CN104634778A - 2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供的2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法,属于酸量非水滴定法,用N-N-二甲基甲酰胺为滴定溶剂,以麝香草酚蓝无水甲醇溶液为指示剂,以甲醇锂为滴定液,滴定至蓝色,依据消耗滴定液体积、滴定液浓度和样品称样量计算出样品中2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的含量。本发明的方法是目前主流的分析方法之一,该方法具有终点明显易判断,精密度好,准确度高等特点,能准确检测其含量,且简单、经济、快速。
Description
技术领域
本发明涉及药品原料的检测,具体是2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法。
背景技术
2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐(奥美氯化物)是合成新型胃药奥美拉唑的重要中间体,中文名:奥美拉唑氯化物,简称奥美氯化物,英文名:Omeprazole chloride compound,英文化学名:2-Chloromethyl-4-methoxy-3,5-dimethylpyridine hydrochloride,分子式为C9H13Cl2NO。目前没有该物质的统一的国标或者行业标准,大都执行企业标准,含量测定方法一般由供应商提供。一种具体的方法为:精确称量样品约0.2g,用50ml硝酸银溶液(0.1mol/L)溶解,加2ml的硝酸与2ml的硫酸铁铵指示液,用0.1mol/L硫氰酸铵滴定液滴定至终点(缓慢滴定)。记录体积,计算结果。用空白试验做校正。
上述测定方法是滴定奥美氯化物中的氯离子,而氯离子只是其中一个取代基,没有代表性,通过氯离子的量来换算奥美氯化物的量,属于间接方法,不直观,而且误差较大,并非主流的测定分析方法;其次反应产生的氯化银沉淀有较强的吸附性,导致终点变色很快褪去,滴定突跃点不明显,因而很难判断其反应终点,准确性不够。所以需要开发新的方法,以准确可靠地直接测定其含量。
发明内容
为了准确可靠地直接测定奥美氯化物含量,克服现有技术间接测定方法的缺陷,本发明提供一种2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法。
本发明提供的的2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法,包括:
1)、测定样品水分,称取样品,用N-N-二甲基甲酰胺溶解,并在其中加入指示剂麝香草酚蓝无水甲醇溶液,为样品液;
2)、配制滴定液甲醇锂;
3)、用苯甲酸无水甲醇溶液标定滴定液甲醇锂,以麝香草酚蓝无水甲醇作指示剂滴定至蓝色,计算出滴定液甲醇锂的浓度;
4)、用滴定液滴定样品液,并做空白试验校正,然后按下式计算出样品中2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的含量N%:
N%=(V-V0)×C×22.211×100%/W/(1-水分%)/1000
其中:V为样品液消耗滴定液体积ml;V0为空白试验校正时空白液消耗滴定液体积ml;C为滴定液浓度mol/L;W为样品称样量g;平行两份样的测定结果相对偏差应小于0.3%。
进一步,步骤1)和3)的指示剂为1%麝香草酚蓝无水甲醇溶液。
在步骤2)滴定液的配制介质为苯或甲苯。鉴于苯属于一类有机溶剂,有较强的毒性,甲苯属于毒性相对较低的二类有机溶剂,故甲苯为优选。
在步骤2)的滴定液甲醇锂配置方法是取新切的金属锂,加入无水甲醇,于冰水浴中进行反应,待反应完全后加入甲苯,混匀。
在步骤3)的滴定液标定方法是取用五氧化二磷减压干燥至恒重的苯甲酸,精密称定,加无水甲醇、甲苯和麝香草酚蓝无水甲醇指示液,用滴定液滴定至蓝色,并将滴定结果用空白试验校正;根据滴定液的消耗量和苯甲酸溶液的取用量来计算出滴定液的浓度。
本发明实验发现,在滴定过程中,空气中的水份和二氧化碳可能对反应产生影响,使滴定结果偏高,约为101.5%,所以在步骤3)和4),在滴定时隔离空气中的水份和二氧化碳。本发明采取的优选方法是在滴定瓶中通入高纯氮气,在氮气流中进行滴定。经过显示滴定结果正常,约为100%。
本发明的方法的原理为弱酸与弱碱的中和反应,进行较为缓慢,所以滴定的速度不宜过快,特别是在临近终点时,进行缓慢滴定,确保其反应充分。
为了使得滴定终点的判断更加容易和准确,本发明在步骤4),作为优选方案,还包括结合电位滴定仪进行终点判断。即采用指示液显色和电位滴定仪综合进行终点判断。试验结果显示在溶液由浅黄色突变为蓝色时电位也出现突跃。
因为奥美氯化物为吡啶类的氯取代物,呈酸性,根据酸碱的定义,能给出氢离子为酸,所以奥美氯化物为有机弱酸,因此可以建立酸量非水滴定法对其含量进行测定。
