CN104524640A - 一种用于人工皮肤的梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜的制备方法。其特点是将聚氨酯加入到溶剂中溶解，加入致孔剂，机械搅拌一定时间后得到悬浮液。将上述悬浮液进行真空脱泡后在模具上流延成膜，在无水乙醇凝固浴中进行固化成膜，然后放入去离子水中浸泡，使致孔剂溶解并使其完全脱除。取出薄膜，放入鼓风烘箱干燥，得到具有梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜，其上、下表面规整不卷曲，且手感良好。该膜可用于人工皮肤，具有透水透气性好，吸水率高，力学性能优异，生物亲和性好等优点。

Description

一种用于人工皮肤的梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜及其制备方法

技术领域，

本发明涉及一种用于人工皮肤的梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜及其制备方法，属于生物工程材料技术领域。

背景技术

皮肤是人体最大的器官，是保护人体的天然屏障。对人体起着感知、体温调节、分泌、***、吸收的作用，更是人体免疫***的第一道防线。当皮肤受到严重的创伤或烧伤时，可能导致水电解质失衡、休克、感染一系列严重问题，此时急需自体皮肤来覆盖创伤面。然而自体皮源有限，因此用一种具有一定力学强度、韧性，防水透气，接近人真实皮肤的人工皮肤来暂时替代真皮显得尤为重要，能在一定程度上减少病人的痛苦，挽救患者的生命。

医用聚氨酯具有优异的力学性能，耐水性优良，同时，其具有良好的生物相容性、抗凝血性、无毒、无致畸作用。另一方面聚氨酯易加工，具有较大的分子设计自由度。目前其被广泛应用于人工血管、人工软骨、人工心脏血泵、手术缝合线和医用敷料医疗制品的制备。

人工皮肤是近年来许多国家研究的热点。世界上第一个商品化的人工皮肤叫Integra，是异种来源的真皮替代物,由Burke和Yannas等人开发，具有双层结构。下层由萃取牛的Ι型胶原蛋白(肌腱)和氨基多糖(硫酸软骨素)交联形成具有一定孔洞的支架，孔径在30～120μm之间，孔隙率可达98％，可以允许多种组织细胞、巨噬细胞、淋巴球及血小管的生成，与人体无免疫排斥反应，不降解；上层为无毒的硅橡胶薄膜，能够抵御外界细菌的侵入，控制伤口水分蒸发。但是，该人工皮肤在临床使用上还存在一些缺点：不能长期使用，对创面要求较高，需二次植皮才能覆盖创面。另外，其力学强度较差。上层硅橡胶致密，透气性差。并且价格昂贵，成本较高。

Biobrane是一种双层人工皮肤，上层为硅胶薄膜，下层为尼龙纤维网，网孔中填充萃取自猪皮的胶原蛋白。其具有良好的柔性、无毒性及无菌性。但其不能用于深Ⅲ度烧伤，不能永久使用；同时其力学强度低，上层膜较为致密，透气性差。美国专利US2009/0232878， Woodroof等人描述了一种类似于Biobrane的双层人工皮肤。下层为具有均匀分布空洞的针织尼龙网；上层为一层很薄的硅橡胶薄膜，孔径在0.75～1.05mm。虽然其能给予伤口较好的保护，但其依然不适用于深Ⅲ度烧伤，同时上层硅橡胶孔径过大，难以抵御外界细菌入侵，也达不到防水的效果。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足而提供的一种用于人工皮肤的梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜及其制备方法。其特点是结合了相分离法中的浸没沉淀法和致孔剂滤沥法，将聚氨酯溶解在溶剂中后加入致孔剂，形成悬浮液，在模具上流延成膜，在无水乙醇中相分离过程中固化，形成小孔，在去离子水中滤去致孔剂，形成大孔，分步成孔，最后烘干得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。该方法制得梯度孔结构的聚氨酯多孔膜，孔径具有从上到下逐渐增大。

本发明的目的由以下技术措施实现，其中所述原料份数除特殊说明外，均为质量浓度。

用于人工皮肤的梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜及其制备方法包括以下步骤：

1)将聚氨酯加入溶剂当中，在温度20～70℃进行搅拌溶解完全，得到浓度为50～200g/L的聚氨酯溶液，然后加入粒径为20～250μm，浓度为50～750g/L的致孔剂，搅拌后得到悬浮液；

