CN104548116A - 一种稳定的蛋白质载药微粒***制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种稳定的蛋白质载药微粒***制备方法,可应用于该种蛋白质微粒***来递送药物至体内而发挥疗效。本发明利用桥梁剂将含药物的有机相和含蛋白质的水相混合成均相溶液;在0~80℃下,然后1.直接将均相溶液冻干成冻干粉针制剂,临床使用时采用5%葡萄糖或生理盐水等稀释剂配伍稀释成稳定的蛋白质载药微粒***;或2.将均相溶液快速稀释降低桥梁剂浓度,以致蛋白质迅速包埋药物而组装成微粒***;最后这种稳定的蛋白质载药微粒***可用于体内递送药物而发挥药效。本发明利用桥梁剂方法制备蛋白质载药微粒***条件温和简单,适合产业化,具有良好应用前景。
Description
技术领域
本发明公开一种稳定的蛋白质载药微粒***制备方法,可用于体内递送药物至病灶部位而发挥药效,属于生物制药技术领域。
背景技术
蛋白质载药微粒***用于递送药物是目前研究大热点,通过体内相容性好蛋白质递送药物至病灶部位,靶向至病灶缓慢释放,可以延长药物半衰期和降低药物毒性,从而可以提高疗效,降低药物毒性。
蛋白质微粒作为研究热点,有众多报道蛋白质微粒制备方法,包括热交联、化学交联、乳化法等。这些制备方法中典型代表为乳化高压均质法,2005年上市紫杉醇白蛋白纳米粒(abraxane)是成功的代表,开创蛋白质微粒***临床治疗的先河。Abraxane采用乳化高压均质法技术(美国专利US6749868,US5560933),将白蛋白溶液、 紫杉醇的乙醇溶液和三氯甲烷混合形成乳液,然后使用高压均质机进行制粒,接着高温去除有机溶剂后再水化,即可制备出紫杉醇白蛋白纳米粒。该制备方法复杂,使用高压均质和高温等条件,容易造成蛋白质变性,失去生物活性,也增大了成本,其次使用到三氯甲烷等毒性大溶剂,这无疑影响到产品安全性。
CN201010247885.7公开一种制备用于体内递送药理活性物质的蛋白纳米粒的方法,利用蛋白质在55-75℃左右打开蛋白质疏水性区域,而利用蛋白质二硫键打开再折叠自组装方法将药物包埋蛋白纳米粒中。但该方法需要在高温55-75℃左右反应,致使很多药理活性物质无法耐受高温,比如紫杉醇在高温下其7-表紫杉醇杂质会线性增大,从而影响产品的质量。
在现行制备方法中,基本都是根据蛋白质变性原理,采用高温、高压、化学变性物质固化蛋白,实现蛋白质微粒***的制备。然而无论是高压、高温、化学变性剂都使得产品质量存在未知不安全因素。要么对蛋白质活性有损失,要么影响药物和产品质量,均存在一定缺陷。
发明内容
本发明提供一种稳定的蛋白质载药微粒***制备方法,解决上述蛋白质微粒制备时高温、高压或化学变性剂等缺陷,可在低温、常压和无化学变性剂的条件下利用桥梁剂溶液方法制备成蛋白质载药微粒***,进一步保障蛋白质活性和蛋白质载药微粒***的产品质量。同时应用这种制剂***递送药物至体内而发挥药效。本发明制备工艺简单,适合产业化。
本发明提供一种稳定的蛋白质载药微粒***制备方法,其利用桥梁剂将含药物的有机相和含蛋白质的水相溶液混合成均相溶液;来实现蛋白质载药微粒***的制备,其具体步骤如下:
1)用有机溶剂溶解药物,形成含药有机相;
2)将蛋白质溶于水或缓冲体系中制备成10~500mg/ml的蛋白质的水相溶液;
3)在步骤1)中加入1%~饱和的桥梁剂溶液混匀,然后将2)中蛋白质水相溶液加入,混匀成均相溶液;
4)在0~80℃条件下,将步骤3)中形成均相溶液直接冷冻干燥制备成冻干粉针,采用5%葡萄糖或生理盐水等配伍稀释,即形成稳定的蛋白质载药微粒***;
或将步骤3)中均相溶液直接使用水或5%葡萄糖、生理盐水、缓冲盐体系进行稀释,形成稳定的蛋白质载药微粒***;
