CN104523658B - 一种厄多司坦吸入粉雾剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体而言，涉及一种厄多司坦吸入粉雾剂，以超微粉形式主动吸入直接将药送至肺部起效克服药物在胃肠道中的降解作用肝脏首过消除效应生物利用度低问题，由厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188超微粉混合制成质量比为20：3～2：1厄多司坦超微粉的平均粒径为1μm～5μm，其中最大粒径不超过10μm泊洛沙姆188超微粉的平均粒径为60μm～80μm最大粒径不超过100μm。制备方法：将厄多司坦研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到平均粒经为1μm～5μm的超微粉将泊洛沙姆188用超微粉碎机进行超微粉碎得到平均粒径为60μm～80μm的超微粉；将粉碎后的超微粉以20：3～2：1的比例混匀后分装。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体而言，涉及一种厄多司坦吸入粉雾剂及其制备方法。
背景技术
厄多司坦是一种前体药物，结构中带有非游离的封闭的巯基，对局部粘蛋白无活性作用，口服后经代谢产生三个含有游离巯基的代谢产物而发挥药理作用。厄多司坦体内代谢物能使支气管分泌物中粘蛋白的二硫键断裂，并改变分泌物组成和流变学性质，降低痰液粘度，改善受抑制的呼吸功能，本品能清除自由基，有效保护a1-抗胰蛋白酶免受烟、尘诱发的氧化灭活作用，防止对肺弹性蛋白及中性粒细胞的损伤。能明显增加IgA/白蛋白、乳铁蛋白/白蛋白的比值，减弱局部炎症，增强和改善抗生素对支气管粘膜的渗透作用，有利于呼吸道各种炎症的治疗。厄多司坦的结构式如下：
临床中应用的厄多司坦目前均为口服型,比如有口服的厄多司坦胶囊，厄多司坦分散片等，但是口服给药存在胃、肠道降解作用，以及胃肠道首过效应和肝脏首过消除效应，使药物进入血液循环的的原型药物减少。在药物进入血液循环前被胃肠道粘膜或肝脏中的酶代谢，影响到药物的疗效，减小到达体循环的药量和血药浓度，以及生物利用度低等问题。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种厄多司坦吸入粉雾剂，具有良好的吸收性和稳定性，而且以超微粉形式主动吸入，直接将药送至肺部起效，能够克服药物在胃肠道中的降解作用，以及肝脏首过消除效应和生物利用度低等问题，使用方便，价格亦较为低廉。
本发明的另一个目的在于提供一种厄多司坦吸入粉雾剂的制备方法。
在本发明的目的是这样实现的：一种厄多司坦吸入粉雾剂，由厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188超微粉混合制成；其中所述厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188超微粉的质量比为20：3～2：1；
所述厄多司坦超微粉的平均粒径为1μm～5μm，其中最大粒径不超过10μm；所述泊洛沙姆188超微粉的平均粒径为60μm～80μm，最大粒径不超过100μm。
目前临床中应用的厄多司坦均为口服型，比如有口服的厄多司坦胶囊，厄多司坦分散片等，但是口服给药存在胃、肠道降解作用，以及胃肠道首过效应和肝脏首过消除效应，使药物进入血液循环的的原型药物减少。在药物进入血液循环前被胃肠道粘膜或肝脏中的酶代谢，影响到药物的疗效，减小到达体循环的药量和血药浓度，以及生物利用度低的问题。
同时大颗粒的厄多司坦的干粉剂型的吸收性比较差，而以往临床上都是做成厄多司坦大颗粒灌装的胶囊或者分散片使用，但是，本发明通过大量的试验发现，将厄多司坦干粉与泊洛沙姆188超微粉以特定比例混合之后，能够提高厄多司坦干粉的吸收率。所以，最终得到将厄多司坦干粉与泊洛沙姆188超微粉以20：3～2：1的质量比混合能够提高厄多司坦干粉的吸收率。而且以该配比制成的厄多司坦干粉剂能够有效避免厄多司坦的用量过大的问题。
