CN104586888A - 一种治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗牙周炎的药物组合物，由主药、基质辅料、溶剂组成，其中所述主药是碘、碘仿、氯已定、氯已定碘、苯扎溴铵、苯扎氯铵、聚维酮碘、三氯生、利凡诺、呋喃西林、杜米芬、消毒净、硝酸银、纳米银中的任意一种，或具有协同作用的两种或两种以上主药的混合。该药物组合物以液态形式注入牙周袋，自动变成具有缓释作用的半固态或固态物质，缓慢释放有效量治疗药物达3～6天，大大方便了患者用药，降低了治疗费用。

Description

一种治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗牙周炎的药物组合物及其制备方法，属于医药领域，具体的属于口腔科牙周炎药物治疗领域。

背景技术

一、牙周炎的危害

牙周炎是累及四种牙周支持组织(牙龈、牙周膜、牙槽骨和牙骨质)的慢性感染性疾病，往往引发牙周支持组织的炎性破坏。其危害大，发病率高，目前在医学界被定论为继癌症和心脑血管疾病之后，对人类身体健康产生危害的第三大杀手，同时也是口腔健康的“头号杀手”。

牙周病会造成牙齿牙周的损害，若不能得到及时治疗，其致病菌通过血液循环可到达身体的各个部位，引起身体其他器官和组织的疾病。例如细菌可凝集血小板形成血栓，临床研究发现感染性心内膜炎与牙源性感染有密切关系。引起牙周局部慢性感染的细菌及其毒性产物可进入患者的血液中，这些细菌和毒性产物会增加和加重动脉硬化和血栓形成过程，使牙周炎成为脑中风发生的危险因子。研究发现在牙周病患者的唾液中可检测到幽门螺杆菌，在患者牙周袋内的龈下菌斑中该菌的检出率更高，由此可见牙周病有可能增加幽门螺杆菌感染，而后者的增加会导致慢性胃炎、胃溃疡及胃癌的发生。糖尿病患者伴有牙周炎的风险比非糖尿病患者高，而牙周炎又会促进患者血糖升高，二者之间有共同的遗传学基础,糖尿病还通过对牙周菌群、中性粒细胞的功能、炎症反应、组织愈合能力的影响促进牙周炎的发生。牙周炎致病菌细胞毒素会损伤肾单位及血管簇细胞，从而对肾脏造成危害，而慢性肾脏病患者的牙周炎患病率也会增高，根据第三次全国口腔健康流行病学调查显示，我国成人牙周病患病率可达80％以上。

部队特殊兵种和特殊作业环境下牙周炎发病率更高。在潜艇、偏远海岛等特殊作业环境下的官兵，由于工作紧张营养不足等原因，牙周炎疾病尤为突出。而长时间远航的船员由于船上空间狭小、卫生***衡等原因，其牙周炎发病率高达91％。研究发现舰艇人员牙周疾病患病情况明显高于岸勤人员,其原因是舰艇人员长期工作生活舰艇上,远航时由于淡水有限,刷牙用水难以得到保障。不同年龄、职务、文化程度舰艇人员所患牙周疾病情况也有不同，军官明显高于士兵、士官，这由于军官在舰艇上生活时间明显长于年轻的士兵和士官，使其牙周炎和牙龈炎患病率明显增多。部队中牙周炎的发生与地域也有一定的关系，农村官兵的患病率略高于城市、城镇官兵，不仅与个人口腔卫生有关，主要取决于驻地环境水质较硬，增加了该部官兵患牙结石、牙周炎的比率。因此牙周病严重危害着人们的身体健康，威胁着部队官兵特别是执行特殊任务的官兵的身体健康，对部队战斗力造成不良影响。

二、牙周炎药物治疗现状

牙周病主要是由于致病菌引起的感染性疾病，牙周炎的主要致病因子是菌斑微生物。临床上单独采用去除牙根面牙结斑的方法，通常不能去除牙周袋内的致病微生物，需要配合抗菌药物治疗才能根除牙周病的病因。