所述桥梁剂为盐酸盐,硫酸盐,磷酸盐,碳酸盐中任意一种。
本发明所述的桥梁剂优选氯化钠,硫酸铵,氯化钾,硫酸钠,硫酸镁,磷酸钠,磷酸钾,磷酸二氢钠,碳酸钠。
本发明核心技术为通过桥梁剂将含药物有机相与蛋白质水相溶液混匀成均相溶液来制备蛋白质载药微粒***,其所述的桥梁剂为盐酸盐,硫酸盐,磷酸盐,碳酸盐。优选氯化钠,硫酸铵,氯化钾,硫酸钠,硫酸镁,磷酸钠,磷酸钾,磷酸二氢钠,碳酸钠。更优选氯化钠。
本发明的制备方法中步骤1)所述有机溶剂为醇类,酮类,酰胺类或亚砜类,优选乙醇、叔丁醇、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜。
本技术方案制备方法中步骤2)所述蛋白质为白蛋白,血红蛋白,肌红蛋白,溶菌酶,免疫球蛋白,转铁蛋白,球蛋白,胶原蛋白。优选为人血白蛋白。
本技术方案所述在于步骤4)所述稀释的倍数为1~500倍,优选为10-50倍。
本发明提供一种稳定蛋白质载药微粒***制备方法,其特征在于:所述包载药物为抗肿瘤药物,优选紫杉醇,多烯紫杉醇,卡巴他赛,阿霉素,替西罗莫司,西罗莫司,丝裂霉素,罗米地辛,SN38,顺铂及其衍生物,伊立替康、拓扑替康、埃博霉素,伊沙匹龙,硼替佐米。更优选为紫杉醇。
本发明所述蛋白质稳定微粒***的平均粒径为10nm~10μm,优选为50nm~500nm,最优选为50nm~250nm。
本发明进一步公开一种稳定的人血白蛋白载地西他滨微粒***制备方法,包括以下步骤:首先用二甲亚砜溶解地西他滨,然后在有机相中加入1~15%氯化钠溶液,混合均匀后,加入10~500mg/ml pH 7~8 人血白蛋白缓冲液,混匀为均相溶液后,分装,冻干,临床使用时采用5%葡萄糖或生理盐水等稀释剂配伍稀释成稳定的蛋白质载地西他滨微粒***。
本发明还公开了一种稳定的人血白蛋白载紫杉醇微粒***制备方法,包括以下步骤:首先用无水乙醇溶解紫杉醇,然后在有机相中加入1%~饱和氯化钠溶液,混合均匀后,加入10~500mg/ml白蛋白水溶液,混匀为均相溶液后,稀释到10~50倍的0~70℃注射用水中,人血白蛋白快速包埋紫杉醇形成人血白蛋白载紫杉醇微粒***。
本发明的稳定蛋白质载药微粒***在临床使用时可采用生理盐水、葡糖糖溶液等配伍稀释后直接注射或静脉滴注给药。
本发明的积极效果在于:制备方法工艺简单,条件温和,适合产业化,克服现有制备方法中使用高温、高压或化学交联剂等缺点,可在温和条件下,利用桥梁剂溶液将含药物的有机相和含蛋白质的水相溶液混合成均相溶液;来制备稳定蛋白质载药微粒***。
本发明制备稳定蛋白质载药微粒***还可以使用超滤洗涤浓缩装置,致使微粒***更适宜产业化,同时通过除水步骤制备成药物制剂,进一步增大蛋白质稳定微粒***的稳定性和实用性,方便使用,存储和运输。
附图说明
图1、人血白蛋白载丝裂霉素微粒***的粒径分布结果。
图2、人血白蛋白载紫杉醇微粒***的粒径分布结果。
图3、人血白蛋白载紫杉醇微粒复溶后溶液照片。
图4、桥梁剂在含药有机相和人血白蛋白水相中作用验证。
具体实施方式
以下通过实施例来进一步说明本发明,必须说明,本发明的实施例是用于说明本发明,而不应理解为对本发明的限制。
实施例1
将10mg丝裂霉素溶于1ml N,N-二甲基乙酰胺中,然后加入5%氯化钠溶液1ml混合均匀,最后加入用pH 7.8磷酸盐缓冲液溶解成 20%人血清白蛋白溶液2ml,形成均相溶液。在0℃下,将该均相溶液直接冻干成粉针制剂,最后粉针成品采用生理盐水稀释,采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定载药量。结果显示人血白蛋白载丝裂霉素微粒***平均粒径为290.9nm,粒径及其粒径分布图见图1。微粒载药量达2.1%。
实施例2