但是，因为是直接将干药粉从腔体吸入进入肺部，所以，以往制成的厄多司坦大颗粒不能满足需要，同时，不仅需要满足患者在喷入时对药物的接受度，而且需要减轻患者的不适感，同时在从腔体吸入肺部的过程中，为了避免胃、肠道降解作用，以及胃肠道首过效应和肝脏首过消除效应，本发明人又通过大量的正交实验调整厄多司坦干粉和泊洛沙姆188的粒径，将厄多司坦干粉制成厄多司坦超微粉，使其平均粒径为1μm～5μm，最大粒径不超过10μm；将泊洛沙姆188干粉制成泊洛沙姆188超微粉，其平均粒径为60μm～80μm，最大粒径不超过100μm。以这样的粒径将二者按照上述比例混合，在泊洛沙姆188超微粉协同作用下，避免了胃、肠道降解作用，以及胃肠道首过效应，同时减小了厄多司坦超微粉在到达肺部的过程中产生的肝脏首过消除效应，而且患者的接受程度高，完全没有不适感，也大大提高了厄多司坦的使用效率和用药安全性。
同时，通过试验证明，通过本发明提供的厄多司坦吸入粉雾剂通过腔体给药后，其血药浓度远高于片剂或者大的颗粒剂的给药后的血药浓度。
本发明提供的厄多司坦吸入粉雾剂，患者能够通过吸入装置自主主动吸入，将药物直接运至肺部起效，减少药物的胃、肠道降解作用，以及胃肠道首过效应和肝脏首过消除效应，不需要医护人员的帮助即可自主进行，使用方便；而且制备成本低，临床使用价格亦较为低廉。
同时，通过本发明提供的厄多司坦吸入粉雾剂直接对肺部吸入给药，还具有以下优点：
①无胃肠道降解作用；
②无肝脏首过效应；
③药物吸收迅速，给药后起效快；
④大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；
⑤小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药；
⑥药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；
⑦可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；
⑧患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；
⑨起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。
进一步地，所述厄多司坦超微粉与所述泊洛沙姆188超微粉的质量比为20：5～20：7。
进一步地，200mg的所述厄多司坦超微粉与60～100mg的所述泊洛沙姆188超微粉混合。
进一步地，300mg的所述厄多司坦超微粉与70～90mg的所述泊洛沙姆188超微粉混合。
进一步地，400mg的所述厄多司坦超微粉与75～85mg的所述泊洛沙姆188超微粉混合。
进一步地，所述厄多司坦超微粉的平均粒径为2μm～4μm，所述泊洛沙姆188超微粉的平均粒径为65μm～75μm。优选地，所述厄多司坦超微粉的平均粒径为3μm，所述泊洛沙姆188超微粉的平均粒径为70μm。
本发明还提供了制备厄多司坦吸入粉雾剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将厄多司坦研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到平均粒经为1μm～5μm的厄多司坦超微粉；
步骤二：将泊洛沙姆188用超微粉碎机进行超微粉碎，得到平均粒径为60μm～80μm的泊洛沙姆188超微粉；
步骤三：将粉碎后的厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188超微粉以质量比为20：3～2：1的比例混匀后，用胶囊分装。
通过该方法制成的厄多司坦吸入粉雾剂能够有效提高粉碎后的厄多司坦和泊洛沙姆188粒径的均匀性，减小二者之间的堆积密度差，提高二者混合的均匀程度以及在长期静置过程中产生的静置分层现象。
进一步地，步骤一中，得到的所述厄多司坦超微粉的平均粒径为2μm～4μm；
步骤二中，得到的所述泊洛沙姆188超微粉的平均粒径为65μm～75μm。