(1)全身性治疗。根据致病菌的种类不同可口服使用下列药物：1)青霉素类的阿莫西林、氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的复合制剂；2)四环素、多西霉素或米诺环素；3)大环内酯类药物阿奇霉素；4)硝基咪唑类药物甲硝唑、替硝唑或奥硝唑；5)喹诺酮类药物；6)甲硝唑与其他抗生素的联合治疗。

(2)局部治疗。1)四环素醋酸乙烯纤维控释制剂，含四环素2.5％，可在牙周袋内维持有效药物浓度约10天，由于醋酸乙烯纤维属非生物降解型，10天后需取出。2)米诺环素凝胶和米诺环素微胶囊前者是含2％米诺环素的缓释脂质凝胶，后者是含有2％米诺环素的可吸收微胶囊缓释***。3)盐酸多西环素凝胶含10％盐酸多西环素的凝胶状控释剂，可维持有效浓度7天。4)甲硝唑凝胶可降解凝胶状控释剂，主药含量25％，注射入牙周袋后可维持有效药物浓度1周。5)盐酸多西环素原位凝胶含盐酸多西环素10％，注射入牙周袋内可形成半固态药物储库，缓慢释放药物约10天，尚处于研究阶段。6)碘甘油治疗牙周炎。

三、牙周炎药物治疗的不足

与局部治疗相比，全身治疗用药量相对较大，而到达局部患处的药量相对较少，生物利用度相对较低，从安全性和有效性方面来看，牙周炎局部用药更优。但无论是全身应用抗生素还是牙周袋局部应用抗生素，均存在下列不足：1)抗菌谱问题：抗生素对敏感菌引起的牙周炎具有较好的治疗作用，对非敏感菌引起的牙周炎的疗效较差，而牙周炎的致病菌是多种多样的，有革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌等。抗生素抗菌谱与牙周炎病原体种类的差别，使抗生素难以满足牙周炎的治疗需求。2)耐药性问题：抗生素耐药性问题使得很多昔日抗菌性能优异的抗生素逐渐失去抗菌作用，目前治疗牙周炎的抗生素的治疗效果还能维持多久呢？

碘甘油可用于牙周炎的治疗，其缺点是：由于剂型简单，药物难以直接用于患处：牙周袋内，药物涂于牙周带外影响了药物的疗效；碘甘油涂抹后很快自患处消散，一天需涂抹数次，其用药剂量不准确，易导致碘全身吸收过量及相应的副作用。

发明内容

鉴于目前牙周炎药物治疗的不足，本发明所要解决的技术问题是，制备一种安全有效、抗菌谱广、无耐药性问题、使用方便的治疗牙周炎的药物制剂，以解决目前该病药物治疗的不足。

经研究，碘具有如下抗菌特性：杀菌谱广、杀菌能力强，不仅对细菌，对真菌、芽孢、病毒等病原微生物均具有很强的抑杀作用，为广谱杀菌剂；不易产生耐药性，是一种理想的口腔护理药物。在目前抗生素细菌耐药性问题日益严重的情况下，将碘制成适宜的制剂用于牙周炎的治疗，有望发挥良好的治疗作用。剂型的选择：根据牙周炎的病理生理特点和牙周组织的解剖学结构，制备碘聚合物沉淀原位凝胶，液态的制剂定量注入牙周袋内后自动变成固态或半固态物质，该物质可粘附于牙周患处并缓慢的释放药物，通过控制其中高分子材料的配比和浓度调节药物的释放速度，使其达到一次给药缓慢释放治疗量药物达3～6天之久的效果，从疗效、安全性、依从性方面均优于传统制剂碘甘油。这种剂型大大提高了患者的用药顺应性，尤其适用于部队官兵，特别是执行特殊任务的部队官兵，如大型水面舰艇作业人员、潜艇艇员、潜水作业人员等。

