CN104623027B - 一种用于促进肠动力的中药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于促进肠动力的中药制剂，所述中药制剂由生白术和枳实按照质量比为(60～80)∶(25～35)组合而成。本发明进一步提出了一种用于促进肠动力的中药水煎剂，所述的水煎剂由70g生白术和30g枳实煎制成100ml的水剂而得。本发明的创新性在于使用大剂量的生白术和枳实并选用合适的配比制备而成，所制备的制剂能够有效地促进肠动力，对慢传输型便秘具有与西药制剂相当的治疗效果，同时避免了西药制剂副作用大、价格昂贵的缺点，可以较好地替代西药制剂。

Description

一种用于促进肠动力的中药制剂

技术领域

本发明属于中药制剂领域，具体地涉及一种用于促进肠动力的中药制剂。

背景技术

慢传输型便秘(slow transit constipation，STC)又称慢通过性便秘或结肠无力，是指结肠的传输功能障碍，肠内容物传输缓慢所引起的便秘，症状为大便次数减少，便意消失，伴腹胀等。该病病因不清，症状顽固，常诱发急性心肌梗塞、脑血管意外，危及患者生命。目前临床上对STC的治疗颇为困难，西医药多以对症治疗为主，停药后症状改善不明显，尚未发现有效的治疗药物。部分患者最终须行结肠切除术等毁损性治疗措施，但治疗效果常不理想，严重影响生活质量。

目前治疗慢性便秘的药物众多，包括氯离子通道激活剂，神经营养因子和五羟色胺(5-hy-droxytyptamine，5-HT)类制剂等，但大多不能有效缓解症状，且不良反应明显，如西沙比利、替加色罗等，这些药物缺乏对5-HT4受体的高度选择性，会同其他受体如5-HT1B/D和心脏的hERG钾通道相互作用，在治疗剂量产生心脏不良反应。普芦卡必利是新型二氢苯并呋喃甲酰胺衍生物的代表药物，是首个选择性、高亲和性5-HT4受体激动剂，实验证明其能促进胃、小肠和结肠平滑肌运动，可增加动物模型结肠的蠕动反射和集团运动，与非靶器官的相互作用小。中医治疗慢传输型便秘经验丰富，临床报道较多，但缺乏一种疗效稳定的特异性的促进肠动力的中药制剂。因此，寻找副作用小、临床疗效确切的新型促肠动力制剂将有很好的应用前景。

发明内容

发明目的：为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种用于促进肠动力的中药制剂，旨在替代西药或与西药起协同作用，减轻副作用，同时降低药物价格。

技术方案：为实现上述技术目的，本发明提供一种用于促进肠动力的中药制剂，所述中药制剂由生白术和枳实按照质量比为(60～80)∶(25～35)制备而成。

其中，所述的中药制剂的剂型为颗粒剂、水煎剂、散剂、片剂、胶囊剂和丸剂中的任意一种。优选地，所述中药制剂的剂型为颗粒剂、水煎剂或散剂中的任意一种。

更为优选地，所述的中药制剂的剂型为水煎剂，所述的水煎剂由60～80g生白术和25～35g枳实煎制成100ml的水剂而得。

进一步优选地，所述的水煎剂由70g生白术和30g枳实煎制成100ml的水剂而得。

具体地，所述水煎剂的煎制步骤为：取配方量的生白术和枳实，加水煎煮两次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮1～1.5小时，合并煎液，静置，过滤，滤液浓缩至100ml，分装，灭菌，即得。

白术、枳实配伍具有行气消痞的功效，在临床上得到广泛的应用，是中医临床应用中常用的一个药对。白术甘温补中，补脾燥湿，益气生血，和中导滞，固表止汗，甘缓补中，以补为要；枳实辛散温通，破气消积，泻痰导滞，消痞止痛，辛散性烈，以泻为主；故二药配伍运用，枳实以走为主，白术以守为要，一消一补，一走一守，一急一缓，相互制约，相互为用，助人体升清降浊之枢机，以达补而不滞，消不伤正，健脾强胃，消食化积消痞除满之功。枳术相伍最早见于张仲景《金匮要略》的枳术汤，方中枳实、白术用量比为2∶1，以消为主，主治“心下坚大如盘，边如旋盘，水饮所作”，至今是治疗功能性消化不良行之有效的方药。后世以《金匮》枳术汤衍化而成众多良方。如张元素以枳术1∶2比例制成枳术丸。《古今医鉴》中枳术散比例为1∶1。白术和胃丸中，枳术比例接近1∶5，和中丸中约为1∶4。由此可见，不同比例的白术和枳实制剂具有不同的作用，本研究基于前人经验，研究生白术、枳实不同配伍比例水煎剂对慢传输型便秘大鼠模型的影响，从中找出最佳配伍比例，研发出一种用于促进肠动力的中药制剂，用于治疗STC。

