CN104592212A - 一种阿法替尼中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种阿法替尼中间体的制备方法。一种N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的制备方法，其包括：在极性溶剂与水的混合溶剂中，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、氢氧化钾与糖类物质混合进行还原反应。本发明使用维生素C和葡萄糖、蔗糖、麦芽糖等糖类物质做还原剂，在强碱、加热的条件下，将硝基还原为氨基。本发明使用的还原剂无毒，无污染；原料易得，价格便宜；且反应纯度高达90.0％～96.0％，简单处理后收率高达到90％，且纯度高达99％。

Description

一种阿法替尼中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种阿法替尼中间体的制备方法。
背景技术
Boehringer Ingelheim开发了氨基喹唑啉衍生物，阿法替尼，其结构如式(I)所示，是一种口服不可逆ErbB家族抑制剂，用于实体瘤，包括非小细胞肺癌，神经胶质瘤和***、直肠、乳腺、头颈部肿瘤。
2008年3月，一项用于非小细胞肺癌的二线治疗的临床3期试验启动；2009年8月，一项用于非小细胞肺癌的一线治疗的临床3期试验开始；2011年11月，一项用于头颈部癌症的临床3期试验启动；在欧洲以二马来酸盐申报；在美国获得快速审批资格和评定为具有孤儿药资格；2013年7月12日在美国以二马来酸盐获得批准上市，用于一线治疗非小细胞肺癌
N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺是制备阿法替尼的关键中间体，其通过对4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的6位硝基进行还原制得，现有技术硝基还原为氨基的反应可采用钯碳氢化体系、铁粉醋酸体系、水合肼三氯化铁体系或连二亚硫酸钠体系等，这些还原体系存在如下缺点：1.钯碳氢化体系，纯度不高，脱卤素杂质较大，且重金属难于除去；工艺操作复杂，且钯碳易燃危险性较大。2.铁粉醋酸体系，在工业生产中铁粉严重腐蚀反应釜，且反应后的废渣不易处理污染环境。3.水合肼三氯化铁体系，水合肼毒性大，残留难于除去。4.连二亚硫酸钠体系，产品纯度低，收率低。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，旨在寻找一种环保、高效的4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉的6位硝基的还原方法来代替现有的还原方法。
一种N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的制备方法，其包括：在极性溶剂与水的混合溶剂中，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、氢氧化钾与糖类物质混合进行还原反应。
所述的糖类物质为维生素C、葡萄糖、蔗糖或麦芽糖等，在某些实施例中，所述的糖类物质为维生素C。所述糖类物质相对于4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉为2eq～8eq。
所述氢氧化钾相对于4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉为4eq～12eq。
所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。所述极性溶剂与水的体积比为1:1-1:3.5。
所述还原反应在90℃～110℃回流1～24h。反应完毕后，在90℃～110℃下滴加体积为极性溶剂2-5倍的水，然后降温至-5-5℃，搅拌1h后，抽滤，滤饼用体积为极性溶剂2～4倍的水洗涤。
本发明使用维生素C和葡萄糖、蔗糖、麦芽糖等糖类物质做还原剂，在强碱、加热的条件下，将硝基还原为氨基。本发明使用的还原剂无毒，无污染；原料易得，价格便宜；且反应纯度高达90.0％～96.0％，简单处理后收率高达到90％，且纯度高达99％。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，min表示分钟，h表示小时，g表示克，ml表示毫升
实施例1
取1.0g 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、1.66g氢氧化钾、2.22g D-葡萄糖、10mL二甲基亚砜、10mL水加入到反应瓶中，加热至100℃。反应完全后，滴加30mL的水，然后降温至0℃，1小时后抽滤，滤饼用20mL水洗涤。得到N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺0.83g，纯度97.62％。
实施例2
取1.0g 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、1.66g氢氧化钾、2.18g维生素C、10mL二甲基亚砜、10mL水加入到反应瓶中，加热至100℃。反应完全后，滴加30mL的水，然后降温至0℃，1小时后抽滤，滤饼用20mL水洗涤。得到N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺0.79g，纯度99.24％。
实施例3
取0.5g 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、0.84g氢氧化钾、1.09g维生素C、10mL N，N-二甲基乙酰胺、10mL水加入到反应瓶中，加热至100℃，反应完全后，得到N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺0.4g，纯度98.31％。
实施例4
取0.5g 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、0.83g氢氧化钾、1.09g维生素C、10mL N，N-二甲基甲酰胺、10mL水加入到反应瓶中，加热至100℃，反应完全后，得到N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺0.39g，纯度97.09％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (10)

1.一种N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺的制备方法，其包括：在极性溶剂与水的混合溶剂中，4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、氢氧化钾与糖类物质混合进行还原反应。
2.如权利要求1所述的方法，所述的糖类物质为维生素C、葡萄糖、蔗糖或麦芽糖。
3.如权利要求1所述的方法，所述糖类物质相对于4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉为2eq～8eq。
4.如权利要求1所述的方法，所述氢氧化钾相对于4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉为4eq～12eq。
5.如权利要求1所述的方法，所述极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的方法，所述极性溶剂与水的体积比为1:1-1:3.5。
7.如权利要求1所述的方法，所述还原反应在90℃-110℃回流1-24h。
8.如权利要求1-7任一所述的方法，反应完毕后，在90℃-110℃下滴加体积为所述极性溶剂2-5倍的水，然后降温至-5至5℃，搅拌1h后，抽滤，滤饼用体积为极性溶剂2-4倍的水洗涤。
9.如权利要求1所述的方法，其包括：取1.0g4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、1.66g氢氧化钾、2.18g维生素C、10mL二甲基亚砜、10mL水加入到反应瓶中，加热至100℃。反应完全后，滴加30mL的水，然后降温至0℃，1小时后抽滤，滤饼用20mL水洗涤，得到N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。
10.如权利要求1所述的方法，其包括：取1.0g4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、1.66g氢氧化钾、2.22g D-葡萄糖、10mL二甲基亚砜、10mL水加入到反应瓶中，加热至100℃。反应完全后，滴加30mL的水，然后降温至0℃，1小时后抽滤，滤饼用20mL水洗涤，得到N4-(3-氯-4-氟苯基)-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-4,6-喹唑啉二胺。
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