CN104557563B - 一种合成（r）‑1‑苯基丁胺的方法 - Google Patents
一种合成（r）‑1‑苯基丁胺的方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种合成（R）‑1‑苯基丁胺的方法，属于手性胺的合成技术领域。其特征在于：本发明在将反应物1‑苯基丁‑1‑亚胺和酸合成盐后；在醋酸溶剂中利用手性催化剂作用下对1‑苯基丁‑1‑亚胺盐进行不对称催化加氢；反应压力为1~10Mpa，反应温度为30~100℃，原料和催化剂质量之比为100~1000000，反应时间为1~20h；所用手性催化剂为手性双膦配体、二聚铱环辛二烯配合物、四丁基碘化铵和醋酸在室温下按摩尔配比1.0:（1.2~3.0）:（1.0~4.5）:（1.0~25.0）搅拌形成的原位催化剂；碱洗后，再提纯即得具有光学活性的（R）‑1‑苯基丁胺。
Description
技术领域
一种合成（R）-1-苯基丁胺的方法，属于手性胺的合成技术领域，具体涉及一种亚胺经成盐、不对称催化氢化、碱洗制备手性胺的合成方法。
背景技术
（R）-1-苯基丁胺主要用途是用作医药中间体，（R）-1-苯基丁胺由于具有光学活性，是合成手性药物的高价值中间体。
手性制药是医药行业的前沿领域。近几年来，由于制药行业的高速发展以及手性药物在临床方面的优异表现，手性药物越来越受到人们的重视，也是未来药物研发的重要方向。随着合成方法的发展和先进分析技术的出现，越来越多的手性药物可通过化学合成法得到，不对称合成已成为获取手性物质的重要手段。2010年全球手性药物市场销售额已突破2000亿美元，（R）-1-苯基丁胺是合成许多手性药物的重要中间体，市场前景广阔。
（R）-1-苯基丁胺属于手性化合物的范畴，是一种手性伯胺。目前其合成方法已有报道。默克弗罗斯特加拿大有限公司在WO2009158308专利中提供了一种以(R)-[(Me-BPE)Rh(cod)BF4]、(R,S)-PFP-P(tBu)2组合的[Ir(cod)2Cl]2、 [(R)-(tol-BINAP)RuCl2]2·Et3N和(R,S)-PFP-P(tBu)2组合的Ir(cod)2BF4四类催化体系为催化剂，催化亚胺盐酸盐制备手性伯胺，反应收率和对映体过量值较高，但催化剂昂贵，制备工艺复杂，不利于工业化生产。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种对经济效益高，制备工艺简单的一种合成（R）-1-苯基丁胺的方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：该合成（R）-1-苯基丁胺的方法，其特征在于，具体合成步骤为：
（1）将1-苯基丁-1-亚胺和酸在常压反应釜中合成1-苯基丁-1-亚胺盐；
（2）将1-苯基丁-1-亚胺盐、手性催化剂和醋酸溶剂加入到高压反应釜，通入氢气，在手性催化剂作用下对1-苯基丁-1-亚胺盐进行不对称催化加氢；反应压力为1~10Mpa，反应温度为30~100℃，原料和催化剂质量之比为100~1000000:1， 反应时间为1~20h；所述的手性催化剂为二聚铱环辛二烯配合物、手性双膦配体、四丁基碘化铵和醋酸在室温下按摩尔配比1.0:（1.2~3.0）:（1.0~4.5）:（1.0~25.0）搅拌形成的原位催化剂；
（3）将反应物进行碱洗，再提纯得到具有光学活性的（R）-1-苯基丁胺。
采用本发明提供的方法，合成过程包括成盐、采用经济高效的手性催化剂进行不对称催化氢化、碱洗和分离。可以由1-苯基丁-1-亚胺直接制备（R）-1-苯基丁胺。反应不对称选择性好，工艺流程简单，能直接得到（R）-1-苯基丁胺，避免手性拆分。所用手性催化剂成本低、催化活性高。
步骤（1）所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸；酸的水溶液质量浓度为5%~38%。其中优选盐酸和醋酸，更优选盐酸。步骤（1）所述的酸为质子酸。酸的水溶液浓度，优选20~30%。
步骤（2）所述的二聚铱环辛二烯配合物为 [Ir(cod)Cl]2。
步骤（2）所述溶剂为醋酸。
步骤（3）中所述碱洗为利用浓度为20~40%的氢氧化钠水溶液洗涤，碱洗温度25~35℃。
步骤（1）所述合成1-苯基丁-1-亚胺盐的反应条件为：反应温度10~50℃；反应时间1~8h。反应温度优选25~35℃；反应时间优选3~5h。
步骤（2）所述手性双膦配体为(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二乙基苯基)膦、(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二丙基苯基)膦或(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二异丙基苯基)膦。所述手性双膦配体与[Ir(cod)Cl]2在四丁基碘化铵和醋酸的环境下搅拌均匀制成的原位催化剂，表现出对1-苯基丁-1-亚胺盐非常好的亲和力，四丁基碘化铵的携载能力将上述的手性双膦配体与[Ir(cod)Cl]2的催化作用有效的统一并加速催化。醋酸环境下制得的原位催化剂在与上述的手性双膦配体与[Ir(cod)Cl]2结合后不但增加亲和力，更能防止催化剂的流失。
本发明配制的原位催化剂对反应物1-苯基丁-1-亚胺盐的针对性强，适应性好，亲和力高。在亚胺盐的不对称催化加氢过程中，不对称催化率高。
优选的，步骤（2）所述手性双膦配体为(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二丙基苯基)膦或(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二异丙基苯基)膦。更优选的，步骤（2）所述手性双膦配体为(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二异丙基苯基)膦。
所述的手性催化剂中二聚铱环辛二烯配合物、手性双膦配体、四丁基碘化铵和醋酸摩尔配比为1.0:（2.0~2.5）:（7.8~8）:（10.0~20.0）。在该配比下各物料搭配最合理，既能保证催化效果，又能最大降低制备成本。