有益效果：与现有技术相比，本发明的创新性在于使用大剂量的生白术和枳实并选用合适的配比制备而成，所制备的制剂能够有效地促进肠动力，对STC具有与西药制剂相当的治疗效果，同时避免了西药制剂副作用大、价格昂贵的缺点，可以较好的替代西药制剂。

具体实施方式

本发明提出一种用于促进肠动力的中药水煎剂，仅采用生白术和枳实两味中药。其中，两者的用量范围为：生白术60～80g、枳实25～35g。

具体制备工艺为：将配方量的生白术和枳实二味药加水煎煮两次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮1小时，合并煎液，静置，滤过，滤液浓缩至100ml，分装，灭菌，即得。

本组合物中所用药材均为2000版药典所收载的药材，经鉴定，各项指标均符合规定。下面通过具体的实施例来详细说明本发明。

实施例1：生白术与枳实配伍对慢传输型便秘大鼠肠道传输功能的影响及组方分析。

实验材料：

(1)实验动物

健康普通级SD大鼠80只，雌雄各半，体重200±20g，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司，实验动物生产许可证：SCXK(沪)2013-0016；实验动物合格证号：2008001643378；实验动物使用许可证：SYXK(苏)2012-0047。实验动物条件符合《实验动物管理条例》要求，饲养于南京农业大学实验动物中心，期间可自由饮水、进食，保持充分通风。

(2)主要实验试剂

生理盐水：南京晚晴化玻仪器有限公司

蒸馏水：南京晚晴化玻仪器有限公司

大黄酸：南京泽郎医药科技有限公司

琥珀酸普芦卡必利片：西安杨森制药有限公司

10％活性炭悬液：杭州木材总厂

(3)主要试剂及药物配制

2％大黄酸混悬液：大黄酸2g，0.9％生理盐水100ml，常温避光保存，使用前充分摇匀。

生白术、枳实水煎液：生白术与枳实饮片由江苏省中医院中药房提供。常规水提，运用均匀设计法(UniformDesign)(郑青山，孙为民.均匀设计法分析多药物联用效果[J].中国临床药理学与治疗学杂志，1997，2(3)：201.)，选用U₆*(6⁴)使用表(如下表所示)，结合临床使用剂量范围设置枳术剂量组，分别为枳实5g、生白术50g；枳实10g、生白术110g；枳实15g、生白术30g；枳实20g、生白术90g；枳实25g、生白术10g；枳实30g、生白术70g，共6组，分别制备成100ml的水煎液，置于4℃冰箱备用。

(4)主要仪器和设备

大鼠笼：北京凯辉盛达科技发展有限公司；

电子天平(PL202-S型)：梅特勒-托利多仪器有限公司；

电热恒温鼓风干燥箱(DHG-9070A型)：上海恒勤仪器设备有限公司；

大鼠灌胃针头(12#)：北京北瑞达医药科技有限公司；

注射器(规格：5ml、10ml、20ml、50ml)：上海金塔医用器材有限公司；

量筒(规格：500ml，1000ml，2000ml)：上海雅东玻璃制品有限公司；

烧杯(规格：500ml，1000ml，2000ml)：上海雅东玻璃制品有限公司；

兔鼠二用解剖台(ST-3S型)：张家港市生物医学仪器厂；

手术相关器械：上海医疗器械有限公司手术器械厂

实验方法：

(1)实验动物的分组和模型建立

实验动物分组

将80只大鼠自然喂养3天以适应实验环境，随机抽取10只为健康对照组，余下70只参照文献制备成慢传输型便秘大鼠。造模结束后，在造模组随机抽取10只大鼠与健康对照组检测造模是否成功。造模组余下60只大鼠随机分为枳术煎剂6组。5只一笼饲养。

STC大鼠模型建立：

造模前先将滤纸铺于各饲养笼中，其上靠近笼底位置置铁丝网，收集各笼中大鼠24小时粪便量，称重，进行统计分析。比较各组大鼠的排便情况在造模之前是否存在差异。然后除正常组外，其余各组均参照文献(张波，丁义江.大黄酸建立“泻剂结肠”大鼠模型的研究[J].时珍国医国药杂志，2012，23(7)：1815-1816.)，应用“大黄酸混悬液灌胃法”制作慢传输型便秘大鼠模型，经历三个循环。第一循环以大黄酸混悬液灌胃，1.2ml/100g/次(即每次每100g大鼠用1.2ml大黄酸液灌胃)，隔日灌胃；第二循环以大黄酸混悬液灌胃，1.2ml/100g/次，灌5天停2天；第三循环以大黄酸混悬液灌胃，1.6ml/100g/次，灌5天停2天。每个循环结束以80％的大鼠稀便消失为标准。第三循环结束后停止大黄酸灌胃，只以普通干饲料喂养处理一周待处理。