因此，为解决上述问题，本发明采用的技术方案如下：

一种治疗牙周炎的药物组合物，由主药、基质辅料、溶剂组成，所述主药为碘、碘仿、氯已定、氯已定碘、苯扎溴铵、苯扎氯铵、聚维酮碘、三氯生、利凡诺、呋喃西林、杜米芬、消毒净、硝酸银、纳米银中的任意一种或具有协同作用的两种或两种以上的组合。

一种治疗牙周炎的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将主药、基质辅料分别溶于溶剂中，混合均匀，即得，其中所述主药为碘、碘仿、氯已定、氯已定碘、苯扎溴铵、苯扎氯铵、聚维酮碘、三氯生、利凡诺、呋喃西林、杜米芬、消毒净、硝酸银、纳米银中的任意一种或具有协同作用的两种或两种以上的组合。

其中，基质辅料为下列辅料中的两种或两种以上的混合物：聚左旋丙交酯、聚消旋丙交酯、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物90/10、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物75/25、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物60/40、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物50/50、端羧基聚乳酸、端羧基聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、左旋乳酸/羟基乙酸共聚物、左旋乳酸/消旋乳酸共聚物、聚乙二醇改性聚乳酸、聚乙二醇改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇单甲醚改性聚乳酸、聚乙二醇单甲醚改性聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、丙交酯-乙交酯--己内酯共聚物、丙交酯--己内酯共聚物、丙交酯-乙交酯-三亚甲基碳酸酯PLGTmc、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、波罗沙姆、氨基酸、碘化钾。

其中，基质辅料为：聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物50/50、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物75/25和聚乙烯吡咯烷酮，三者混合重量比为20-80：6-35：0.6-13。

其中，溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮、醋酸乙酯、三醋酸甘油酯、2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、二甲基亚砜、甘油缩甲醛。

其中，组合物中主药含量为0.5％-20％(重量百分比)。

其中，组合物中基质辅料的含量为10％-92％(重量百分比)。

上述药物组合物在牙周炎治疗中的用途。

具体实施方式

为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。

实施例1

将处方量的碘1.3g、聚乙烯吡咯烷酮12.1g、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物50/5021.6g、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物60/4011.3g，分别溶于适量甘油缩甲醛中，混合均匀，即得药物组合物。

实施例2

将处方量的碘2.1g、聚乙烯吡咯烷酮5.1g、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物60/4023.8g聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物75/259.8g，分别溶于适量乳酸乙酯中，混合均匀，即得药物组合物。

实施例3

将处方量的碘11.6g、聚消旋丙交酯43.1g、聚乙烯吡咯烷酮6.4g，分别溶于适量N-甲基-2-吡咯烷酮中，混合均匀，即得药物组合物。

实施例4

将处方量的碘4.9g、聚乙烯吡咯烷酮12.6g、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物50/5065.3g、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物75/2510.9g，分别溶于二甲基亚砜中，混合均匀，即得药物组合物。

实施例5

将处方量的碘8.9g、聚乙烯吡咯烷酮5.9g、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物60/4053.6g，分别溶于适量2-吡咯烷酮中中，混合均匀，即得药物组合物。

实施例6

将醋酸氯己定0.05g，苯扎溴铵0.01g，聚乙烯吡咯烷酮6.1g，聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物60/4035.8g，聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物75/258.8g，分别溶于适量N-甲基-2-吡咯烷酮中，混合均匀，即得药物组合物。

该药物以液态形式注入牙周袋，自动变成具有缓释作用的半固态或固态物质，缓慢释放有效量治疗药物达5天左右，大大方便了患者用药，降低了治疗费用。下面通过动物药效学实验和人体药效学实验验证本发明的技术效果。

