CN104650166B - 一种大环内酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种大环内酯的新制备方法，属于药物化学领域。本发明进一步涉及索利霉素的制备方法，其包含通过脱除7‑位糖环、羟基氧化、与侧链还原胺化，得到重要中间体(5)。使用本发明的方法合成索利霉素，副反应少，操作简便，收率高，特别适于工业化生产。

Description

一种大环内酯的制备方法
技术领域
本发明涉及大环内酯的制备方法，具体涉及第三代大环内酯索利霉素的制备方法。
背景技术
索利霉素(CEM-101)为第三代大环内酯类抗生素，也是首个进入临床研究阶段的氟取代酮内酯药物，抗菌谱广，对耐大环内酯类和酮内酯类抗生素的细菌均有活性。由Optimer公司研发，授权Cempra研发口服胶囊剂型，适用于治疗社区获得性肺炎(CAP)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，细菌性肺炎和淋病奈瑟球菌感染，也正在研究用于细菌感染的治疗，包括麻风分枝杆菌，细菌性尿道炎，炭疽芽胞杆菌，鸟型结核分支杆菌以及细菌性皮肤和皮肤结构感染。
索利霉素的制备方法描述于WO 2009/05557，WO 2009/05557报道的方法是从克拉霉素开始，通过不同的途径合成，如路线1所示：
该工艺路线长，氧化之后通过叠氮基与氨基苯乙炔发生点击反应形成五元环三氮唑侧链，氨基苯乙炔活性高，容易导致副反应。
PCT申请WO2014145210报道了如下式所示的合成路线，即路线2：
路线2在氧化之前上侧链,侧链要经受脱糖环保护基、氧化和氟化等步骤，容易产生副产物，且增大分子的极性，降低其在有机溶剂的溶解度，给后处理带来诸多不便。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明目的是开发一条新工艺路线，以解决现有工艺路线的不足。
一种中间体5的制备方法，
其包括以下步骤：
步骤1)脱除中间体(2)的7位糖环得到中间体(3)，
步骤2)将中间体(3)的7位上的羟基氧化制得中间体(4)，
步骤3)中间体(4)与侧链(A)在有机胺存在下反应制得中间体(5)，
侧链(A)。
步骤1)所述脱除糖环的反应在酸存在下，酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、三氟乙酸、甲酸或氢氟酸、或其混合物。在一个实施例中，所述的酸是盐酸。通常的溶剂诸如水、极性有机溶剂、或其组合，极性有机溶剂包括诸如丙酮、甲基异丁基酮、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇或正丁醇、或其混合物。在某些实施例中，所述的溶剂为丙酮与水的混合物溶剂。脱除糖环的反应可在各种温度，例如于约0摄氏度至约70摄氏度的范围内进行，在某些实施例中，在约20摄氏度至约60摄氏度下进行，在一个实施例中，在约40摄氏度下进行。
步骤2)所述的氧化通常采用常规氧化剂包括但不限于Swern氧化如DMSO/草酰氯、DMSO/五氧化二磷、Dess-Martin氧化剂(DMP，1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘杂氧杂-3(1H)-酮)、PCC氧化剂、Jones试剂和其它试剂如铬氧化剂、高锰酸盐或二甲硫醚等。在某些实施例中，步骤2)所述的氧化采用氧化剂二甲硫醚。步骤2)所述的氧化在二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等卤代烃溶剂中进行。
步骤3)中间体(4)与侧链(A)的反应所述的有机胺为三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二甲基吡啶胺(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的一种或几种；在一些实施例中，所述有机胺为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或其组合。
步骤3)中间体(4)与侧链(A)的反应在有机溶剂如DMSO、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二甲苯或氯苯中的一种或几种中进行，在某些实施例中，所述的有机溶剂为DMSO和二氯甲烷的混合溶剂。
本发明的工艺路线将克拉霉素用苯甲酸酐将糖环上的羟基上保护生成中间体1，然后在有机碱如DBU和CDI的作用下生成中间体2，然后在盐酸的作用下生成中间体3，再经氧化生成中间体4，中间体4和侧链(A)反应生成中间体5，然后经选择性氟化生成中间体6，中间体6脱保护后即得到索利霉素，具体反应式如路线3所示：
本发明提供一种工艺路线短的索利霉素的制备方法，在氧化步骤之后上即上侧链(A)，氧化杂质更少，这样成本较低，后处理方便。采用本发明的路线，以克拉霉素为原料经7个步骤获得索利霉素，总产量在60％以上。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明上下文中，DMAP:4-二甲氨基吡啶；DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；CDI：N,N'-羰基二咪唑；MTBE：甲基叔丁基醚；NFSI：N-氟代双苯磺酰胺，DMSO为二甲基亚砜。