根据2010年版《中国药典》附录ⅦB非水滴定方法的指导,有机弱酸在碱性溶剂中,可显著增强其相对酸度,有利于酸碱反应顺利进行。N,N-二甲基甲酰胺是常用的碱性溶剂,所以本发明选择N,N-二甲基甲酰胺为滴定溶剂。
本发明的方法为非水滴定,是目前主流的分析方法之一,该方法具有终点明显易判断,精密度好,准确度高等特点,能准确检测其含量,且简单、经济、快速。
附图说明
图1是取5次测定数据的线性关系图。取5次测定数据进行分析,以消耗滴定液的体积V为纵坐标,以取样量为横坐标。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述,所举实例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。
一、滴定液的配制
取新切的金属锂0.694g,加入150ml无水甲醇,于冰水浴中进行反应,待反应完全后加入850ml的甲苯(含水量应在0.02%以下),混匀。
二、滴定液标定
取用五氧化二磷减压干燥至恒重的苯甲酸约0.4g,精密称定,加无水甲醇15ml,甲苯5ml与1%麝香草酚蓝无水甲醇指示液2滴,用本滴定液在氮气流中滴定至蓝色,并将滴定结果用空白试验校正。每1ml甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于12.21mg的苯甲酸。根据滴定液的消耗量和苯甲酸的取用量来计算出本滴定液的浓度。
三、奥美氯化物含量测方法
称取奥美氯化物约0.3g,精密称定,加40ml的N,N-二甲基甲酰胺使溶解,然后加入1%麝香草酚蓝无水甲醇溶液2滴,在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)缓慢滴定至溶液变为蓝色即为终点。并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于22.211mg的C9H13Cl2NO。滴定时还结合电位滴定仪综合进行终点判断。
四、方法验证
1、使用的样品、试药与试剂、仪器分别见表1、表2和表3。
表1 样品
名称 | 批号 |
奥美氯化物 | 20140608 |
奥美氯化物 | 20140811 |
奥美氯化物 | 20140812 |
表2 试药与试剂
名称 | 等级/含量 |
金属锂 | 99.9% |
苯甲酸 | 基准物/99.9% |
无水甲醇 | 分析纯 |
甲苯 | 分析纯 |
1%麝香草酚蓝无水甲醇指示液 | 指示剂 |
N,N-二甲基甲酰胺 | 色谱纯 |
氮气(灌装) | 高纯 |
表3 仪器
名称 | 规格 |
电子天平 | 万分之一 |
滴定管 | 25ml |
实验室PH计 | PHSJ-4A |
磁力加热搅拌器 | 78-1 |
2、标准:奥美氯化物含量按无水物计应为99.0%~101.0%。
3、线性:接受标准:线性回归系数不小于0.9999。
称分别取奥美氯化物约0.24g、0.27g、0.3g、0.33g、0.36g,精密称定,加40ml的N,N-二甲基甲酰胺使溶解,然后加入1%麝香草酚蓝无水甲醇溶液2滴,在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)缓慢滴定至溶液变为蓝色即为终点。并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于22.211mg的C9H13Cl2NO。取5次测定数据进行分析,以消耗滴定液的体积V为纵坐标,以取样量为横坐标进行线性回归计算,结果见表4。
表4 奥美氯化物含量线性
由图1看出,结果表明:本方法测定奥美氯化物在取样0.3g的80%-120%范围内呈良好的线性关系。
4、重复性试验:接受标准:6份样品的测试结果RSD不得过0.5%。
精密称取样品6份约0.3g,精密称定,加40ml的N,N-二甲基甲酰胺使溶解,然后加入1%麝香草酚蓝无水甲醇溶液2滴,在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)缓慢滴定至溶液变为蓝色即为终点。并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于22.211mg的C9H13Cl2NO。结果见表5。
表5 重复性试验结果
结果表明:连续滴定6份,结果的重复性良好。
5、中间精密度:接受标准:6份数据RSD不得过0.5%,12份数据RSD不得过1%。
由不同分析人员,在不同分析日期,按照以上重复性的试验方法进行测定。
表6 精密度试验结果
结果表明:不同分析人员,在不同时间测定,精密度良好。
6、准确度:接受标准:9份回收率数据应在98%-102%之间,RSD不得过1%。