将1mg硼替佐米溶于1ml 叔丁醇中,然后加入2%氯化钠溶液0.5ml混合均匀,最后加入2%牛血清白蛋白溶液0.5ml,形成均相溶液。在室温下,将该均相溶液直接冻干成粉针制剂,最后粉针成品采用生理盐水稀释,采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,结果表明制备微粒***平均粒径为164nm,微粒载药量达7.8%。
实施例3
将10mg地西他滨溶于1ml 二甲亚砜中,然后加入1%磷酸钠溶液1ml混合均匀,最后加入用pH 7.0磷酸盐缓冲液溶解成 50%牛血清白蛋白溶液0.4ml,形成均相溶液。在室温下,将该均相溶液直接冻干成粉针制剂,最后粉针成品采用生理盐水稀释,采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,结果表明制备微粒***平均粒径为264nm,微粒载药量达4.1%。
实施例4
将40mg紫杉醇溶于4ml乙醇中,然后加入12.5%氯化钠溶液2ml混合均匀,最后加入10%人血白蛋白溶液1.0ml,形成均相溶液。将该均相溶液在40℃下使用注射用水稀释100倍,得到淡蓝色澄清溶液。采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,实验结果表明制备微粒***平均粒径为102nm,粒分布径图谱见图2,微粒载药量达18.4%。同时将该溶液超滤浓缩后,分装,冻干,冻干后复溶溶液稀释不同浓度图片见图3:a.为人血白蛋白载紫杉醇微粒复溶后浓度0.2mg/ml溶液照片;b. 为人血白蛋白载紫杉醇微粒复溶后浓度0.5mg/ml溶液照片;c. 为人血白蛋白载紫杉醇微粒复溶后浓度2mg/ml溶液照片。
实施例5
将6mg紫杉醇溶于2ml甲醇中,然后加入10%氯化钾溶液0.5ml混合均匀,最后加入4%牛血清白蛋白溶液1ml,混合形成均相溶液。将该均相溶液在80℃下使用生理水稀释,得到淡蓝色澄清溶液。采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,实验结果表明制备微粒***平均粒径为154nm,载药量达10.5%。
实施例6
将20mg紫杉醇溶于2ml乙醇中,然后加入8%氯化钠溶液1ml混合均匀,最后加入10%血红蛋白溶液1ml,形成均相溶液。将该均相溶液在室温下使用5%葡萄糖溶液稀释,得到淡蓝色澄清溶液。采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,实验结果表明制备微粒***平均粒径为185nm,微粒载药量也达到15.2%。
实施例7
将10mg紫杉醇溶于2ml乙醇中,然后加入5%磷酸二氢钠溶液1ml混合均匀,最后加入10%肌红蛋白溶液1ml,形成均相溶液。将该均相溶液在室温下使用注射用水稀释20倍,得到淡蓝色澄清溶液。采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,实验结果表明制备微粒***平均粒径为173nm,微粒载药量达8.3%。
实施例8
将10mg紫杉醇溶于4ml叔丁醇中,然后加入10%硫酸铵溶液1ml混合均匀,最后加入5%胶原蛋白溶液3ml,形成均相溶液。将该均相溶液在室温下使用注射用水稀释,得到淡蓝色澄清溶液。采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,实验结果表明制备微粒***平均粒径为193nm,微粒载药量达5.5%。
实施例9
将10mg紫杉醇溶于5ml叔丁醇中,然后加入10%硫酸钠溶液1ml混合均匀,最后加入10%球蛋白溶液1ml,形成均相溶液。将该均相溶液在室温下使用注射用水稀释,得到淡蓝色澄清溶液。采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,实验结果表明制备微粒***平均粒径为159nm,微粒载药量达8.2%。