优选的，步骤（2）所述的不对称催化加氢的条件为：反应压力为3~5Mpa；反应温度为50~80℃；原料和催化剂之比s:c为2000~100000；反应时间为6~12h。
经碱洗后分离提纯得到的产物主要为（R）-1-苯基丁胺。可通过调整成盐反应温度和不对称催化氢化条件，达到1-苯基丁-1-亚胺的转化率为70~90%，对映体过量值（e.e值）达到70~80%。
本发明是一种（R）-1-苯基丁胺的合成方法，以1-苯基丁-1-亚胺制备1-苯基丁-1-亚胺盐为催化底物，以手性双膦配体和二聚铱环辛二烯配合物、四丁基碘化铵、冰醋酸形成的原位催化剂，进行不对称催化氢化，再进行碱洗合成（R）-1-苯基丁胺的合成方法。
与现有技术相比，本发明的一种合成（R）-1-苯基丁胺的方法所具有的有益效果是：本发明所述的一种手性胺的合成方法，特别是一种（R）-1-苯基丁胺的合成方法。本发明用一种催化活性高、生产成本低、不流失、与反应物亲和力高的手性催化剂进行不手性催化氢化，可使催化活性提高50%，催化剂成本降低52%，目标产物总收率达到70~90%，e.e值达到70~80%。利用常压反应釜实现了1-苯基丁-1-亚胺盐的合成；利用手性催化剂和高压反应釜实现了亚胺盐的不对称催化氢化，是一种比较经济的合成方法。本发明得到的（R）-1-苯基丁胺纯度在99%以上。1-苯基丁-1-亚胺有效利用率可达到90%以上。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的一种合成（R）-1-苯基丁胺的方法作进一步说明，其中实施例1为最佳实施例。
本发明所述的原料为1-苯基丁-1-亚胺、盐酸或醋酸以及氢气。催化剂为手性双膦配体、二聚铱环辛二烯配合物、四丁基碘化铵和醋酸形成的原位催化剂。
1-苯基丁-1-亚胺纯度﹥99％；盐酸水溶液为试剂级，纯度为5~30%；氢气为高纯氢；手性双膦配体为试剂级，纯度﹥97％，e.e值﹥95％；四丁基碘化胺为试剂级；醋酸为试剂级。
在以下实施例中，1-苯基丁-1-亚胺简称亚胺，1-苯基丁-1-亚胺盐简称亚胺盐。
所述含量为质量百分比。
实施例1
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺147g（1mol），浓度30%的盐酸135g，室温搅拌反应3.5h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐180.1g。
将36.7g（0.2mol）亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二异丙基苯基)膦23mg（0.032mmol），[Ir(cod)Cl]210mg（0.015mmol），四丁基碘化胺45mg（0.12mmol）溶于10mL醋酸，配成手性催化剂加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力5.0Mpa、温度70℃，反应10h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调pH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物33.5g，通过手性HPLC分析，e.e值为80%。
实施例2
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺220.5g（1.5mol），浓度30%的盐酸200g，40℃搅拌反应4h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐273.6g。
将55.05g（0.3mol）亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二异丙基苯基)膦26.3mg（0.035mmol），[Ir(cod)Cl]212.5mg（0.0188mmol），四丁基碘化胺56mg（0.15mmol）溶于10mL醋酸，配成手性催化剂加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力6.0Mpa、温度75℃，反应12h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调pH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物48.6g，通过手性HPLC分析，e.e值为76.3%。
实施例3
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺220.5g（1.5mol），浓度30%的盐酸200g，40℃搅拌反应4h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐273.6g。
将36.7g（0.2mol）亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦20mg（0.028mmol），[Ir(cod)Cl]210mg（0.015mmol），四丁基碘化胺45mg（0.12mmol）溶于10mL醋酸，配成手性催化剂加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力5.0Mpa、温度70℃，反应10h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调pH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物32.5g，通过手性HPLC分析，e.e值为75%。
实施例4
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺220.5g（1.5mol），浓度30%的盐酸200g，40℃搅拌反应4h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐273.6g。
