物3(143.0mg),产率72%。
化合物4的制备
将化合物3(262.0mg,0.6mmol)溶于DMF(20.0mL)配成0.3mol/L溶液,加入AgOAc(171.0mg,1.5eq),室温搅拌。反应24h后过滤,滤液中加入饱和NaHCO3溶液(100mL)。并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。乙酸乙酯层用饱和食盐水(300mL)洗涤,再用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩得粗产品256.0mg。将该产品用硅胶柱层析分离,用Hexane/EtOAc=7/3(1000mL)洗脱,得化合物4(148.0mg),产率58%。
17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的制备
将化合物4(192.0mg,0.48mmol)溶于MeOH(24.0mL)配成0.2mol/L溶液,加入Na2CO3溶液(0.2M,7.5mL),室温搅拌。反应3h后加入饱和NH4Cl(100mL)。并用乙酸乙酯萃取(100mL×4)。乙酸乙酯层用饱和食盐水(300mL)洗涤,再用无水硫酸钠干燥。过滤后浓缩得粗产品185.0mg。将该产品用硅胶柱层析分离,用Hexane/EtOAc=7/3(1000mL)洗脱,得目标产物17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)(121.0mg),产率63%。
实施例二、图2是本发明17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的半合成路线2图,反应步骤如图2所示:
将化合物3(22.1mg,0.06mmol)溶于DMSO(2.5mL)中,并加入水(0.3mL),室温搅拌。反应72h后,加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)终止反应。用CHCl3(10mL×4)萃取。合并有机相,用饱和食盐水(30.0mL×4)洗涤有机相,无水硫酸钠干燥。过滤,减压浓缩,得粗产品20.3mg。将该产品用柱层析分离纯化,Hexane/EtOAc=6/4(100mL)洗脱,得目标产物17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)(16.5mg),产率74%。
图4是化合物岩大戟内酯A(Jolkinolide A)1H NMR图,
岩大戟内酯A(Jolkinolide A)。
图5是化合物岩大戟内酯B(Jolkinolide B)1H NMR图,图6是化合物岩大戟内酯B(Jolkinolide B)13C NMR图,
岩大戟内酯B(Jolkinolide B)。
图7是化合物31H NMR图,图8是化合物313C NMR图,
化合物3。
图9是化合物41H NMR图,图10是化合物413C NMR图,
化合物4。
图11是化合物17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)1H NMR图,图12是化合物17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)13C NMR图。
17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)。
本发明开发出一种合成17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)的新方法,为jolkinolide型药物的研发提供依据。17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolideB)的成功合成为抗癌药物的研究提供了新方向。同时本方法还能够提高17-羟-岩大戟内酯B(17-hydroxyjolkinolide B)产率,降低生产成本,增大市场供应,降低肿瘤治疗费用。
本文虽然已经给出了本发明的一些实施例,但是本领域的技术人员应当理解,在不脱离本发明精神的情况下,可以对本文的实施例进行改变。上述实施例只是示例性的,不应以本文的实施例作为本发明权利范围的限定。
Claims (2)
1.一种17‐羟‐岩大戟内酯B的半合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
以岩大戟内酯A为原料,采用环氧化试剂m‐CPBA对环氧环上C11位上双键进行成环反应,得到岩大戟内酯B;
采用溴化试剂NBS对所述岩大戟内酯B内酯环上C17位上甲基进行溴化反应得到化合物3;
以DMF为溶剂,AgOAc为乙酰化试剂,对所述化合物3内酯环上C17位进行脱溴乙酰化反应得到化合物4;
以MeOH为溶剂,Na2CO3作为水解反应的碱性试剂,对所述化合物4内酯环上C17位进行乙酰基水解反应生成所述17‐羟‐岩大戟内酯B;
所述岩大戟内酯A、岩大戟内酯B、化合物3、化合物4和17‐羟‐岩大戟内酯B的结构如下:
2.如权利要求1所述的17‐羟‐岩大戟内酯B的半合成方法,其特征在于,包括以下步骤:
以岩大戟内酯A为原料,采用环氧化试剂m‐CPBA对环氧环上C11位上双键进行成环反应,得到岩大戟内酯B;
采用溴化试剂NBS对所述岩大戟内酯B内酯环上C17位上甲基进行溴化反应得到化合物3;
以DMSO、H2O为溶剂,对所述化合物3内酯环上C17位溴进行亲核取代反应,生成所述17‐羟‐岩大戟内酯B。
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