CN104546819A - 二咖啡酰奎宁酸在治疗***性自身免疫性疾病中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式1所示的二咖啡酰奎宁酸、二咖啡酰奎宁酸衍生物在治疗***性自身免疫性疾病中的用途。优选的***性自身免疫性疾病选自***性红斑狼疮、类风湿关节炎、***性硬化症、口眼干燥综合征、多发性肌炎等。

Description

二咖啡酰奎宁酸在治疗***性自身免疫性疾病中的用途
技术领域
发明涉及二咖啡酰奎宁酸（Dicaffeoylquinic Acid，DCQA）在治疗***性红斑狼疮等***性自身免疫性疾病中的新用途，含二咖啡酰奎宁酸的药物组合物。
背景技术
***性自身免疫性疾病是指,机体对自身成分发生免疫应答产生自身抗体,并结合形成抗原抗体复合物沉积于血管壁等,导致全身多组织和器官损伤或功能障碍。包括***性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus，SLE)、类风湿关节炎（RA）、***性硬化症(SSc)、口眼干燥综合征(SS)等。
以较为严重的***性红斑狼疮为例。SLE是一种可累及皮肤和全身多***的自身免疫疾病，确切病因尚不明确。本病以青年女性多见，我国患病率约为70/10万，确诊病例50%以上肝、肾等重要脏器受损。目前认为B淋巴细胞过度活化增殖，产生自身抗体并形成免疫复合物沉积是本病的重要致病因素之一。目前常用治疗药物有：1）羟氯喹；2）糖皮质激素；3）免疫抑制剂。虽经治疗可有效缓解病情但尚不能根治。而且现有药物也存在一定的不足，如现有的免疫抑制剂长期使用会产生骨髓抑制，肌体抗感染力降低，也常常不同程度地影响糖、脂代谢。相对安全的单克隆抗体等靶向生物治疗药物价格昂贵。因此，作用机制明确、高效低毒、价格低廉的新的小分子治疗药物具有明显的临床价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的治疗自身免疫性疾病的药物，其具有优良的疗效且毒副作用低。
二咖啡酰奎宁酸（DCQA）作为抗病毒药物已进入II期临床试验。本发明人在进行广泛深入的研究时发现，DCQA对B淋巴细胞增殖有明显的抑制作用，能够明显降低***性 红斑狼疮综合征样小鼠血清中抗双链DNA抗体的水平,减少免疫复合物在肾组织的沉积，改善肾组织病理损伤。本发明基于上述发现得以完成。
本发明第一个目的涉及式1（若存在对映体时，包括两对映体）的二咖啡酰奎宁酸衍生物及类似物在制备用于治疗***性自身免疫疾病的药物中的用途，所述的***性自身免疫疾病包括但不限定于***性红斑狼疮、类风湿关节炎、***性硬化症、干燥综合征、多发性肌炎。
其中：
Q1为一价键，或CH2、CHOH、CH2CH2、CH2CHOH、CHOHCH2、CHCOOH、CH2CH2CHOH、CHOHCH2CH2、CH2CHOHCH2、CH2CHOHCHOH或CHOHCHOHCH2；
Q2和Q3可分别为H或合在一起表示CH2CH2、CH2CHOH、CHOHCH2、CH2CH2CHOH、CHOHCH2CH2、CH2CHOHCH2、CH2CHOHCHOH、CHOHCHOHCH2、CH2COH(COOH)CH2、CH2CH2COH(COOH)CH2或CH2COH(COOH)CH2CH2,从而形成环状结构，
X1为O、NH、CH2或CHCOOH；
X2为O、NH、CH2或CHCOOH；
Y1、Y2、Y3和Y4各为一价键、O或NH；
当Y1、Y2、Y3和Y4各为一价键时，R1、R2、R3、R4为CH2COOH、CH2CH2COOH或CH2CH2CH2COOH；
当Y1、Y2、Y3和Y4各为O或NH时，R1、R2、R3、R4为H、CH3、CH3CO、CH3CH2CO或CH3CH2CH2CO；
Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10为H、Cl、Br或I；
Z1和Z2为H,COOH、COOM，其中M表示H、C1-6烷基、苄基、碱金属或碱土金属。
当式1存在两对映体时，包括两对映体。
优选的二咖啡酰奎宁酸衍生物选自1,3-二-O-咖啡酰奎宁酸、1,4-二-O-咖啡酰奎宁酸、1,5-二-O-咖啡酰奎宁酸、3,4-二-O-咖啡酰奎宁酸、3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸、4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸，它们的乙酰化衍生物及其相应的盐。
本发明的再一目的涉及含式1化合物的药物组合物，该药物组合物对***性红斑狼疮或有关疾病有显著的抑制作用。根据本发明，该药物组合物中可加有各种药用赋形剂、添 加剂及载体。
根据本发明，本发明的药物组合物可按本领域已知方法配成肠道或非肠道给药的制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂、注射剂、喷雾剂、乳膏剂、滴鼻剂等。
附图说明
图1 1,5—二咖啡酰奎宁酸减少SLE综合征样小鼠肾组织损伤图
A1正常组动物肾组织；A2～A3模型组动物肾组织弥漫性损伤，肾小球细胞增生、毛细血管坏死、新月体形成，中度肾小管病变，肾间质单核、淋巴细胞浸润，肾血管纤维化；B1***龙5mg/Kg组，肾组织损伤有效改善；B2～B31,5-—二咖啡酰奎宁酸0.22mg/Kg组和1.1mg/Kg组，肾组织损伤明显改善
图2 1,5—二咖啡酰奎宁酸减少SLE综合征样小鼠肾组织IgG免疫复合物沉积图
A1正常动物组A2～A3模型动物组，肾组织弥漫性损伤，IgG大量沉积于肾小球系膜区、肾小管基底膜和肾间质浸润炎细胞；B1***龙5mg/Kg组，肾小球、肾小管轻微荧光；B2～B31,5-—二咖啡酰奎宁酸0.22mg/Kg组和1.1mg/Kg组，IgG免疫复合物沉积明显减少
具体实施方式
下面将通过已发现的二咖啡酰奎宁酸的相关作用来进一步阐述本发明。
实施例1．二咖啡酰奎宁酸明显抑制体外培养的小鼠脾B淋巴细胞增殖
1.1材料与方法
清洁级BALB/c小鼠，雄性，体重(19±2)g,，购自中国医学科学院实验动物中心。LPS、ConA、DMSO、MTT Sigma产品。RPMI1640完全培养基含青霉素100U/L，链霉素100U/L，谷氨酰胺2mM及10%胎牛血清。脱颈处死小鼠，无菌取脾脏，按常规制备睥淋巴细胞悬液，用RPMI1640完全培养基调整细胞4×109/L，0.1ml/孔接种96孔板。加入LPS（终浓度为10mg/L），以及1,5-二咖啡酰奎宁酸或1，3-二咖啡酰奎宁酸(终浓度为1×10-13–1×10-6mol/L)，每个浓度6个复孔。37℃、5%CO2培养箱中培养。44小时后每孔加入MTT(5g/L)10μL,继续孵育4h，离心后轻轻吸弃上清液,加入酸化异丙醇120μL,用酶标仪测定 540nm处吸光度。
1.2试验结果
（1）1,5-二咖啡酰奎宁酸对LPS诱导的小鼠睥B淋巴细胞增殖具有抑制作用,1×10-13-10-12mol/L及1×10-6浓度下抑制作用显著（p<0.05，表1）。
表11,5-二咖啡酰奎尼酸对LPS诱导的小鼠脾B-淋巴细胞增殖反应的影响
（*p<0.05,p<0.01vs对照组）
（2）1,3-二咖啡酰奎宁酸对LPS诱导的小鼠睥B淋巴细胞增殖具有抑制作用,1×10-12和1×10-7mol/L浓度下抑制作用明显（p<0.05，表2）。
表21,3-二咖啡酰奎宁酸对LPS诱导的小鼠脾B-淋巴细胞增殖反应的影响
（*p<0.05,p<0.01vs对照组）