将91.75g（0.5mol）亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二乙基苯基)膦30mg（0.043mmol），[Ir(cod)Cl]210.2mg（0.0153mmol），四丁基碘化胺43mg（0.115mmol）溶于10mL醋酸，配成手性催化剂加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力4.5Mpa、温度65℃，反应11h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调pH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物81.6g，通过手性HPLC分析，e.e值为75.5%。
实施例5
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺220.5g（1.5mol），浓度30%的盐酸200g，40℃搅拌反应4h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐273.6g。
将73.4g（0.4mol）亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二丙基苯基)膦22.5mg（0.03mmol），[Ir(cod)Cl]210.2mg（0.0153mmol），四丁基碘化胺56.3mg（0.15mmol）溶于12mL醋酸，配成手性催化剂加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力5.2Mpa、温度72℃，反应11h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调pH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物64.5g，通过手性HPLC分析，e.e值为75.7%。
实施例6
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺220.5g（1.5mol），浓度30%的盐酸200g，40℃搅拌反应4h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐273.6g。
将55.05g（0.3mol）亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二异丙基苯基)膦19.5mg（0.26mmol），[Ir(cod)Cl]212.5mg（0.0188mmol），四丁基碘化胺56mg（0.15mmol）溶于50mL醋酸，配成手性催化剂加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力6.0Mpa、温度75℃，反应12h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调pH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物48.6g，通过手性HPLC分析，e.e值为76.3%。
实施例7
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺220.5g（1.5mol），浓度30%的盐酸200g，40℃搅拌反应4h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐273.6g。
将110g（0.6mol）亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二异丙基苯基)膦37.7mg（0.054mmol），[Ir(cod)Cl]210.24mg（0.018mmol），四丁基碘化胺51.6mg（0.138mmol）溶于100mL醋酸，配成手性催化剂加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力7.0Mpa、温度80℃，反应12h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调pH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物97.7g，通过手性HPLC分析，e.e值为76.9%。
对比例1
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺220.5g（1.5mol），浓度30%的盐酸200g，40℃搅拌反应4h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐273.6g。
将110g（0.6mol）亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二异丙基苯基)膦37.7mg（0.054mmol），[Ir(cod)Cl]210.24mg（0.018mmol），溶于100mL醋酸，配成手性催化剂加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力7.0Mpa、温度80℃，反应12h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调pH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物92.7g，通过手性HPLC分析，e.e值为56.9%。
对比例2
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺220.5g（1.5mol），浓度30%的盐酸200g，40℃搅拌反应4h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐273.6g。