2)将上述悬浮液在室温、真空度0.06～0.08MPa下脱泡10～60min；

3)将上述脱泡后的悬浮液倒入模具中，流延成薄膜，涂膜厚度为0.5～4mm；

4)将上述薄膜放入温度为20～50℃的无水乙醇中，进行相分离交换，使其固化成膜；

5)将上述固化的薄膜放入温度为5～95℃的去离子水中，滤去致孔剂；

6)将上述薄膜进行干燥，得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜，聚氨酯多孔膜孔径从上至下逐渐增大。

所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或四氢呋喃中的任一种。

所述模具为玻璃、聚四氟乙烯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯腈或聚砜中的任一种。

所述致孔剂为氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任一种。

梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜的制备方法制备得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。

梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜用于治疗人和其它哺乳动物的皮肤缺损的人工皮肤。

结构表征与性能测试：

1)利用扫描电子显微镜观察梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜的上表面、下表面、断面的孔隙结构。

由实施例1按配方25g聚氨酯、200mL N,N-二甲基甲酰胺和80g柠檬酸钠和实施例2制备的样本经扫描电子显微镜观察其各部分形貌，具体步骤如下：剪取一段1cm长、0.5cm宽样品，放入液氮中进行脆断得到断面。剪取0.5cm×0.5cm的样品，用于上下表面的观察。对要观察面进行喷金处理后可进行扫描电子显微镜观察，结果详见图1至图6所示。

2)采用Image-Pro软件计算梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜上表面、下表面、断面的孔径大小。

结果显示，实施例1得到的梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜上表面有较多的小孔，平均孔径大小为1.69μm；下表面的大孔平均孔径大小为87.5μm；断面同时存在大孔和小孔结构，大孔平均孔径为143.5μm，小孔平均孔径为21.6μm。

3)对梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜进行拉伸力学实验，测量起拉伸断裂强度和断裂伸长率。

用裁刀将实施例1制备的样品裁成拉伸样条，试样拉伸试验部分长30mm，宽3.7mm。用万能材料试验机测试其拉伸断裂强度和断裂伸长率，结果如表1所示。

结果表明：该发明所制备的梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜具有优良的力学性能，拉伸断裂强度可达2.17MPa，断裂伸长率可达424％。该力学性能已能够满足人工皮肤的使用需求。

4)测量梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜的水蒸气透过性能。

将实施例1和实施例2制备的样品裁剪成33cm²的圆形膜片，置于水蒸气透过率测试仪中进行测试，每组测试3个平行样，测试温度为37.5℃，测试湿度为90％R H，结果如表2和表3所示。

结果表明：随着致孔剂用量的增加，试样的水蒸气透过率随之增大，从数据上可以看出该梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜水蒸气透过性能可调度较大；涂膜次数从一次增加到三次，水蒸气透过性能大大增强，这主要是因为分次涂膜加快了相交换速度，形成的小孔孔径较大，孔与孔之间的贯穿性更好的原因。

5)测量梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜的吸水率和孔隙率。

将实施例1制备的试样裁剪成边长为0.5cm的方形样品测量其干重，浸没在去离子水中，72h候测量其湿重，由此计算试样的吸水性和孔隙率，结果如表4所示。

结果表明：该发明制备的梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜吸水率可以达到467％，孔隙率 达83％，说明该多孔膜可以有效的吸收皮肤渗析液，为伤口愈合保证一个湿润的环境。

本发明具有以下优点：

1)上表面孔径小，孔径仅为1～2μm，能有效抵御外界细菌；

2)断面孔径呈梯度分布，由上表面至下表面(与模具接触面)孔径逐渐增大，厚度可根据具体需要调节。该结构可有效吸收受损皮肤渗析液，同时保持良好的透气性能。单层的梯度孔结构多孔聚氨酯薄膜具有双层人工皮肤的抵御外界细菌和吸收渗析液的双重功能；

3)断面孔结构可分为大孔和小孔，大孔由致孔剂滤去形成，小孔由相分离机制形成，该结构有利于保证了较好的水透性能，同时又能保持伤口湿润；

4)具有优异的力学性能，拉伸断裂强度可达2MPa以上，同时断裂伸长率达400％以上；

5)具有平整的外观，舒适的手感，下表面相对于上表面孔隙大，因而手感更加柔软；

6)本发明制备工艺十分简单，能耗低，多孔膜的性能易控制；

7)本发明制备过程中的溶剂、凝固浴溶剂均可回收利用，不产生废气废液，对环境友好；

8)本发明制得的成品安全性能优异，对动物体没有毒副作用。

附图说明

图1为实施例1的梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜断面在100倍下的扫描电镜图像

图2为实施例4的梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜在100倍下的扫描电镜图像

图3为图1上部矩形框内在2000倍率下的扫描电镜图像

图4为图1中部矩形框内在2000倍率下的扫描电镜图像

图5为实施例1的梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜上表面在1000倍下的扫描电镜图像

图6为实施例1的梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜下表面在1000倍下的扫描电镜图像

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是本实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据本发明的内容作出一些非本质的改进和调整。