进一步地，步骤三中，将粉碎后的所述厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188超微粉以质量比为20：5～20：7的比例混匀后，用0-2号胶囊进行分装。
使用方法：使用本发明所提供的厄多司坦吸入粉雾剂时，将分装好的胶囊装入胶囊型粉雾剂吸入装置内，患者使用胶囊型粉雾剂吸入装置上设置的吸嘴直接吸入粉雾剂，粉雾剂能够被直接吸入肺部起效。
与现有技术相比，本发明涉及的厄多司坦吸入粉雾剂及其制备方法还具有如下有益效果：
(1)提供了一种厄多司坦前所未有的剂型和肺部给药方式，减少药物的胃、肠道降解作用，以及胃肠道首过效应和肝脏首过消除效应，提高了药物的有效利用率。
(2)厄多司坦原料粒径均小于10μm，提高了用药安全性和有效性，而且使用的患者无不适感。
(3)其制备过程比较简单，操作方便，适合工业化生产，而且减小了厄多司坦超微粉和泊洛沙姆188超微粉之间的堆积密度差，提高二者混合的均匀程度以及在长期静置过程中产生的静置分层现象。
附图说明：
图1为本发明提供的厄多司坦超微粉扫描电镜图；
图2为本发明提供的泊洛沙姆188微粉扫描电镜图；
图3为本发明提供的厄多司坦粉雾剂和目前临床使用的厄多司坦片剂在给药后的3小时内患者体内的血药浓度变化图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例子对本发明做进一步的详细描述。
一种厄多司坦吸入粉雾剂，由厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188超微粉混合制成；其中所述厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188超微粉的质量比为20：3～2：1；
优选地，所述厄多司坦超微粉与所述泊洛沙姆188超微粉的质量比为20：5～20：7。
根据厄多司坦的安全用量，优选地，200mg的厄多司坦超微粉与60～100mg的泊洛沙姆188微粉混合。300mg的厄多司坦超微粉与70～90mg的泊洛沙姆188微粉混合。400mg的厄多司坦超微粉与75～85mg的所述泊洛沙姆188微粉混合。更优选地，200mg的厄多司坦超微粉与70～90mg的泊洛沙姆188微粉混合。300mg的厄多司坦超微粉与75～85mg的泊洛沙姆188微粉混合。400mg的厄多司坦超微粉与78～82mg的所述泊洛沙姆188微粉混合。
所述厄多司坦超微粉的平均粒径为1μm～5μm，其中最大粒径不超过10μm；所述泊洛沙姆188超微粉的平均粒径为60μm～80μm，最大粒径不超过100μm。
优选地，厄多司坦超微粉的平均粒径为2μm～4μm，泊洛沙姆188微粉的平均粒径为65μm～75μm。更优选地，厄多司坦超微粉的平均粒径为3μm，泊洛沙姆188微粉的平均粒径为70μm。
本发明所述的厄多司坦胶囊型吸入粉雾剂可吸入形式是超微干粉，其活性成分为厄多司坦，化学名为：(±)-N-[2—(羧甲基巯基)-乙酰基]-高半胱氨酸硫内酯。厄多司坦超微粉的平均粒径在1μm～5μm，最大粒径不超过10μm。所得到的厄多司坦超微粉扫描电镜图参见附图1。
本发明所述的厄多司坦吸入粉雾剂药用载体为泊洛沙姆188，微粉化后的平均粒径60μm～80μm，最大粒径不超过100μm。所得到的泊洛沙姆188微粉扫描电镜图参见附图2。
目前临床中应用的厄多司坦均为口服型，比如有口服的厄多司坦胶囊，厄多司坦分散片等，但是口服给药存在胃、肠道降解作用，以及胃肠道首过效应和肝脏首过消除效应，使药物进入血液循环的的原型药物减少。在药物进入血液循环前被胃肠道粘膜或肝脏中的酶代谢，影响到药物的疗效，减小到达体循环的药量和血药浓度，以及生物利用度低的问题。
同时大颗粒的厄多司坦的干粉剂型的吸收性比较差，而以往临床上都是做成厄多司坦大颗粒灌装的胶囊或者分散片使用，但是，本发明通过大量的试验发现，将厄多司坦干粉与泊洛沙姆188超微粉以特定比例混合之后，能够提高厄多司坦干粉的吸收率。所以，最终得到将厄多司坦干粉与泊洛沙姆188超微粉以20：3～2：1的质量比混合能够提高厄多司坦干粉的吸收率。而且以该配比制成的厄多司坦干粉剂能够有效避免厄多司坦的用量过大的问题。