实施例10
将20mg紫杉醇溶于5ml丙酮中,然后加入5%磷酸钠溶液1ml混合均匀,最后加入10%免疫球蛋白溶液2ml,形成均相溶液。将该均相溶液在室温下使用注射用水稀释,得到淡蓝色澄清溶液。采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,实验结果表明制备微粒***平均粒径为230nm,微粒载药量达7.6%。
实施例11
将20mg多烯紫杉醇溶于4ml乙醇中,然后加入10%硫酸镁溶液1ml混合均匀,最后加入5%转铁蛋白溶液5ml,形成均相溶液。将该均相溶液在30℃下使用注射用水稀释50倍,得到淡蓝色澄清溶液。采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,实验结果表明制备微粒***平均粒径为158nm,微粒载药量达5.8%。
实施例12
将10mg卡巴他赛溶于2ml乙醇中,然后加入10%碳酸钠溶液1ml混合均匀,最后加入10%牛白蛋白溶液2ml,形成均相溶液。将该均相溶液在40℃下使用注射用水稀释50倍,得到淡蓝色澄清溶液。采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,实验结果表明制备微粒***平均粒径为148nm,微粒载药量达3.9%。
实施例13
将2mg埃博霉素溶于5ml甲醇中,然后加入10%氯化钾溶液2ml混合均匀,最后加入2%溶菌酶溶液3ml,形成均相溶液。将该均相溶液在室温下使用注射用水稀释50倍,得到淡蓝色澄清溶液。采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,实验结果表明制备微粒***平均粒径为156nm,微粒载药量达2.8%。
实施例14
将2mg拓扑替康溶于2ml DMSO中,然后加入10%氯化钠钾溶液0.5ml混合均匀,最后加入4%牛血清白蛋白溶液1ml,形成均相溶液。将该均相溶液在室温下使用注射用水稀释10倍,得到淡蓝色澄清溶液。采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,实验结果表明制备微粒***平均粒径为402nm,载药量达4.1%。
实施例15
将100mg紫杉醇溶于10ml 乙醇中,然后加入10%氯化钠钾溶液5ml混合均匀,最后加入20%人血白蛋白溶液5ml,形成均相溶液。将该均相溶液在35℃下使用注射用水稀释500倍,得到淡蓝色澄清溶液。采用马尔文粒度分析仪ZS90测定粒径和HPLC测定微粒载药量,实验结果表明制备微粒***平均粒径为155nm,载药量达8.3%。
为了验证本发明桥梁剂作用,分别设计如下实验进行验证:
试验例1
将10mg紫杉醇溶于1ml 乙醇中,不加桥梁剂,直接加入20%人血白蛋白溶液1ml;观察是否可以形成均相溶液。
试验例2
将10mg紫杉醇溶于1ml 乙醇中,不加桥梁剂,以水代替加入1ml水,再直接加入20%人血白蛋白溶液1ml;观察是否可以形成均相溶液。
试验例3
将10mg紫杉醇溶于1ml 乙醇中,然后加入桥梁剂10%氯化钠溶液1ml混合均匀,最后加入20%人血白蛋白溶液1ml。观察是否可以形成均相溶液。
对上述三个试验例试验结果汇总如下:
试验例 | 现象 | 是否可形成均相溶液 |
试验例1 | 立即浑浊,蛋白析出; | 否 |
试验例2 | 立即浑浊,蛋白析出; | 否 |
试验例3 | 澄清,形成均相溶液 | 是 |
