CN1045773C - 吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

吡啶衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1045773C
CN1045773C CN94110342A CN94110342A CN1045773C CN 1045773 C CN1045773 C CN 1045773C CN 94110342 A CN94110342 A CN 94110342A CN 94110342 A CN94110342 A CN 94110342A CN 1045773 C CN1045773 C CN 1045773C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
methyl
pyridine
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN94110342A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1102411A (zh
Inventor
程卯生
王庆河
潘莉
沈建民
肖师辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shantou Tuo Pharmaceutical Factory Bin
Shenyang Pharmaceutical University
Original Assignee
Shantou Tuo Pharmaceutical Factory Bin
Shenyang Pharmaceutical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shantou Tuo Pharmaceutical Factory Bin, Shenyang Pharmaceutical University filed Critical Shantou Tuo Pharmaceutical Factory Bin
Priority to CN94110342A priority Critical patent/CN1045773C/zh
Publication of CN1102411A publication Critical patent/CN1102411A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1045773C publication Critical patent/CN1045773C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

制备具有下列分子式的化合物的一种新方法，这些药物是H+、K+-ATP酶抑制剂，对于预防和治疗消化***溃疡(如胃溃疡、十二脂肠溃疡)和胃炎是有效的。所说的吡啶系化合物结构为：
其中当R1为氢时，R2为甲基，R3为2，2，2-三氟乙基。当R1为二氟甲氧基时，R2为甲氧基，R3为甲基，而且n表示0或1。