但是，因为是直接将干药粉从腔体吸入进入肺部，所以，以往制成的厄多司坦大颗粒不能满足需要，同时，不仅需要满足患者在喷入时对药物的接受度，而且需要减轻患者的不适感，同时在从腔体吸入肺部的过程中，为了避免胃、肠道降解作用，以及胃肠道首过效应和肝脏首过消除效应，本发明人又通过大量的正交实验调整厄多司坦干粉和泊洛沙姆188的粒径，将厄多司坦干粉制成厄多司坦超微粉，使其平均粒径为1μm～5μm，最大粒径不超过10μm；将泊洛沙姆188干粉制成泊洛沙姆188超微粉，其平均粒径为60μm～80μm，最大粒径不超过100μm。以这样的粒径将二者按照上述比例混合，在泊洛沙姆188超微粉协同作用下，避免了胃、肠道降解作用，以及胃肠道首过效应，同时减小了厄多司坦超微粉在到达肺部的过程中产生的肝脏首过消除效应，而且患者的接受程度高，完全没有不适感，也大大提高了厄多司坦的使用效率和用药安全性。
同时，通过试验证明，通过本发明提供的厄多司坦吸入粉雾剂通过腔体给药后，其血药浓度远高于片剂或者大的颗粒剂的给药后的血药浓度。
本发明提供的厄多司坦吸入粉雾剂，患者能够通过吸入装置自主主动吸入，将药物直接运至肺部起效，减少药物的胃、肠道降解作用，以及胃肠道首过效应和肝脏首过消除效应，不需要医护人员的帮助即可自主进行，使用方便；而且制备成本低，临床使用价格亦较为低廉。
同时，通过本发明提供的厄多司坦吸入粉雾剂直接对肺部吸入给药，还具有以下优点：
①无胃肠道降解作用；
②无肝脏首过效应；
③药物吸收迅速，给药后起效快；
④大分子药物的生物利用度可以通过吸收促进剂或其它方法的应用来提高；
⑤小分子药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药；
⑥药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；
⑦可用于胃肠道难以吸收的水溶性大的药物；
⑧患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；
⑨起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小。
本发明还提供了厄多司坦吸入粉雾剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：将厄多司坦研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到平均粒经为1μm～5μm的厄多司坦超微粉；优选地，得到的所述厄多司坦超微粉的平均粒径为2μm～4μm。
步骤二：将泊洛沙姆188用超微粉碎机进行超微粉碎，得到平均粒径为60μm～80μm的泊洛沙姆188超微粉；优选地，得到的所述泊洛沙姆188超微粉的平均粒径为65μm～75μm。
步骤三：将粉碎后的厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188超微粉以质量比为20：3～2：1的比例混匀后，用胶囊分装。为了提高配比的有效性，优选地，将研磨后的所述厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188微粉以质量比为20：5～20：7的比例混匀后，用0-2号胶囊进行分装。
通过该方法制成的厄多司坦吸入粉雾剂能够有效提高粉碎后的厄多司坦和泊洛沙姆188粒径的均匀性，减小二者之间的堆积密度差，提高二者混合的均匀程度以及在长期静置过程中产生的静置分层现象。
实施例1：
将厄多司坦药物研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到粒经为1μm～5μm的厄多司坦超微干粉：将泊洛沙姆188用高速研磨粉碎机粉碎，得到粒径为60μm～80μm泊洛沙姆188超微粉；称取200g厄多司坦超微粉与60g泊洛沙姆188微粉，按等量递增法混合，充分混合均匀后，填充2号胶囊，每粒填充260mg，制成1000粒胶囊，即得。
实施例2：