其实验例的现象图见图4:试验例1为不加桥梁剂,两者混合后立即浑浊,蛋白析出;试验例2为不加桥梁剂,以水代替,三者混合后也立即浑浊,蛋白析出;试验例3为加入桥梁剂10%氯化钠溶液,混合后形成均相溶液澄清。图中显示,桥梁剂在有机相和水相溶液中起到桥梁作用。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此,任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭露的技术范围内,可不经过创造性劳动想到的变化或替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应该以权利要求书所限定的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种稳定的蛋白质载药微粒***制备方法,包括以下步骤:
1)用有机溶剂溶解药物,形成含药有机相;
2)将蛋白质溶于水或缓冲体系中制备成1~1000mg/ml的蛋白质的水相溶液;
3)在步骤1)中加入1%~饱和的桥梁剂溶液混匀,然后将2)中蛋白质水相溶液加入混匀成均相溶液;
4)将步骤3)中形成均相溶液冷冻干燥制备成冻干粉针,采用5%葡萄糖或生理盐水等配伍稀释,即形成稳定的蛋白质载药微粒***;
5)或在0~80℃下,将步骤3)中均相溶液使用水或5%葡萄糖或生理盐水或缓冲盐体系快速稀释,形成蛋白载药微粒***;
所述桥梁剂为盐酸盐,硫酸盐,磷酸盐,碳酸盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述桥梁剂优选氯化钠,硫酸铵,氯化钾,硫酸钠,硫酸镁,磷酸钠,磷酸钾,磷酸二氢钠,碳酸钠。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤1)所述有机溶剂为醇类,酮类,酰胺类或亚砜类,优选乙醇、叔丁醇、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤2)所述蛋白质为白蛋白,血红蛋白,肌红蛋白,溶菌酶,免疫球蛋白,转铁蛋白,球蛋白,胶原蛋白;优选为人血白蛋白。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤5)所述快速稀释的倍数为1~500倍,优选为10-50倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述药物为抗肿瘤药物选自紫杉醇,多烯紫杉醇,卡巴他赛,阿霉素,替西罗莫司,西罗莫司,丝裂霉素,罗米地辛,SN38,顺铂及其衍生物,伊立替康、拓扑替康、埃博霉素,伊沙匹龙,硼替佐米,优选为紫杉醇。
7.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于:所述蛋白微粒***的平均粒径为10nm~10μm,优选为50nm~500nm,最优选为50nm~250nm。
8.根据权利要求1所述制备方法,其特征在于:所述药物占微粒的比重0.01~50%。
9.一种稳定的人血白蛋白载地西他滨微粒***制备方法,其特征在于:首先用二甲亚砜溶解地西他滨,然后在有机相中加入1~15%氯化钠溶液,混合均匀后,加入10~500mg/ml pH 7~8 人血白蛋白缓冲液,混匀为均相溶液后,分装,冻干;采用5%葡萄糖或生理盐水等稀释剂配伍稀释成稳定的蛋白质载地西他宾微粒***。
10.一种稳定的人血白蛋白载紫杉醇微粒***制备方法,其特征在于:首先用无水乙醇溶解紫杉醇,然后在有机相中加入1%~饱和氯化钠溶液,混合均匀后,加入10~500mg/ml白蛋白水溶液,混匀为均相溶液后,快速稀释到10~50倍0~70℃注射用水中,人血白蛋白快速包埋紫杉醇形成人血白蛋白载紫杉醇微粒***。
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