给药方法：

造模结束后灌胃给药，各组给药量参照人与动物之间体表面积比例(剂量换算用)表折算(熊远珍.实验动物与人用药量的新换算[J].江西医学院学报，1997，4：41.)，枳术煎剂各组大鼠每日用药总量分别为0.9ml/100g。连续给药14天。

观察指标与方法

(1)大鼠粪便含水量的变化

造模结束停药一周后收集大鼠10粒左右粪便，先称取大鼠粪便湿重，然后放在恒温鼓风干燥箱进行干燥烘干。干燥箱的温度设定为103℃，粪便完全烘干的标准以20min内样品重量变化低于0.5g为度，达到烘干标准时，迅速取出样品称取干重，计算水份含量。进行统计学分析比较，P＜0.05为造模成功。

(2)肠道传输功能测定

造模结束停药一周后及用药治疗结束后禁食不禁水24小时，用10％的活性炭悬液2mL灌胃40min后颈椎脱臼处死。立即剖腹，摘除从幽门到直肠末端的全部肠道，置于托盘中，并轻轻将肠管拉直，测量肠管的长度即幽门至***处长度为肠管总长度。在松弛状态下测量肠道的全长及活性炭混悬液在肠道内推进的长度，计算活性炭混悬液推进长度与肠道全长的百分比。按下列公式计算：炭末推进百分率(％)＝(炭末前端与幽门的距离(cm)/肠道总长度(cm))×100％。进行统计学分析比较，P＜0.05为造模成功。

(3)统计学方法

统计学方法采用SPSS 22.0软件包进行统计分析。均匀设计实验数据采用逐步回归分析，获取回归方程(以P＝0.05作为显著水准进行统计检验)。计量资料用表示，采用t检验进行组间比较，非正态分布的计量资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

(1)造模结果

模型建立共经历110天，造模过程中动物死亡4只，解剖观察发现3只为灌胃操作不当所致，另1只因严重脱水死亡。与正常对照组比较，模型组精神萎靡，皮毛呈现枯黄色，尿液呈现深黄色，其中2只大鼠出现便血，1只大鼠出现脱肛。

(2)造模结束后健康对照组与模型组粪便含水量(％)变化及活性炭悬液推进率(％)比较

表1造模结束后健康对照组与模型组粪便含水量(％)比较

注：模型组与健康对照组比较P＜0.01。

表2造模结束后健康对照组与模型组活性炭悬液推进率(％)比较

注：模型组与健康对照组比较P＜0.01。

经过三个循环110天的造模过程，模型组大鼠粪便变干，粪便含水量比较健康对照组明显减少(P＜0.01，见表1)，同时模型组的肠道活性炭悬液推进率明显降低，与健康对照组比较差别显著(P＜0.01，见表2)，提示造模成功。

(3)治疗后肠道传输功能测定及组方分析

以活性炭悬液推进百分率(y)为因变量，枳实(x₁)和白术(x₂)用量为自变量建立回归模型，回归模型为：Y＝0.39178+0.00033383 x₁ ²+0.00009047 x₁*x₂-0.00002083 x₂ ²，其中F＝94.25，P＝0.0105，R-Square＝0.9930说明模型具有统计学意义，能较好地解释活性炭悬液推进百分率的变化。

根据对模型求偏导数，可知当枳实(x₁)用量约为30g时含水量有极值；白术(x₂)用量约为70g时活性炭悬液推进百分率有极值，因此当枳实(x₁)和白术(x₂)用量分别为30g和70g时活性炭悬液推进百分率达到最大值。根据模型可知对于活性炭悬液推进百分率的变化枳实和白术具有协同作用。(见表3)