将厄多司坦药物研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到粒经为1μm～2μm的超微粉：将泊洛沙姆188用高速研磨粉碎机粉碎，得到粒径为60μm～65μm泊洛沙姆188超微粉；称取200g厄多司坦超微粉与80g泊洛沙姆188微粉，按等量递增法混合，充分混合均匀后，填充2号胶囊，每粒填充280mg，制成1000粒胶囊，即得。
实施例3：
将厄多司坦药物研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到粒经为1μm～3μm的超微粉：将泊洛沙姆188用高速研磨粉碎机粉碎，得到粒径为60μm～70μm的泊洛沙姆188超微粉；称取200g厄多司坦微粉与100g泊洛沙姆188微粉，按等量递增法混合，充分混合均匀后，填充2号胶囊，每粒填充300mg，制成1000粒胶囊，即得。
实施例4：
将厄多司坦药物研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到粒经为2μm～3μm的超微干粉：将泊洛沙姆188用高速研磨粉碎机，高速研磨粉碎，得到粒径为65μm～70μm泊洛沙姆188超微粉；称取300g厄多司坦微粉与60g泊洛沙姆188超微粉，按等量递增法混合，充分混合均匀后，填充1号胶囊，每粒填充360mg，制成1000粒胶囊，即得。
实施例5：
称取厄多司坦药物超微粉300g和泊洛沙姆188微粉80g，按等量递增法混合，充分混合均匀后，填充1号胶囊，每粒380㎎，共制成1000粒胶囊，即得厄多司坦吸入粉雾剂。
实施例6：
称取厄多司坦药物超微粉300g和泊洛沙姆188微粉100g，按等量递增法混合，充分混合均匀后，填充1号胶囊，每粒400㎎，共制成1000粒胶囊，即得厄多司坦吸入粉雾剂。
实施例7：
称取厄多司坦药物超微粉400g和泊洛沙姆188微粉60g，按等量递增法混合，充分混合均匀后，填充0号胶囊，每粒460㎎，共制成1000粒胶囊，即得厄多司坦吸入粉雾剂。
实施例8：
称取厄多司坦药物超微粉400g和泊洛沙姆188微粉80g，按等量递增法混合，充分混合均匀后，填充0号胶囊，每粒480㎎，共制成1000粒胶囊，即得厄多司坦吸入粉雾剂。
实施例9：
称取厄多司坦药物超微粉400g和泊洛沙姆188微粉100g，按等量递增法混合，充分混合均匀后，填充0号胶囊，每粒500㎎，共制成1000粒胶囊，即得厄多司坦吸入粉雾剂。
实验例1：不同给药途径对厄多斯坦生物利用度的影响
方法：家兔8只，雌雄不限，体重1.7～2.0kg。分为口服市售厄多斯坦片组和厄多司坦吸入粉雾剂组，每组4只，所用的厄多司坦吸入粉雾剂均含主药300mg，给药后分别在0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0h采血，置冰箱中待测备用。采用高效液相色谱法测定厄多司坦在全血中的浓度。
按照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)进行测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L枸橼酸-乙腈(65：35)并用三乙胺调节pH值至3.0为流动相；检测波长为254nm；流速为1ml/min；柱温为室温，进样体积为10μl。以每组实验的浓度平均值为纵坐标，时间为横坐标作图，结果如附图3所示。
从上述临床实验可以看出，本发明提供的厄多司坦吸入粉雾剂相比较市售的厄多斯坦片剂，其从腔道给药后，在3小时之内，其血药浓度均远远高于片剂给药后的血药浓度，而且见效快，根据附图可以看到，本发明提供的厄多司坦吸入粉雾剂通过腔道给药，半小时之后其血药浓度达到0.9mg/ml，而厄多司坦片剂的血药浓度则仅为0.7mg/ml，厄多司坦吸入粉雾剂给药1小时后，其血药浓度已经达到1.3mg/ml以上，而厄多司坦片剂其血药浓度仅为0.9～1mg/ml之间。而且，本发明在给药1.5小时的时候，其血药浓度达到1.4mg/ml，而厄多司坦片剂的血药浓度仅为1.2mg/ml，而且在后续的2小时之内，厄多司坦吸入粉雾剂的血药浓度持续高于厄多司坦片剂的血药浓度，则说明厄多司坦吸入粉雾剂的有效利用率远远高于现有的厄多司坦片剂，则能够直接作用于病症所在之处的肺部的有效成分更高，当然，其治愈率也更高。