实施例1中间体1的制备
将100g克拉霉素加入到500mL乙酸乙酯中，加入11.4g DMAP,53.0g苯甲酸酐，13.2g三乙胺，升温至70℃，保温搅拌，反应16h后取样送检，反应结束。降温至30-40℃，加入300mL4％碳酸氢钠溶液洗涤，分液后蒸干乙酸乙酯溶剂得到140g中间体1，纯度96％左右，收率97％。
实施例2制备中间体2
中间体1(40g)加入到160mL甲苯中，搅拌溶解后，加入12.19g DBU，搅拌30min后再加入16.24g的CDI，室温(28℃)搅拌反应24h；反应完毕后，减压浓缩除去溶剂，加入200mL水搅拌5h后，过滤、水洗，所得固体在真空干燥箱干燥40℃干燥12h得到49g中间体2，产率93％。
实施例3制备中间体3
将中间体2(40g)加入到120mL丙酮和120mL水中，搅拌10min后，固体全部溶解，加入40mL 5％的盐酸，升温至40℃反应12h，反应完毕后，降温至20-25℃，调节pH至10-11，产品析出，过滤、水洗、所得固体在真空干燥箱干燥40℃干燥12h得到23g中间体3，产率95％。
实施例4制备中间体4
将中间体3(2.45g)用10mL二氯甲烷溶解后，降温至-20℃，再加入1.52g二甲硫醚，搅拌1h后，加入中间体3的二氯甲烷溶液(10g中间体3溶解在30mL二氯甲烷中)，-20度搅拌3h后，缓慢加入Et3N(1.2g)，-20℃保温1.5h，在1.5h内缓慢恢复到20-25℃搅拌，反应完毕后，反应结束后，加20g 1％的亚硫酸钠洗2次有机层，蒸干有机层加入20g的MTBE及20g的10％碳酸钠水溶液，MTBE洗1次后合并有机层，10g的10％的碳酸钠水溶液和饱和氯化钠各洗3次，饱和食盐水洗涤35℃减压去除溶剂，得到9.3g的中间体4，产率91％。
实施例5制备中间体5
中间体4(10g)加入30mL DMSO和30mL二氯甲烷，搅拌溶解后，加入9.04g侧链(A)(按照WO2014145210公开的方法制备)，加入0.74gDBU，25℃搅拌24h，取样检测，反应结束。40℃减压蒸馏至无明显液体流出时，降温至20-25℃，加入60mL水，搅拌2h，过滤、水洗、干燥，得到10.3g中间体5，产率93％。
实施例6制备中间体6
将10g中间体5加入到80mL THF中，搅拌均匀后，降温至-35℃，加入1.65g叔丁醇钾，搅拌10min后，滴加NFSI溶液(4.3g NFSI溶解在20mL THF中)，大约15-20min滴加完毕，滴加完毕后，升至25℃，保温2h后取样，50g的5％碳酸氢钠洗有机层，然后再用25g食盐水洗，蒸干溶剂得到泡沫状固体，再加入30mL异丙醇，升温至40℃，固体全部溶解，滴加30mL水，降温至20-25℃，过滤、水洗、干燥，得到7.0g中间体06，产率96％。
实施例7制备索利霉素
将10g中间体06加入到50mL甲醇中，升温至40℃，保温反应24h，降温至20-25℃，滴加50mL水，降温至0-5℃，搅拌2h，过滤、水洗、干燥即可到8.1g的索利霉素，产率：98％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (7)

1.一种中间体5的制备方法，
其包括以下步骤：
步骤1)脱除中间体(2)的7位糖环得到中间体(3)，
步骤2)将中间体(3)的7位上的羟基氧化制得中间体(4)，
步骤3)中间体(4)与侧链(A)在有机胺存在下反应制得中间体(5)，
侧链(A)；
其中步骤1)中脱除糖环的反应，所述的酸为盐酸；反应溶剂为丙酮与水；反应温度为20摄氏度至60摄氏度。
2.如权利要求1所述的方法，步骤2)所述的氧化采用氧化剂二甲硫醚。
3.如权利要求1所述的方法，步骤2)所述的氧化在二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或1,2-二氯乙烷中进行。
4.如权利要求1所述的方法，步骤3)所述的有机胺为三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N-二甲基吡啶胺(DMAP)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)的一种或几种。
5.如权利要求1所述的方法，步骤3)所述的有机胺为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
6.如权利要求1所述的方法，步骤3)中间体(4)与侧链(A)的反应在DMSO、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、苯、甲苯、二甲苯或氯苯中的一种或几种中进行。
7.如权利要求6所述的方法，所述的有机溶剂为DMSO和二氯甲烷的混合溶剂。
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