表3治疗后枳实和生白术按不同剂量、比例组方对炭末推进率的影响

大量现代研究资料表明，单味生白术通便效果优良，配伍枳实等药物组成复方后疗效尤佳，且与生白术呈量效关系，所以我们将生白术的剂量设置为10g至110g。理想中，枳实10g、生白术110g时，枳实和生白术呈最佳协同作用，然而，实验结果却表明，枳实30g、生白术70g时，活性炭悬液推进率达到最大值，对肠道运输功能影响最大，更不可思议地是，生白术110g剂量组对活性炭悬液推进率的影响位于6组之末。从药物比例的角度看，枳术煎剂对肠道传输功能的影响为1∶11＜1∶10＜1∶4.5＜1∶2＜2.5∶1＜1∶2.3(3∶7)，可见，疗效随枳实用量比例的增大而上升，达到一个固定比例后则呈量效关系表现。

祖国医学玄妙于“不传之秘在于量”，用药比例改变会影响方药的配伍关系，而剂量则决定药力大小。如桂枝汤、桂枝加桂汤、桂枝加芍药汤，三方药物相同，只因主药桂枝与芍药的用量比例有异，而成为不同名称的三方，且各有主治。桂枝汤中桂、芍比例为1∶1，桂枝解肌发表，芍药敛阴和营，作用并举，则成调和营卫之方；桂枝加桂汤，桂芍比例为5∶3，突出了桂枝的作用，则全方平降冲气以治奔豚；桂枝加芍药汤，加重芍药用量，桂、芍比例为3∶6，芍药处于主要位置，则全方以和脾营为主，而治太阴腹痛。可见，药物之间的用量比例，对突出全方的主治作用，至关重要。又如大乌头煎治寒邪极盛、疼痛剧烈之寒疝，乌头用至五枚，乌头量明显为大。枳术汤中之枳实，在承气汤类方中最多才用至五枚，而此方则用达七枚，以突出其泻痞消满的作用。由此，随证确定比例，根据病情改变药量，以求药达病所。

实施例2生白术70g、枳实30g水煎剂治疗STC的实验研究。

对比例：琥珀酸普芦卡必利片混悬液：由琥珀酸普芦卡必利片和蒸馏水混合制备而成，临用时以蒸馏水配制成1.8mg/100ml的混悬液。

试验例：将生白术70g和枳实30g制备成100ml的水煎剂，制备方法为：第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮1小时，合并煎液，静置，滤过，滤液浓缩至100ml，分装，灭菌，即得，将制备的水煎剂置于4℃冰箱备用。

实验方法：

实验动物分组

将40只大鼠自然喂养3天以适应实验环境，随机抽取10只为健康对照组，余下30只参照文献制备成慢传输型便秘大鼠。造模结束后，模型组30只大鼠随机分为中药组、模型组及阳性药物对照组。5只一笼饲养。

STC大鼠模型建立同实施例1。

给药方法

造模结束后灌胃给药，中药组参照人与动物之间体表面积比例(剂量换算用)表折算(熊远珍.实验动物与人用药量的新换算[J].江西医学院学报，1997，4：41.)，中药组大鼠每日用药总量分别为0.9ml/100g。普芦卡必利组予以0.018mg/100g(1ml/100g)体重普芦卡必利悬液，健康对照组和模型组予以正常饮食饮水。连续给药14天。

观察指标与方法

一般情况观察

观察大鼠的皮毛光泽、活动范围、精神状态，造模结束及用药治疗第7天及第14天测体重。

大鼠粪便含水量的变化

造模结束停药一周后及用药治疗后第7天、第14天后收集大鼠10粒左右粪便，先称取大鼠粪便湿重，然后放在恒温鼓风干燥箱进行干燥烘干。干燥箱的温度设定为103℃，粪便完全烘干的标准以20min内样品重量变化低于0.5g为度，达到烘干标准时，迅速取出样品称取干重，计算水份含量。

肠道传输功能测定

造模结束停药一周后及用药治疗结束后禁食不禁水24小时，用10％的活性炭悬液2mL灌胃40min后颈椎脱臼处死。立即剖腹，摘除从幽门到直肠末端的全部肠道，置于托盘中，并轻轻将肠管拉直，测量肠管的长度即幽门至***处长度为肠管总长度。在松弛状态下测量肠道的全长及活性炭混悬液在肠道内推进的长度，计算活性炭混悬液推进长度与肠道全长的百分比。按下列公式计算：炭末推进百分率(％)＝(炭末前端与幽门的距离(cm)/肠道总长度(cm))×100％。

统计学方法

统计学方法采用SPSS 22.0软件包进行统计分析。计量资料用表示，采用单因素方差分析，并进行组间两两比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。