实施例1

将四份25g医用级聚氨酯在60℃下分别溶解在200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然 后分别加入60g、80g、100g、120g粒径为75～150μm的柠檬酸钠，机械搅拌1h后，在室温、真空度为0.06MPa下脱泡20min。将脱泡后的悬浮液均匀倾倒在聚四氟乙烯模具中，涂膜厚度为2mm，然后放入25℃的无水乙醇进行相分离，固化成膜。固化后的聚氨酯多孔膜放入25℃的去离子水中浸泡72h充分滤去致孔剂，每隔24h换一次水。滤去致孔剂的聚氨酯多孔膜放入40℃的鼓风烘箱中烘干，得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。

实施例2

将25g医用级聚氨酯在60℃下溶解在200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入粒径为75～150μm的柠檬酸钠80g，机械搅拌1h后，在室温、真空度为0.06MPa下脱泡20min。将脱泡后的悬浮液分三次均匀倾倒在聚四氟乙烯模具中，每次涂膜厚度为1mm，涂膜后放入25℃的无水乙醇进行相分离，固化成膜。第三次涂膜固化后的聚氨酯多孔膜放入25℃的去离子水中浸泡72h充分滤去致孔剂，每隔24h换一次水。滤去致孔剂的聚氨酯多孔膜放入40℃的鼓风烘箱中烘干，得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。

实施例3

将10g医用级聚氨酯在20℃下溶解在200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入粒径为20～75μm的柠檬酸钠10g，机械搅拌1h后，在室温、真空度为0.06MPa下脱泡10min。将脱泡后的悬浮液均匀倾倒在玻璃模具中，涂膜厚度为1mm，然后放入20℃的无水乙醇进行相分离，固化成膜。固化后的聚氨酯多孔膜放入5℃的去离子水中浸泡72h充分滤去致孔剂，每隔24h换一次水。滤去致孔剂的聚氨酯多孔膜放入40℃的鼓风烘箱中烘干，得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。

实施例4

将15g医用级聚氨酯在20℃下溶解在200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入粒径为20～75μm的氯化钠30g，机械搅拌1h后，在室温、真空度为0.06MPa下脱泡20min。将脱泡后的悬浮液均匀倾倒在聚酯模具中，涂膜厚度为1mm，然后放入30℃的无水乙醇进行相分离，固化成膜。固化后的聚氨酯多孔膜放入25℃的去离子水中浸泡72h充分滤去致孔剂，每隔24h换一次水。滤去致孔剂的聚氨酯多孔膜放入40℃的鼓风烘箱中烘干，得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。

实施例5

将20g医用级聚氨酯在30℃下溶解在200mL的二氧六环中，然后加入粒径为20～75μm的氯化钾50g，机械搅拌1h后，在室温、真空度为0.07MPa下脱泡30min。将脱泡后的悬浮液均匀倾倒在聚乙烯具中，涂膜厚度为2mm，然后放入35℃的无水乙醇进行相分离，固化成膜。固化后的聚氨酯多孔膜放入45℃的去离子水中浸泡72h充分滤去致孔剂，每隔24h换一次水。滤去致孔剂的聚氨酯多孔膜放入40℃的鼓风烘箱中烘干，得到 梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。

实施例6

将25g医用级聚氨酯在40℃下溶解在200mL的二氧六环中，然后加入粒径为75～150μm的柠檬酸钾70g，机械搅拌1h后，在室温、真空度为0.07MPa下脱泡40min。将脱泡后的悬浮液均匀倾倒在聚丙烯模具中，涂膜厚度为2mm，然后放入45℃的无水乙醇进行相分离，固化成膜。固化后的聚氨酯多孔膜放入65℃的去离子水中浸泡72h充分滤去致孔剂，每隔24h换一次水。滤去致孔剂的聚氨酯多孔膜放入40℃的鼓风烘箱中烘干，得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。