(一)动物药效学实验

1.牙周炎模型的建立及分组：选38只牙体牙列完整，无龋坏及牙周病的SD大鼠，随机选取5只为对照组(N组)，其余为牙周炎组(P组)。N组20％乌拉坦麻醉动物后，固定动物，稍分离大鼠下颌切牙的唇面牙龈，人工形成不截除牙槽骨，只从牙槽骨表面完全剥离深约5mm的牙周袋，不作其他处理，以作对照。常规实验室饲料和清水喂养。P组20％乌拉坦麻醉动物后，固定动物，稍分离大鼠下颌切牙的唇面牙龈，人工形成不截除牙槽骨，只从牙槽骨表面完全剥离深约5mm的牙周袋，再用无菌缝合线结扎于牙颈部(采取在牙颈上缝2针的办法)，以造成对牙周组织的持续性、机械性刺激。同时于大鼠后肢股四头肌内注射醋酸***龙，每只125mg·kg-1·d-1，连续注射7d，同时用常规饲料+10％糖水代替清水喂养，并于每日松动牙齿。

经上述处理的大鼠在实验开始后，定期观察大鼠实验部位的临床改变并作记录。于实验后第4周每组各处死1只大鼠，从实验部位取材，显微镜下观察牙龈组织病理情况。

2.分组：随机将模型大鼠分为3组，每组8只，每只16颗牙齿。给药组：牙周袋内注射本实施例1药品；阳性药物对照组：牙周袋内注射盐酸米诺环素原位凝胶；阴性对照组：牙周袋内注射不含碘的空白基质。以上各组均进行正常饮食，不注射醋酸***龙。

3.给药：基线(0d)时，检查动物口腔，预先将本实施例1药品装入特制注射器中。***轻度麻醉动物后，固定动物，暴露切牙及其牙龈部位，使用牙周探针将龈缘溢脓除去，而后将装有生理盐水的注射器的针头插到牙周袋底，缓慢注入生理盐水，将溢脓冲洗出牙周袋。用滤纸或棉球吸去牙周袋内的生理盐水后，注入本实施例1药品，直到本实施例1药品从牙周袋中略有溢出。每周给药1次，连续4周。

4.考察指标：分别于给药前及给药后1天、4天、7天、2周、3周、4周，检测各组大鼠的牙龈指数、牙周袋深度及探诊出血情况。

5.统计学处理

组间比较采用方差分析，两两比较采用SNK-q检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

6.结果

由表1可知，含药物组份及阳性对照组各项指标(探诊出血、牙龈指数、牙周袋深度)在给药后1天均与基线时差异有统计学意义，说明所制备的本实施例1药品及阳性药物在给药1天后就使牙周炎的各项临床指标发生了明显的变化，随着给次数的增加，两组的各项指标均不断下降，说明所制备的本实施例1药品对牙周炎有治疗作用。阴性对照组的各项牙周病指标在实验时间内均未发生明显的改变，各项指标与基线时相比差异无统计学意义，说明空白基质对牙周炎的治疗没有作用。

实验结束时(第四周)进行了大鼠牙周病指标的多组间两两比较，结果表明，阳性对照组和本实施例1药品对牙周炎均有较好的治疗作用，二者无统计学差异；阴性对照组无治疗作用。

表1 各组治疗前和治疗后不同时间牙周病指标比较

(二)人体药效学试验

1资料与方法

1.1一般资料中重度慢性牙周炎患者150例，其中男性96例，女性54例，年龄31～66岁，平均年龄43.2岁；纳入条件：①身体健康，无***性疾病。②无孕或未哺乳妇女。③无四环素过敏史。④2个月内未服用抗生素和非甾体抗炎药。⑤至少1周内未进行牙周病治疗，口腔内存留牙＞20颗。⑥每位患者至少4颗牙的牙周探诊深度(PD)达5mm，且有探诊出血。将所有患者随机分为3组，给药组(牙周袋内注入本实施例2药品)、阳性对照组(牙周袋内注入派丽奥)、阴性对照组(给予碘甘油涂抹)，各50例患者，三组患者在性别、年龄、病程以及临床分型等方面均无明显差异，且差异无统计学意义(P＞0.05)，三组具有可比性。