中国慢性便秘诊治指南(2013)A级推荐高选择性5-HT4受体激动剂普芦卡必利治疗慢性便秘。研究表明，普芦卡必利可刺激肠道产生高幅推进性收缩，具有明显促动力作用，能缩短结肠传输时间，无心脏毒性，安全性和耐受性良好(Tack J，Müller-Lissner S，Stanghellini V，et al.Diagnosis and treatment of chronic constipation-aEuropean perspective[J].Neurogastroenterol Motil，2011，23：697-710.)。我们前期也对普芦卡必利治疗慢性便秘的III期临床试验报道进行了Meta分析(侯毅，谷云飞，朱秉宜.普芦卡必利治疗慢性便秘的***评价[J].世界华人消化杂志，2014，22(4)：588-595.)，证明普芦卡必利2mg/d治疗慢性便秘安全有效，故而本研究选用普芦卡必利为阳性对照药物。

结果

(1)造模结果

造模过程中，死亡雄性大鼠2只，雌性大鼠1只，解剖证实1只为灌胃不当，另2只因严重脱水死亡。健康对照组大鼠皮毛有光泽，活动及精神状态无异常。造模大鼠精神萎靡，毛发枯黄，活动减少。干预期间无大鼠死亡，各组大鼠体重变化情况见表4。

表4干预期间各组大鼠体重变化情况比较(g)

通过ANOVA统计分析结果显示，在给药前、给药后7天和给药后14天，各组大鼠体重组间都存在差异(P＜0.05)。通过两两比较，在给药前、给药后7天和给药后14天，与健康对照组相比，模型组、中药组和普芦卡必利组大鼠体重均降低(P＜0.05)，但三组之间均无显著差异(P＞0.05)(见表4)。

(2)干预期间，各组大鼠粪便含水量变化情况

表5干预期间各组大鼠粪便含水量变化情况比较(％)

通过ANOVA统计分析结果显示，在给药前、给药后7天和给药后14天，各组大鼠粪便含水量组间均存在显著差异(P＜0.05)。通过两两比较，在给药前，与正常组相比，模型组、中药组和普芦卡必利组的三组大鼠粪便中含水量均明显降低(P＜0.01)，而其余三组大鼠粪便中含水量组间无明显差异(P＞0.05)；在给药后7天和给药后14天，与正常组相比，其余三组大鼠粪便中含水量明显降低(P＜0.01)，中药组和普芦卡必利组较模型组大鼠粪便中含水量略有增高，但均无显著差异(P＞0.05)，同时中药组和普芦卡必利组两组间无显著差异(P＞0.05)(见表5)，说明生白术70g、枳实30g水煎剂与普芦卡必利均不能增加粪便含水量以减轻便秘症状。

(3)干预期间，各组大鼠活性炭悬液推进率(％)变化情况比较

表6干预期间各组大鼠活性炭悬液推进率(％)变化情况比较

通过ANOVA统计分析结果显示，给药后各组大鼠活性炭推进率组间存在显著差异(P＜0.001)。通过两两比较，与健康对照组相比，模型组大鼠活性炭推进率明显降低(P＜0.001)；与模型组相比，中药组和普芦卡必利组大鼠活性炭推进率显著增加(P＜0.001)，与健康对照组相比，中药组和普芦卡必利组大鼠活性炭推进率略低(P＞0.05)，但两组之间均无显著差异(P＞0.05)(见表6)。

肠道传输功能比较结果表明，与健康对照组比较，模型组炭末推进率明显降低，差异显著(P＜0.01)，说明造模后大鼠肠道传输功能显著降低，大鼠便秘模型造模成功；与模型组比较，中药组及普芦卡必利组活性炭悬液推进率明显升高，差异有显著统计学意义(P＜0.01)，而后两者差异无统计学意义(P＞0.05)，说明生白术70g、枳实30g水煎剂与普芦卡必利都能较好的促进肠道运动，有较好地通便效果，而两者疗效无明显差异。

综上所述，本研究结果提示，枳术煎剂治疗STC的最佳比例接近1：2，最佳配伍剂量可能为生白术70g、枳实30g。枳术水煎剂与普芦卡必利均不能增加粪便含水量，而是通过促进肠道传输功能改善便秘症状。生白术70g、枳实30g水煎液疗效与普芦卡必利相当，是一种新型促进肠动力中药制剂。

Claims (1)

1.一种促进肠动力的中药制剂在制备用于治疗慢传输型便秘药物中的应用，其特征在于，所述中药制剂为水煎剂，由70g生白术和30g枳实煎制成100ml的水剂而得，其通过如下方法制备得到：取配方量的生白术和枳实，加水煎煮两次，第一次加10倍量水，第二次加8倍量水，每次煎煮1～1.5小时，合并两次的煎液，静置，过滤，滤液浓缩至100ml，分装，灭菌，即得。