实施例7

将30g医用级聚氨酯在50℃下溶解在200mL的二氧六环中，然后加入粒径为75～150μm的碳酸氢钠90g，机械搅拌1h后，在室温、真空度为0.07MPa下脱泡50min。将脱泡后的悬浮液均匀倾倒在聚氯乙烯具中，涂膜厚度为3mm，然后放入到的50℃无水乙醇进行相分离，固化成膜。固化后的聚氨酯多孔膜放入85℃的去离子水中浸泡72h充分滤去致孔剂，每隔24h换一次水。滤去致孔剂的聚氨酯多孔膜放入40℃的鼓风烘箱中烘干，得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。

实施例8

将40g医用级聚氨酯在60℃下溶解在200mL的四氢呋喃中，然后加入粒径为150～250μm的碳酸氢钾110g，机械搅拌1h后，在室温、真空度为0.08MPa下脱泡60min。将脱泡后的悬浮液均匀倾倒在聚乙烯醇模具中，涂膜厚度为3mm，然后放入到25℃无水乙醇进行相分离，固化成膜。固化后的聚氨酯多孔膜放入95℃的去离子水中浸泡72h充分滤去致孔剂，每隔24h换一次水。滤去致孔剂的聚氨酯多孔膜放入40℃的鼓风烘箱中烘干，得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。

实施例9

将50g医用级聚氨酯在60℃下溶解在200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入粒径为150～250μm的柠檬酸钠130g，机械搅拌1h后，在室温、真空度为0.08MPa下脱泡20min。将脱泡后的悬浮液均匀倾倒在聚丙烯腈模具中，涂膜厚度为4mm，然后放入25℃的无水乙醇进行相分离，固化成膜。固化后的聚氨酯多孔膜放入25℃的去离子水中浸泡72h充分滤去致孔剂，每隔24h换一次水。滤去致孔剂的聚氨酯多孔膜放入40℃的鼓风烘箱中烘干，得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。

实施例10

将25g医用级聚氨酯在70℃下分别溶解在200mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后加 入粒径为150～250μm的柠檬酸钠150g，机械搅拌1h后，在室温、真空度为0.08MPa下脱泡20min。然后将脱泡后的悬浮液均匀倾倒在聚砜模具中，涂膜厚度为4mm，然后放入25℃的无水乙醇进行相分离，固化成膜。固化后的聚氨酯多孔膜放入25℃的去离子水中浸泡72h充分滤去致孔剂，每隔24h换一次水。滤去致孔剂的聚氨酯多孔膜放入40℃的鼓风烘箱中烘干，得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。

表1.实施例1样品的力学性能

表2.实施例1样品的水蒸气透过性能

表3.实施例1和实施例2相同配方制品的水蒸气透过性能对比

表4.实施例1样品的吸水率和孔隙率

注：以上实例中使用的医用级聚氨酯弹性体可从市场上购得，本发明所使用的聚氨酯弹性体为美国Lubrizol公司的Pellet hane 2363-80AE 。

Claims (6)

1.一种梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

1)将聚氨酯加入溶剂当中，在温度20～70℃进行搅拌，溶解完全，得到浓度为50～200g/L的聚氨酯溶液，然后加入粒径为20～250μm、浓度为50～750g/L的致孔剂，搅拌后得到悬浮液；

2)将上述悬浮液在室温、真空度0.06～0.08MPa下脱泡10～60min；

3)将上述脱泡后的悬浮液倒入模具中，流延成薄膜，涂膜厚度为0.5～4mm；

4)将上述薄膜放入温度为20～50℃的无水乙醇中，进行相分离，使其固化成膜；

5)将上述固化的薄膜放入温度为5～95℃的去离子水中放置72h，滤去致孔剂；

6)将上述薄膜进行干燥，得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜，聚氨酯多孔膜孔径从上至下逐渐增大。

2.根据权利要求1所述梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜的制备方法，其特征在于溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环或四氢呋喃中的任一种。

3.根据权利要求1所述梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜的制备方法，其特征在于致孔剂为氯化钠、氯化钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任一种。

4.根据权利要求1所述梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜的制备方法，其特征在于模具为玻璃、聚四氟乙烯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯醇、聚丙烯腈或聚砜中的任一种。

5.根据权利要求1～4之一所述梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜的制备方法，其特征在于该方法制备得到梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜。

6.根据权利要求5所述梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜的用途，其特征在于梯度孔结构的多孔聚氨酯薄膜用于治疗人和其它哺乳动物的皮肤缺损的人工皮肤。