Description

吡啶衍生物的制备方法
本发明涉及一种已用于预防和治疗消化***溃疡和胃炎的有效药物—吡啶衍生物的制备方法，它适于工业化生产。
目前，一些具有抗溃疡活性的有用吡啶衍生物已被公知，这从已公开的专利文献US4,188,486、US4,255,431、US4,472，409、EP0166287、CN85106134中得到叙述。并且针对这些已知化合物存在的物理化学性质方面之不稳定和易于分解的缺点，已制造出既有抑制胃酸分泌作用，又有增强胃粘膜保护作用的吡啶衍生物。上述吡啶衍生物中包括了本发明涉及的两个化合物2-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯骈咪唑和5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯骈咪唑。已公知的制备方法各异，一种对接方法是采用苯骈咪唑环和吡啶环两部分结构对接的方法，其对接合成收率较低，约70-80％，巯基苯骈咪唑的合成一般使用二硫化碳，付产物硫化氩对环境造成污染，该方法包括将化学结构式为的化合物(此处R1为H或二氟甲氧基)，与结构式为
Figure C9411034200032
的化合物反应，生成化合物(Ⅰ)(此处R2为甲基或甲氧基，R3为甲基或2,2,2-三氟乙基，X1和X2其中之一为SH，另一个为一种离去基团)。另一种对接方法是以邻苯二胺和巯甲酸进行环合反应来实现两部分结构的对接，该方法包括将化学结构式为
Figure C9411034200041
的化合物(此处R1为H或二氟甲氧基)，与结构式为的化合物反应，生成化合物(Ⅰ)(此处R2为甲基或甲氧基，R3为甲基或2,2,2-三氟乙基)。反应操作条件一般在酸性水溶液中，由于产物在酸性水溶液中不稳定，因此产品质量不好。
本发明的目的是提供一种改进的吡啶衍生物的制备方法，它采用邻苯二胺和巯甲酸脂环合生成苯骈咪唑的方法实现两部分结构的对接，合成收率90％以上，结构中巯基是通过硫脲反应而引入，不产生硫化氩气体，有效防止环境污染。
本发明的目的是这样实现的：该吡啶衍生物具有结构式(Ⅰ)的结构
Figure C9411034200051
其中，当R1为氩时，R2为甲基，R3为2,2,2-三氟乙基。当R1为二氟甲氧基时，R2为甲氧基，R3为甲基，而且n表示0或1。
该化合物的制备方法，包括使下列结构式(Ⅱ)的化合物和结构式(Ⅲ)的化合物反应，必要时，将反应生成物进行氧化。
Figure C9411034200052
Figure C9411034200053
(此处的R2和R3与上述定义相同，R4为C1-C4的烷基)。
本发明的吡啶衍生物(Ⅰ)(n=0)，可以用化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)反应的方法制备，其中化合物Ⅱ是游离碱或其盐，优选游离碱，化合物Ⅲ的R4为低级烷基。
此反应在中性条件下进行，反应溶剂为芳香烃类(例如苯、甲苯、二甲苯)。反应温度通常处于0℃至接近溶剂沸点之间，优选80-120℃，反应时间为0.5-36小时，优选20-25小时。产物(Ⅰ)(n=0)微溶于甲苯，而相应的式(Ⅱ)和式(Ⅲ)均易溶于甲苯中，因此，该法生产成的产物(Ⅰ)(n=0)易分离提纯，产品质量好，收率较高，一般收率90％以上。
本发明的磺酰衍生物(Ⅰ)(n=1)可以用氧化化合物(Ⅰ)(n=0)的方法制备，此反应所用的氧化剂为过酸类，例如间氯过氧苯甲酸、过氧化氢。此反应所用溶剂包括二氯甲烷和三氯甲烷。所用氧化剂的优选量为约一当量或对于化合物(Ⅰ)(n=0)来说稍过量，即约1-3当量，更优选使用1-1.3当量氧化剂，反应温度从-10℃至使用溶剂的沸点之间，通常在室温下反应，优选-10-0℃之间，反应时间大约1-24小时，优选3-5小时。
原料(Ⅱ)采用市售的邻苯二胺
原料(Ⅲ)的制备方法如下：
Figure C9411034200061
具有分子式(Ⅶ)的化合物(其中R2和R3与前述的定义相同)可以与硫脲反应生成化合物(Ⅷ)。该反应所用溶剂为乙醇、甲醇或水，反应温度0-100℃，优选80-100℃，反应时间0.1-3小时。
将化合物(Ⅷ)进行碱性水解，生成化合物(Ⅸ)。此碱以氩氧化钠、氩氧化钾、碳酸钾为例。反应溶剂以甲醇、乙醇和水的混合液为例，反应温度通常0-100℃，优选0-20℃，反应时间0.1-20小时，优选2-4小时。
将化合物(Ⅸ)与氯甲酸酯(ClCO2R4,R4为C1-C4烷基)反应，生成化合物(Ⅲ)，使用溶剂以氯仿、二氧甲烷和四氩呋喃为例，反应温度0-70℃，反应时间1-24小时。
原料[4-(2,2,2-三氟乙氩基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基甲酸乙酯的制备：
第一步：
将2-氯甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶盐酸盐27.6克、硫脲9.1克和95％乙醇120ml，依次加入反应瓶中，加热回流3小时，冷却后再加入2M氩氧化钠水溶液120ml，室温下搅拌5小时，冷却、抽滤、水洗、干燥，得白色固体4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-巯甲基吡啶19.7克，mp126-8℃,NMR(CDCl3)δ:2.30(3H,s),4.35(2H,q,J=7.5),4.40(2H,s),5.9(1H,s),6.64(1H,d,J=6),8.44(1H,d,J=6)。
第二步：
将4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-甲基-2-巯甲基吡啶11.9克，溶于四氩呋喃100ml中，冷却至0℃，加入氯甲酸乙酯5.7ml和三乙胺8.4ml，室温下搅拌4小时，抽滤，母液浓缩干，加入乙酸乙酯溶解，水洗一次，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基甲酸乙酯14.7克，NMR(CDCl3)δ:1.30(3H,t),2.31(3H,S),4.10(2H,q),4.36(2H,q,J=7.5),4.45(2H,S),6,64(1H,d,J=6),8.42(1H,d,J=6)。
原料(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基甲酸乙酯的制备：
第一步：
将2-氯甲基-3,4-二甲氧基吡啶盐酸盐22.8克，硫脲9.1克和95％乙醇120ml依次加入反应瓶中，加热回流3小时，冷却，再加入2M氩氧化钾水溶液120ml，室温下搅拌10小时，冷却，氯仿萃取，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得白色固体2-巯甲基-3.4-二甲氧基吡啶盐酸盐15.4克，mp113-5℃,NMR(CDCl3)δ:3.80(3H,s),3.82(3H,s),4.44(2H,s),5.50(1H,s),6.68(1H,d,J=6),8.10(1H,d,J=6)。
第二步：
将2-巯甲基-3,4-二甲氧基吡啶9.5克，溶于二氯甲烷100ml中，冷却至0℃，加入氯甲酸乙酯5.7ml和三乙胺8.4ml，室温搅拌5小时，水洗后，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色油状物(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基甲酸乙酯11.8克，NMR(CDCl3)δ:1.32(3H,t),3.80(3H,s),3.83(3H,s),4.18(2H,q),4.45(2H,s),6.70(1H,d,J=6),8.12(1H,d,J=6)。
在下列实施例中，将详细说明化合物(Ⅰ)的制备。
实施例1
第一步：
将[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基]硫甲酸乙酯14.0克、邻苯二胺5.4克和甲苯100ml，依次加入反应瓶,加热回流24小时，冷却至5℃以下，结晶析出，抽滤，甲苯洗涤，干燥得白色固体2-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯骈咪唑15.3克、mp149-150℃。NMR(CDCl3)δ:2.30(3H,S),4.39(2H,q,J=7.5),4.40(2H,S),6.66(1H,d,J=6),7.05-7.65(4H,m),8.40(1H,d,J=6)。
第二步：
将2-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯骈咪唑7.0克溶于氯仿100ml中，冰水浴冷却下，加入间氯过氧苯甲酸3.5克，室温搅拌5小时，以10％碳酸钾溶液洗涤，水洗后无水硫酸镁干燥，液缩得粗品，无水乙醇重结晶，得白色固体2-[[4-(2,2,2-三氟乙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯骈咪唑6.2克，mp165-8℃(dec)。NMR(CDCl3)δ:2.18(3H,S),4.33(2H,q,J=7.5),4.75(2H,m),6.63(1H,d,J=6),7.15-7.90(4H,m),8.32(1H,d,J=6)。
实施例2
第一步：
将[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]硫甲酸乙酯12.6克，5-二氟甲氧基邻苯二胺12.4克和甲苯100ml，依次加入反应瓶，加热回流5小时，冷却至5℃以下，结晶析出，抽滤，甲苯洗涤，干燥得白色固体5-二氧甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯骈咪唑16.2克，mp118-9℃,NMRδ:3.92(3H,S),3.94(3H,S),4.40(2H,S),6.51(1H,t,J=74.6),6.86(1H,d,J=6),6.98-7.62(3H,m),8,26(1H,d,J=6),12.5(1H,br)。
第二步：
将5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基]甲硫基]-1H-苯骈咪唑7.4克溶于二氯甲烷100ml中，冰水浴冷却下，加入间氯过氧苯甲酸3.5克，室温搅拌5小时，以10％碳酸钾水溶液洗涤，水洗后无水硫酸镁干燥得粗品，异丙醇重结晶，得白色固体5-二氟甲氧基-2-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯骈咪唑7.0克，mp138-139℃(dec),NMR(CDCl3)δ:3.90(3H,S),3.92(3H,S),4.47(2H,S),6.51(1H,t,J=74.6),6.86(1H,d,J=6),7.05-7.55(3H,m),8.26(1H,d,J=6),12.6(1H,br)。