实施例2.二咖啡酰奎宁酸明显降低活性DNA诱导的***性红斑狼疮综合征样小鼠抗体水平和免疫复合物沉积，改善肾组织损伤
2.1材料与方法
脾淋巴细胞活化和基因组DNA的提取处死BALB/c小鼠,无菌取脾脏,常规制备脾细胞悬液,台盼蓝计数(存活率>95%)，用RPMI1640-20%胎牛血清调整细胞2×109/L,加入Con A使终浓度为3mg/L,每瓶20mL加入培养瓶中,于37℃,5%CO2培养箱中直立培养，48h后取出,离心收集活化细胞。利用动物基因组DNA大量快速提取试剂盒（北京博大泰克生物基因技术公司），按照试剂盒操作步骤进行活性DNA的制备。***性红斑狼疮综合征样小鼠模型的建立BALB/c小鼠,6wk,雌性。小鼠随机分组,每组6只，模型组和药物组行免疫，空白组不做 任何处理。免疫程序为：皮内多点注射,每2周一次,每次0.1mg/0.2mL,共计3次。首次免疫将DNA干粉加生理盐水至2mg/mL，与等体积弗氏完全佐剂充分乳化后注射。第2次免疫注射DNA和弗氏不完全佐剂乳化剂；第3次免疫为DNA混悬液。致敏过程中眼眶取血检测血清抗ds-DNA抗体水平。给药第3次免疫后第8天开始每日灌胃给药，0.2mL/10g体重，共15次。给药剂量分别为1,5-二咖啡酰奎宁酸0.22,1.1,3.3和10mg/Kg体重；阳性对照药醋酸***龙5mg/Kg；模型组和正常对照组给予0.5%羧甲基纤维素。末次给药后，取血处死动物；取血清待测抗体；取胸腺、脾脏、肝脏称重计算脏器指数；取肾脏以4%甲醛溶液固定进行病理学检查。抗ds-DNA抗体的检测96孔酶标板(COSTAR),每孔加入100μL鲑鱼dsDNA(Sigma,50mg/L)，4℃包被过夜，PBS-0.5%Tween20洗板，2mg/mL BSA-PBS吸附，洗板后加入100μL稀释血清，使用山羊-抗小鼠IgG-HRP（eBioscience）和酶联免疫吸附法(ELISA)检测试剂盒（武汉博士德），按照试剂盒操作方法测定450nm OD值(酶标仪,Labsystems)。肾脏组织形态及免疫病理学检查小鼠肾脏以4%甲醛溶液固定,5μm石蜡切片。常规切片处理，1）HE染色，光镜观察肾脏组织形态学变化，盲法病理学评分：0=组织正常；1=个别肾小球轻微病变；2=肾小球系膜增生（〈30%），轻度肾小管病变，轻度肾间质单核、淋巴细胞浸润；3=一定比例（〈50%）的肾小球表现活动性和硬化性，如系膜细胞增生、毛细血管坏死、微血栓形成、新月体形成，中度肾小管病变，中度肾间质单核、淋巴细胞浸润，肾血管纤维化；4=〉50%肾小球受累，中-重度肾小管病变和肾间质单核、淋巴细胞浸润，肾血管纤维样坏死。2）使用山羊-抗小鼠IgG-FITC（eBioscience）进行肾组织IgG免疫复合物荧光检查，盲法病理学评分：0=基本无荧光；1=个别肾小球轻度荧光；2=一定数量的肾小球轻中度荧光，〈25%面积肾小管轻中度荧光；3=大量肾小球、25-50%面积肾小管、侵润炎细胞中强度荧光；4=肾小球大面积强荧光，〉50%面积肾小管IgG免疫复合物沉积。
试验结果
(1)第3次免疫后第7天,所有免疫组小鼠血清抗ds-DNA抗体水平均明显高于空白对照组，表明造模成功。
（2）给药15天后，0.22mg/Kg体重二咖啡酰奎宁酸给药组小鼠血清抗ds-DNA抗体水平分别为0.270±0.048,与模型组0.445±0.110比较降低明显（p<0.05,表3）。
表31,5-二咖啡酰奎宁酸对SLE综合征样小鼠血清抗ds-DNA抗体的作用
（*p<0.05，**p<0.01vs模型对照组）
（3）HE常规病理学检查结果表明：模型组小鼠肾组织弥漫性损伤，狼疮肾炎发生明显（表4，图1A2、A3）。1,5-二咖啡酰奎宁酸（0.22-10mg/Kg体重）和***龙(5mg/Kg体重)给药15天，均能有效改善肾脏病理损伤，其中1,5-二咖啡酰奎宁酸0.22,1.1mg/Kg体重组改善明显（表4，图1B1-3）。
表41,5-二咖啡酰奎宁酸对SLE综合征样小鼠肾组织损伤的影响
（*p<0.05vs模型对照组）
（4）肾组织IgG免疫复合物荧光检查结果表明，模型组小鼠肾组织免疫病理学评分较正常对照组明显升高（p<0.05，表5，图A2-A3）,***龙(5mg/Kg体重)和1,5-二咖啡酰奎宁酸（0.22,1.1mg/Kg体重）连续给药15天，可以明显降低肾组织IgG免疫复合物沉积（p<0.05，表5，图2)。
表51,5-二咖啡酰奎宁酸对SLE综合征样小鼠肾组织免疫复合物沉积的影响
（*p<0.05vs模型对照组）
以上结果表明，1,5-二咖啡酰奎宁酸能够明显降低活性DNA诱导的***性红斑狼疮综合征样小鼠血清抗ds-DNA抗体水平，明显减少IgG免疫复合物在肾组织的沉积和肾组织损伤。
综上所述，二咖啡酰奎宁酸能够明显抑制体外培养的小鼠脾B淋巴细胞增殖，明显降低活性DNA诱导的***性红斑狼疮综合征样小鼠血清抗ds-DNA抗体水平，减少IgG免疫复合物在肾组织的沉积，改善狼疮肾炎病理损伤。二咖啡酰奎宁酸可作为一种新的药物或药物组合，用于***性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。

Claims (4)

1.如式1所示的二咖啡酰奎宁酸衍生物在制备***性自身免疫性疾病的药物中的用途，
其中，Q1为一价键，或CH2、CHOH、CH2CH2、CH2CHOH、CHOHCH2、CHCOOH、CHOHCH2CH2、CH2CHOHCH2、CH2CH2CHOH、CH2CHOHCHOH或CHOHCHOHCH2；
Q2和Q3可分别为H或合在一起表示CH2CH2、CH2CHOH、CHOHCH2、CH2CH2CHOH、CHOHCH2CH2、CH2CHOHCH2、CH2CHOHCHOH、CHOHCHOHCH2、CH2COH(COOH)CH2、CH2CH2COH(COOH)CH2或CH2COH(COOH)CH2CH2,从而形成环状结构，
X1为O、NH、CH2或CHCOOH；
X2为O、NH、CH2或CHCOOH；
Y1、Y2、Y3和Y4独立的选自一价键、O或NH；
当Y1、Y2、Y3和Y4独立的选自一价键时，R1、R2、R3、R4独立的选自CH2COOH、CH2CH2COOH或CH2H2CH2COOH；
当Y1、Y2、Y3和Y4独立的选自O或NH时，R1、R2、R3、R4独立的选自H、CH3、CH3CO、CH3CH2CO或CH3CH2CH2CO；
Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10独立的选自H、Cl、Br或I；
Z1和Z2独立的选自H,COOH、COOM，其中M表示H、C1-6烷基、苄基、碱金属或碱土金属。
2.权利要求1的用途，当式1存在两对映体时，包括两对映体。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述的二咖啡酰奎宁酸衍生物选自1,3-二-O-咖啡酰奎宁酸、1,4-二-O-咖啡酰奎宁酸、1,5-二-O-咖啡酰奎宁酸、3,4-二-O-咖啡酰奎宁酸、3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸、4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸，它们的乙酰化衍生物及其相应的盐。
4.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述的统性自身免疫性疾病选自***性红斑狼疮、类风湿关节炎、***性硬化症、口眼干燥综合征、多发性肌炎。
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