实验例2:
厄多司坦吸入粉雾剂对慢性支气管炎急性期的临床疗效观察
方法：将117例临床上确诊为慢性支气管炎急性发作期的患者随机分为治疗组58例、对照组59例，治疗组：服用厄多司坦吸入粉雾剂；对照组：口服市售的厄多司坦片，疗程均为7天。
(1)疗效标准：
A.显效：病状体征开始出现好的效果，但效果甚微。
B.有效：病状体征有比较明显的好的效果。
C.无效：病状体征没有变化。
(2)治疗结果：两组临床治疗效果见下表1。
表1 厄多司坦吸入粉雾剂临床治疗观察统计
从上表的两组比较可以看出，本发明的剂型，在临床上取得较好的疗效，58名患者服用本发明的制剂7天后未见不良反应，其治疗效果优于片剂。
本发明制备的厄多司坦吸入粉雾剂无胃肠道降解作用，无肝脏首过效应，药物吸收迅速，给药后起效快，保证了产品疗效的同时能降低其不良反应，提高用药安全性；该剂型可随身携带、用药方便，提高患者的依从性。值得临床推广应用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种厄多司坦吸入粉雾剂，其特征在于，由厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188超微粉混合制成；其中所述厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188超微粉的质量比为20：3～2：1；
所述厄多司坦超微粉的平均粒径为1μm～5μm，其中最大粒径不超过10μm；所述泊洛沙姆188超微粉的平均粒径为60μm～80μm，最大粒径不超过100μm。
2.根据权利要求1所述的一种厄多司坦吸入粉雾剂，其特征在于，所述厄多司坦超微粉与所述泊洛沙姆188超微粉的质量比为20：5～20：7。
3.根据权利要求1所述的一种厄多司坦吸入粉雾剂，其特征在于，200mg的所述厄多司坦超微粉与60～100mg的所述泊洛沙姆188超微粉混合。
4.根据权利要求1所述的一种厄多司坦吸入粉雾剂，其特征在于，300mg的所述厄多司坦超微粉与70～90mg的所述泊洛沙姆188超微粉混合。
5.根据权利要求1所述的一种厄多司坦吸入粉雾剂，其特征在于，400mg的所述厄多司坦超微粉与75～85mg的所述泊洛沙姆188超微粉混合。
6.根据权利要求1所述的一种厄多司坦吸入粉雾剂，其特征在于，所述厄多司坦超微粉的平均粒径为2μm～4μm，所述泊洛沙姆188超微粉的平均粒径为65μm～75μm。
7.制备权利要求1所述的厄多司坦吸入粉雾剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：将厄多司坦研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到平均粒径为1μm～5μm的厄多司坦超微粉；
步骤二：将泊洛沙姆188用超微粉碎机进行超微粉碎，得到平均粒径为60μm～80μm的泊洛沙姆188超微粉；
步骤三：将粉碎后的厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188超微粉以质量比 为20：3～2：1的比例混匀后，用胶囊分装。
8.根据权利要求7所述的制备厄多司坦吸入粉雾剂的方法，其特征在于，
步骤一中，得到的所述厄多司坦超微粉的平均粒径为2μm～4μm；
步骤二中，得到的所述泊洛沙姆188超微粉的平均粒径为65μm～75μm。
9.根据权利要求7所述的制备厄多司坦吸入粉雾剂的方法，其特征在于，
步骤三中，将粉碎后的所述厄多司坦超微粉与泊洛沙姆188超微粉以质量比为20：5～20：7的比例混匀后，用0-2号胶囊进行分装。
10.根据权利要求7所述的制备厄多司坦吸入粉雾剂的方法，其特征在于，所述超微粉碎机为气流超微粉碎机。
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