Claims (1)

1、一种制备吡啶衍生物的方法，该吡啶衍生物结构式为：
Figure C9411034200021
其中当R1为氩时，R2为甲基，R3为2,2,2一三氟乙基；当R1为二氟甲氧基时，R2为甲氧基，R3为甲基，而且n表示0或1，其中包括使用下式化合物
Figure C9411034200022
与化合物
Figure C9411034200023
反应，必要时再加以氧化，其特征是此反应在中性条件下进行，反应溶剂为芳香烃类，式中R1、R2、R3与上述定义相同，R4为C1-C4烷基。
CN94110342A 1994-06-23 1994-06-23 吡啶衍生物的制备方法 Expired - Fee Related CN1045773C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN94110342A CN1045773C (zh) 1994-06-23 1994-06-23 吡啶衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN94110342A CN1045773C (zh) 1994-06-23 1994-06-23 吡啶衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1102411A CN1102411A (zh) 1995-05-10
CN1045773C true CN1045773C (zh) 1999-10-20

Family

ID=5034317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN94110342A Expired - Fee Related CN1045773C (zh) 1994-06-23 1994-06-23 吡啶衍生物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1045773C (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101497604B (zh) * 2008-01-30 2012-09-26 山东轩竹医药科技有限公司 含有被烷氧乙酰胺基氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
EP0166287A1 (de) * 1984-06-16 1986-01-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Dialkoxypyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4472409A (en) * 1981-11-05 1984-09-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects
EP0166287A1 (de) * 1984-06-16 1986-01-02 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH Dialkoxypyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CN1102411A (zh) 1995-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2966097B2 (ja) オメプラゾール及びランソプラゾールの製造及びそれらに有用な中間体
JP3926936B2 (ja) スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
US20080091024A1 (en) Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles
AU2003259154C1 (en) Benzimidazole derivatives and their use as prodrugs of proton pump inhibitor
US20080076929A1 (en) Novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides
KR101432866B1 (ko) 생활성 화합물의 설폭사이드화 방법
KR101180530B1 (ko) 제약방법 및 이 방법으로 조제된 화합물
KR20000064399A (ko) 벤즈이미다졸화합물의합성방법
EA018796B1 (ru) Способ получения 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1н-бензимидазолов
CN1045773C (zh) 吡啶衍生物的制备方法
KR20000070069A (ko) 신규 제법
JP4551221B2 (ja) ベンゾイミダゾール化合物の合成方法
JP2738550B2 (ja) 新規なパーオキシカルボン酸アミノ誘導体
IE39278B1 (en) Fluoro substituted phenothiazines method for preparation thereof and composaitions
KR100525493B1 (ko) 설파모일 치환 페네틸아민 유도체의 제조 방법
EP1476441B1 (en) A method of eliminating sulfone analog in the synthesis of pyridine-benzimidazole sulfoxides
KR20100021419A (ko) 2－（2-피리딜메틸）－술피닐－1ｈ－벤즈이미다졸 및 이에 사용되는 중간 화합물의 제조 방법
US5502195A (en) Sulfoxide-carboxylate intermediates of omeprazole and lansoprazole
US20100174087A1 (en) Process for preparation of enantiomerically pure esomeprazole
US20040138466A1 (en) Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles
JP2003055302A (ja) 水中脱水反応方法
EP0149201B1 (de) Neue Carbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ATE221517T1 (de) Herstellung von aminohalogencrotonaten
EP1085019A1 (en) Omeprazole synthesis
JP2965766B2 (ja) スルホベタインの製造法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
PP01 Preservation of patent right

Effective date of registration: 20070718

Pledge (preservation): Preservation

PD01 Discharge of preservation of patent

Date of cancellation: 20090424

Pledge (preservation): Preservation registration

C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee