CN104546780A - 一种达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，按质量百分比，由以下活性成分组成：达卡他韦12.0-20.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂50.0-80.0%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选羧甲基纤维素钠，所述的稀释剂采用微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种，优选微晶纤维素；所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种，优选硬脂酸镁。本发明具有工艺简单、收率高、稳定性好、易大批量工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明公开了一种达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法，应用于丙型病毒性肝炎的治疗制剂的制备领域。
背景技术
丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎或丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（Hepatitis C Virus，HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血或针剂等算途径传播。
达卡他韦薄膜包衣片制剂（Daclatasvir），其商品名Aklinza
®，为美国百时美施贵宝公司原创，是一类抗丙肝核苷类NS5A聚合酶抑制剂。研究数据显示，在丙肝治疗上达卡他韦联合达卡他韦，治愈率达到100%，在亚洲，人群感染基因：Ⅱ型(Simmonds 1b)丙型肝炎病毒最多，该型丙肝病毒是一种对老药响应率较低的病毒形式，而达卡他韦在该型病毒治疗上有显著疗效，2013年4月，FDA已授予其无干扰素丙肝药物 “突破性治疗药物”资格。
达卡他韦薄膜包衣片制剂适用于感染基因1b型（亚洲HCV感染者主要为1b型）HCV病毒的患者，该品尤其适合那些不耐受干扰素（能引起痛苦的流感症状），或曾对老的治疗药物无效（一个特别难以治疗的患者人群）的患者。
在NS5A抑制剂daclatasvir(BMS-790052)给药6小时内，血清中HCV RNA水平约下降幅度达到了两个数量级，然而，NS5A没有已知的酶功能，使得很难理解Daclatasvir的行动模式（MOA）以及估计它的抗病毒效力，病毒动力学模型在HCV治疗期间让我们对病毒的行动模式（MOA）有了重要认识以及了解了多种抗HCV药物的有效性，结合药物在HCV细胞内的生命周期作用多尺度模型预测，Daclatasvir能够有效地阻断病毒的生命周期，即能阻断病毒RNA的合成和病毒粒子的装配/分泌的99％和99.8％，更精确的数据显示血清中HCV半衰期比之前估计的要短大约4倍，为45分钟。
美国百时美施贵宝于11月已向日本卫生监管机构提交了其全口服丙型肝炎试验药物的上市申请，这次向日本药品和医疗器械局提交上市申请标志着制药商第一次提交不包含两种标准老药的丙型肝炎治疗药物的上市申请，老药包括干扰素注射剂或利巴韦林药丸。这个药物组合中没有利巴韦林，因而避免了利巴韦林的讨厌的副作用，是吉利德的潜在威胁，据统计有成千上万的丙型肝炎患者推迟治疗而等待预计明年开始上市的新药，以避免令人讨厌的干扰素副作用，医生也喜欢不需要利巴韦林的治疗方案，利巴韦林可导致贫血、皮疹和其他副作用。
相较于传统疗法HCV治疗成本高昂、过程复杂、治愈率低以及副作用大，新的聚合酶抑制剂具有选择性好、可口服、副作用小等优点，并且SVR24更好，现有的达卡他韦的制备工艺复杂，成本比较高，由于我们在达卡他韦的制备工艺上有巨大的突破，大大降低了其生产成本，因而对大多数生活在不发达地区的患者而言，在不久的将来，以较低的费用就可以完全治愈HCV。
目前国内关于达卡他韦薄膜包衣片制剂的研究仍为空白。
发明内容
为解决现有技术方案的缺陷，本发明公开了一种工艺简单、收率高、稳定性好、适合工业化批量大生产的达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法。
本发明公开了一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，按质量百分比，由以下活性成分组成：达卡他韦12.0-20.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂50.0-80.0%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选羧甲基纤维素钠，所述的稀释剂采用微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种，优选微晶纤维素；所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种，优选硬脂酸镁。
本发明公开了一种达卡他韦薄膜包衣片制剂的制备方法，其制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将达卡他韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物达卡他韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
本发明的目的是提供一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，血药浓度稳定，服药次数每天一次，由于该药无需联合用药，提高了患者用药的方便 性。
本发明所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法考察了崩解剂（交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠）及稀释剂（微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇、聚乙二醇）中的一种或多种物料及其用量对药物崩解及其溶出的影响，实验结果表明：当崩解剂用量小于2.0%时，药片难于崩解，进而影响药物有效成分的释放。
本药物组分中的合适的崩解剂是一种纤维素类，在一个实施例中，该崩解剂为羟丙甲纤维素，在另一个实施例中，该崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，其用量范围为处方量的2.0-8.0%，优选4.0-6.0%。将自制的达卡他韦薄膜包衣片制剂与市售的达卡他韦薄膜包衣片制剂作了比较，实验结果表明：达卡他韦片薄膜包衣片1h溶出药物浓度为60.0-80.0%，2h达到80.0-90.0%，溶出结果与原研药溶出行为比较相似。
本发明所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法考察了不同颗粒粒径对压制素片的影响，粒径为0.150-0.180mm的颗粒，其流动性好，但由于粒径过大，所制药片在动物体内溶出效果不好，影响药物在体内的吸收，导致药效较差；而粒径
0.0630-0.0750mm的颗粒，其可压性强，填料均匀且动物体内药物溶出效果理想，药效显著。
本发明所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法对可压指数和Hausner比较测定，可压指数=（敲实密度-松密度）×100%；Hausner比=敲定密度/松密度，实验结果表明：可压指数为8.0%，在6.0-10.0%范围内，Hausner比为1.05可压性较好。
本发明所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法压制的一种达卡他韦素薄膜包衣片，其片剂形状为正五边形，其内径d=10mm，外观光滑透亮，该素片经过薄膜包衣，显黄色，均一性好。
本发明所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂及其制备方法制得薄膜包衣片，患者口服后，药物在胃肠道分散均匀，受胃排空率的影响较小，以致产生的个体差异相对较小，同时不会影响药物溶出行为，使药物稳定溶出，达到最佳的治疗效果。
本发明制备的一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，质量标准与原研药几乎一样，工艺简单，填补了国内无该种制剂的空白，打破进口制剂对国内的价格垄断。
附图说明：
图1是达卡他韦薄膜包衣片制剂（实施例1）溶出曲线图；
图2 是 达卡他韦薄膜包衣片制剂（实施例2）溶出曲线图；
图3 是达卡他韦薄膜包衣片制剂（实施例3）溶出曲线图；
图4是达卡他韦薄膜包衣片制剂（实施例4）溶出曲线图；
图5 是达卡他韦薄膜包衣片制剂（实施例5）溶出曲线图；
图6 是达卡他韦薄膜包衣片制剂（实施例6）溶出曲线图。
具体实施方式
本发明公开了一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，按质量百分比，由以下活性成分组成：达卡他韦12.0-20.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂50.0-80.0%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选羧甲基纤维素钠，所述的稀释剂采用微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种，优选微晶纤维素；所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种，优选硬脂酸镁。
本发明公开了一种达卡他韦薄膜包衣片制剂的制备方法，其制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将达卡他韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物达卡他韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
在本发明中，所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂溶出度测定法是以盐酸和SDS缓冲液为介质，采用一定的转速，在温度为37.0℃条件下，经SDS介质溶出0，30，45，60，120 min，分别取各时间点的滤液进行检测，检测方法照含量项下的检测方法进行检测。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，所述实施例仅用于说明本发明，不应视为限定本发明的范围，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行，所用试剂或仪器未注明生产产商者，均为常规产品，可市购而得。
实施例
1
处方：
组成
处方量（mg/片）
达卡他韦
60
交联羧甲基纤维素钠
21
微晶纤维素
273
硬脂酸镁
3
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将达卡他韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物达卡他韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例
2
处方：
组成
处方量（mg/片）
达卡他韦
60
羟丙甲纤维素
21
微晶纤维素
270
硬脂酸镁
6
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将达卡他韦、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物达卡他韦及羟丙甲纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的羟丙甲纤维素、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例
3
处方：
组成
处方量（mg/片）
达卡他韦
60
交联羧甲基纤维素钠
21
无水乳糖
270
硬脂酸镁
6
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将达卡他韦、交联羧甲基纤维素钠、无水乳糖、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物达卡他韦及交联羧甲基纤维素钠、无水乳糖、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例
4
处方：
组成
处方量（mg/片）
达卡他韦
60
交联羧甲基纤维素钠
21
微晶纤维素
135
无水乳糖
135
硬脂酸镁
6
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将达卡他韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、无水乳糖、硬脂酸镁过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物达卡他韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、无水乳糖、硬脂酸镁混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例
5
处方：
组成
处方量（mg/片）
达卡他韦
60
交联羧甲基纤维素钠
21
微晶纤维素
135
无水乳糖
135
微粉硅胶
6
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将达卡他韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、无水乳糖、微粉硅胶过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物达卡他韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、无水乳糖、微粉硅胶混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
实施例
6
处方：
组成
处方量（mg/片）
达卡他韦
60
交联羧甲基纤维素钠
21
微晶纤维素
135
无水乳糖
135
硬脂酸镁
3
微粉硅胶
3
按照上述处方量，制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将达卡他韦、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、无水乳糖、硬脂酸镁、微粉硅胶过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物达卡他韦及交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、无水乳糖、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
本发明将（实施例6）制备的达卡他韦薄膜包衣片制剂与原研药公司美国百时美施贵宝所生产的薄膜包衣片进行崩解度、溶出实验：于37℃条件下，比较两者在经SDS介质溶出0，30，45，60，120 min的溶出他才。
表1达卡他韦薄膜包衣片制剂与原研药Aklinza ®的溶出度研究
表1
实施例
7
达卡他韦薄膜包衣片制剂稳定性考察
为了进一步评价本发明中所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂的稳定性，参照中国药典（2012版）二部附录XIXC原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，在温度40 ±2℃、相对湿度为75% ±5的条件下放置6个月，于第1，2，3，6个月末分别对达卡他韦薄膜包衣片制剂（实施例5制备的）和原研药Aklinza
®进行性状、含量、有关物质及释放度检测。
性状检查
以目视法对样品进行检查，结果如下表2所示，结果表明：本发明所制备的达卡他韦薄膜包衣片制剂在稳定性考核期性状没有变化。
含量及有关物质的检测
在本发明中，所述的达卡他韦薄膜包衣片制剂含量及有关物质的检测方法以辛烷基硅键合硅胶为填充剂，流动相为乙腈，甲醇，磷酸盐缓冲液，流速为1.0mL/min，检测波长为219nm，进行检测（结果见表2）。结果表明：本发明所制备的达卡他韦薄膜包衣片制剂其含量和有关物质的稳定性符合ICH Q3B中的规定。
溶出度的检测
对本例样品进行溶出度检测，结果表明：本发明所制备的达卡他韦薄膜包衣片制剂溶出度有良好的稳定性。
表2
Claims (4)
1.一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，按质量百分比，其特征在于：由以下活性成分组成：达卡他韦12.0-20.0%、崩解剂2.0-8.0%、稀释剂50.0-80.0%、润滑剂0.5-1.5%，所述的崩解剂采用交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种，首选羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素中的一种或两种，优选羧甲基纤维素钠，所述的稀释剂采用微晶纤维素、无水乳糖、甘露醇、聚乙二醇中的一种或多种，首选微晶纤维素、甘露醇中的一种或两种，优选微晶纤维素；所述的润滑剂采用硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或多种，首选硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种，优选硬脂酸镁。
2.根据权利要求1所述的一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，其特征在于：其制备工艺如下：
（1）、物料预处理：将达卡他韦、崩解剂、稀释剂、润滑剂过筛，备用；
（2）、混合：称取处方量的活性药物达卡他韦及崩解剂、稀释剂、润滑剂混合均匀；
（3）、将（2）中混合好的粉末放置于干法制粒机制粒；
（4）、总混合：将（3）所制得干颗粒与处方量的崩解剂、润滑剂混合均匀；
（5）、压制素片：将（4）中制得的颗粒放置高速旋转压片机中压制；
（6）、薄膜包衣：将（5）中制得的合格片进行薄膜包衣，即得。
3. 根据权利要求1或2所制得的一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，其特征在于：片剂形状为正五边形，其内径d=10mm，外观光滑透亮，该素片经过薄膜包衣，显黄色。
4. 根据权利要求1或2所制得的一种达卡他韦薄膜包衣片制剂，其特征在于：服药次数每天一次，该药无需联合用药。
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|---|---|---|---|
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