将110g（0.6mol）亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二异丙基苯基)膦37.7mg（0.054mmol），[Ir(cod)Cl]210.24mg（0.018mmol），四丁基碘化胺51.6mg（0.138mmol），分别直接加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力7.0Mpa、温度80℃，反应12h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调pH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物93.4g，通过手性HPLC分析，e.e值为60.1%。
对比例3
将在配有搅拌棒、温度计、回流冷凝管的500mL四口烧瓶中加入亚胺220.5g（1.5mol），浓度30%的盐酸200g，40℃搅拌反应4h。反应结束后减压脱溶，得到固体，在真空干燥箱中烘干，得到亚胺盐酸盐273.6g。
将110g（0.6mol）亚胺盐酸盐加入到500mL高压反应釜中，再加入190mL醋酸。将(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二异丙基苯基)膦37.7mg（0.054mmol），[Ir(cod)Cl]210.24mg（0.018mmol），分别直接加入到高压反应釜中，通入氢气，并保持压力7.0Mpa、温度80℃，反应12h。反应结束后，减压脱溶，除去大部分溶剂，浓缩至原体积30%。用30%的NaOH水溶液室温洗涤，并调pH值=10，脱溶，减压蒸馏得到产物89.2g，通过手性HPLC分析，e.e值为49.2%。
通过实施例和对比例可以看出本发明实施例中预配的手性催化剂能够更有效地促进不对称催化氢化反应，甚至在同样工艺、同样催化剂原料的情况下提高了产率。从实施例和对比例的数据可以看出本发明在预配的手性催化剂下，e.e值提升较大，均达到达到70~80%。且手性催化剂预配过程简单易实现，预配后手性催化剂的协同作用明显，效果良好。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，通过这些实施例可以充分理解本发明的实质以及发明范围，进一步了解本发明所述的合成和分离工艺的特点。并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (7)
1.一种合成（R）-1-苯基丁胺的方法，其特征在于，具体合成步骤为：
（1）将1-苯基丁-1-亚胺和酸在常压反应釜中合成1-苯基丁-1-亚胺盐；
（2）将1-苯基丁-1-亚胺盐、手性催化剂和醋酸溶剂加入到高压反应釜，通入氢气，在手性催化剂作用下对1-苯基丁-1-亚胺盐进行不对称催化加氢；反应压力为1~10Mpa，反应温度为30~100℃，原料和催化剂质量之比为100~1000000:1， 反应时间为1~20h；所述的手性催化剂为二聚铱环辛二烯配合物、手性双膦配体、四丁基碘化铵和醋酸在室温下按摩尔配比1.0:2.13:8:（10.0~20.0）搅拌形成的原位催化剂；
（3）将反应物进行碱洗，再提纯得到具有光学活性的（R）-1-苯基丁胺。
2.步骤（1）所述合成1-苯基丁-1-亚胺盐的反应条件为：反应温度10~50℃；反应时间1~8h。
3.根据权利要求1所述的一种合成（R）-1-苯基丁胺的方法，其特征在于：步骤（1）所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲酸或醋酸；酸的水溶液质量浓度为5%~38%。
4.根据权利要求1所述的一种合成（R）-1-苯基丁胺的方法，其特征在于：所述的二聚铱环辛二烯配合物为 [Ir(cod)Cl]2。
5.根据权利要求1所述的一种合成（R）-1-苯基丁胺的方法，其特征在于：步骤（3）中所述碱洗为利用浓度为20~40%的氢氧化钠水溶液洗涤，碱洗温度25~35℃。
6.根据权利要求1所述的一种合成（R）-1-苯基丁胺的方法，其特征在于：步骤（2）所述手性双膦配体为(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二甲基苯基)膦、(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二乙基苯基)膦、(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二丙基苯基)膦或(R)-1-[(S) -2-(二苯基膦)二茂铁基]乙基二(3,5-二异丙基苯基)膦。
7.根据权利要求1所述的一种合成（R）-1-苯基丁胺的方法，其特征在于：步骤（2）所述的不对称催化加氢的条件为：反应压力为3~5MPa；反应温度为50~80℃；原料和催化剂之比2000~100000；反应时间为6~12h。
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| CN1139930A (zh) * | 1994-02-02 | 1997-01-08 | 希巴-盖吉股份公司 | 加氢催化剂及其制备方法和加氢方法 |
| CN1117727C (zh) * | 1994-02-02 | 2003-08-13 | 辛根塔参与股份公司 | 亚胺的氢化方法 |
| CN102076634A (zh) * | 2008-06-27 | 2011-05-25 | 默克弗罗斯特加拿大有限公司 | 手性胺的合成 |
-
2013
- 2013-10-22 CN CN201310497032.2A patent/CN104557563B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1139930A (zh) * | 1994-02-02 | 1997-01-08 | 希巴-盖吉股份公司 | 加氢催化剂及其制备方法和加氢方法 |
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