称分别取已知含量的奥美氯化物约0.24g、0.3g、0.36g各3份,精密称定,加40ml的N,N-二甲基甲酰胺使溶解,然后加入1%麝香草酚蓝无水甲醇溶液2滴,在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)缓慢滴定至溶液变为蓝色即为终点。并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于22.211mg的C9H13Cl2NO。取9次测定结果进行分析,按精密度项下测得的含量平均值计算回收率,结果见表7。
表7 奥美氯化物含量准确度
结果表明:本方法测定奥美氯化物含量准确度,平均回收率100.00%,RSD为0.21%,回收率良好。
7、稳定性考察:接受标准:测得结果RSD不得过1%。
精密称取样品5份约0.3g,精密称定,加40ml的N,N-二甲基甲酰胺使溶解,盖好,分别于0h、2h、4h、6h、8h然后加入1%麝香草酚蓝无水甲醇溶液2滴,在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)缓慢滴定至溶液变为蓝色即为终点。并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于22.211mg的C9H13Cl2NO。结果见表8。
表8 稳定性考察
放置时间 | 0h | 2h | 4h | 6h | 8h | RSD(%) |
含量(%) | 100.42 | 99.95 | 100.27 | 99.85 | 99.86 | 0.26 |
结果表明:溶液避免空气中水份和二氧化碳干扰的情况下较稳定。
五、三批样品的检验结果
精密称取三批样品(批号:20140608、20140811、20140812),每批2份,每份约0.3g,精密称定,加40ml的N,N-二甲基甲酰胺使溶解,然后加入1%麝香草酚蓝无水甲醇溶液2滴,在氮气流中用甲醇锂滴定液(0.1mol/L)缓慢滴定至溶液变为蓝色即为终点。并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的甲醇锂滴定液(0.1mol/L)相当于22.211mg的C9H13Cl2NO。滴定时还结合电位滴定仪综合进行终点判断。结果见表9。
表9 三批样品的测试结果
结果表明:三批样品的结果都符合规定。
六、原方法检测结果:
精密称取三批样品,每批2份,每份约0.2g,用50ml硝酸银溶液(0.1mol/L)溶解,加2ml的硝酸与2ml的硫酸铁铵指示液,用0.1mol/L硫氰酸铵滴定液滴定(边滴边搅拌)至溶液变淡粉红色,记录体积。并作空白试验校正。结果见表10
表10 原方法三批样品的测试结果
比较表9和表10,在平行实验的相对偏差方面,本发明的方法比原方法的1/2还小。
以上所述仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的测定方法,包括:
1)、测定样品水分,称取样品,用N-N-二甲基甲酰胺溶解,并在其中加入指示剂麝香草酚蓝无水甲醇溶液,为样品液;
2)、配制滴定液甲醇锂;
3)、用苯甲酸无水甲醇溶液标定滴定液甲醇锂,以麝香草酚蓝无水甲醇作指示剂滴定至蓝色,计算出滴定液甲醇锂的浓度;
4)、用滴定液滴定样品液,并做空白试验校正,然后按下式计算出样品中2-氯甲基-3,5二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的含量N%:
N%=(V-V0)×C×22.211×100%/W/(1-水分%)/1000
其中:V为样品液消耗滴定液体积ml;V0为空白试验校正时空白液消耗滴定液体积ml;C为滴定液浓度mol/L;W为样品称样量g;平行两份样的测定结果相对偏差应小于0.3%。
2.根据权利要求1所述的测定方法,其特征在于:步骤1)和3)的指示剂为1%麝香草酚蓝无水甲醇溶液。
3.根据权利要求1所述的测定方法,其特征在于:步骤2)滴定液的配制介质为苯或甲苯。
4.根据权利要求1或3所述的测定方法,其特征在于:在步骤2)的配置方法是取新切的金属锂,加入无水甲醇,于冰水浴中进行反应,待反应完全后加入甲苯,混匀。
5.根据权利要求1所述的测定方法,其特征在于:在步骤3)的标定方法是取用五氧化二磷减压干燥至恒重的苯甲酸,精密称定,加无水甲醇、甲苯和麝香草酚蓝无水甲醇指示液,用滴定液滴定至蓝色,并将滴定结果用空白试验校正;根据滴定液的消耗量和苯甲酸溶液的取用量来计算出滴定液的浓度。
6.根据权利要求1所述的测定方法,其特征在于:在步骤3)和4),在滴定时隔离空气中的水份和二氧化碳。
7.根据权利要求1或6所述的测定方法,其特征在于:在氮气流中滴定。
8.根据权利要求1所述的测定方法,其特征在于:在步骤4),滴定临近终点时,进行缓慢滴定。
9.根据权利要求1所述的测定方法,其特征在于:在步骤4),还包括结合电位滴定仪进行终点判断。
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