1.2方法三组患者均给予上牙龈清洁、下牙龈刮治等治疗，并保持根面平整，应用3％双氧水和0.9％生理盐水充分冲洗牙周袋。给药组在此基础上将本实施例2药品充填在口腔用注射器内，并将注射器尖端放入牙周袋底部轻轻注入，直至袋口内药物溢出；阳性对照组同法将派丽奥软膏(盐酸米诺环素软膏)注入牙周袋内，阴性对照组同法将碘甘油注入牙周袋内。三组患者均每周注入一次，治疗4周后对疗效进行判定，并嘱患者在用药后2h内不得喝水、进食和漱口。

1.3观察指标治疗前以及治疗4周后分别对患者的牙龈指数(GI)、牙周袋深度(PD)进行测定比较。

1.4疗效判定标准显效：临床症状完全或基本消失，GI下降一半以上，PD减少≥2mm；有效：临床症状明显改善，PD减少1～2mm；无效：临床症状无改善或甚至加重。

1.5统计学方法本资料所得数据均采用SPSS16.0进行统计分析，计量资料采用t检验进行分析，计数资料应用χ2检验；P＜0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1临床指标比较对三组患者治疗前以及治疗后的GI和PD指标进行比较，治疗前三组指标无明显差异，治疗后给药组和阳性对照组的GI和PD指标明显小于阴性对照组且差异具有显著的统计学意义(P＜0.05)，治疗后给药组与阳性对照组的GI和PD指标大小一致，无统计学差异。详见表2。

表2 三组患者治疗前后临床指标变化比较

2.2疗效比较给药组和阳性对照组的总有效率均为95％，明显大于阴性对照组的总有效率70％，差异具有显著的统计学意义(P＜0.05)。结果见表3。

表3 三组患者疗效比较(n)

组别	n	显效	有效	无效	总有效率(％)
						给药组	50	36	11	3	94.0
阳性对照组	50	37	10	3	94.0
						阴性对照组	50	24	11	15	70

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。

Claims (8)

1.一种治疗牙周炎的药物组合物，由主药、基质辅料、溶剂组成，其特征在于：所述主药为碘、碘仿、氯已定、氯已定碘、苯扎溴铵、苯扎氯铵、聚维酮碘、三氯生、利凡诺、呋喃西林、杜米芬、消毒净、硝酸银、纳米银中的任意一种或具有协同作用的两种或两种以上的组合。

2.一种治疗牙周炎的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：将主药、基质辅料分别溶于溶剂中，混合均匀，即得，其特征在于：所述主药为碘、碘仿、氯已定、氯已定碘、苯扎溴铵、苯扎氯铵、聚维酮碘、三氯生、利凡诺、呋喃西林、杜米芬、消毒净、硝酸银、纳米银中的任意一种或具有协同作用的两种或两种以上的组合。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述基质辅料为下列辅料中的两种或两种以上的组合：聚左旋丙交酯、聚消旋丙交酯、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物90/10、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物75/25、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物60/40、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物50/50、端羧基聚乳酸、端羧基聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、左旋乳酸/羟基乙酸共聚物、左旋乳酸/消旋乳酸共聚物、聚乙二醇改性聚乳酸、聚乙二醇改性聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇单甲醚改性聚乳酸、聚乙二醇单甲醚改性聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物、丙交酯-乙交酯--己内酯共聚物、丙交酯--己内酯共聚物、丙交酯-乙交酯-三亚甲基碳酸酯PLGTmc、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、波罗沙姆、氨基酸、碘化钾。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于：所述基质辅料为：聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物50/50、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物75/25和聚乙烯吡咯烷酮，三者混合重量比为20-80：6-35：0.6-13。

5.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮、醋酸乙酯、三醋酸甘油酯、2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、二甲基亚砜、甘油缩甲醛。

6.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述主药含量为0.5％-20％(重量百分比)。

7.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：所述基质辅料的含量为10-92％(重量百分比)。

8.权利要求1-2任一所述的药物组合物在牙周炎治疗中的用途。