CN104523630A

CN104523630A - 一种奈韦拉平片剂

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Publication number: CN104523630A
Application number: CN201510031129.3A
Authority: CN
Inventors: 张贵民; 赵星星; 郭增光
Original assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-01-22
Filing date: 2015-01-22
Publication date: 2015-04-22
Anticipated expiration: 2035-01-22
Also published as: CN104523630B

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种奈韦拉平片剂，所述片剂含有奈韦拉平、有机酸和β-环糊精，所述奈韦拉平、有机酸混合进行气流粉碎，用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯制粒后，然后与β-环糊精以及药学上可接受的辅料混合均匀，压片而成。本发明与现有技术相比，工艺简单，溶出速度快，并且药物在四种常规溶出介质中均能够完全溶出。

Description

一种奈韦拉平片剂

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奈韦拉平片剂。

背景技术

奈韦拉平是一种非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside Reverse TranscriptaseInhibitor，NNRTI)，通过与HIV-1的逆转录酶(RT)直接连接并通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性。不与底物或三磷酸核苷产生竞争，可与其它抗逆转录病毒药物合用治疗HIV-1感染。1996年6月被美国食品与药品管理局(FDA)批准与核苷类药物治疗成年人HIV感染，其分子式为C₁₅H₁₄N₄O，分子量为266.3，结构式如下：

奈韦拉平为脂溶性药物，在水中溶解度约0.1mg/ml(PH值中性)，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，尤其是奈韦拉平在四种常规溶出介质中溶出行为不一致，服药后个体差异较大。

专利CN101784263B公开了一种奈韦拉平的延长释放制剂。

专利CN200610124250公开了一种奈韦拉平片及其制备方法，该奈韦拉平片是由(以重量份计)200份的奈韦拉平、120-150份的乳糖、50-70份的微晶纤维素、15-20份的羧甲基淀粉钠、4-5份的微粉硅胶、3-4份的硬脂酸镁和2-3份的聚维酮K30制成。

现有文献均未解决所述溶出问题。因而寻求一种简便方法来增加奈韦拉平在四种溶出介质中的溶出度，减少个体差异对其吸收的影响尤其重要。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备工艺简单、药物利用率高、物理性质稳定、并能显著提高奈韦拉平在四种常规溶出介质(水、pH1.0的盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8的磷酸盐缓冲液)中的溶出度的片剂及其制备方法。

具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明提供了一种奈韦拉平片剂，含有奈韦拉平、有机酸、β-环糊精，由如下方法制备而成：奈韦拉平、有机酸混合进行气流粉碎，用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯制粒后，然后与β-环糊精以及药学上可接受的辅料混合均匀，压片而成。

所述的有机酸包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。

所述的奈韦拉平片剂，奈韦拉平与有机酸的重量比为1∶1.4-2.4。优选地，重量比为1∶2。

所述的奈韦拉平片剂，奈韦拉平与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1∶0.08-0.12。优选地，重量比为1∶0.1。

所述的奈韦拉平片剂，奈韦拉平与β-环糊精的重量比为1∶0.8-1.2。优选地，重量比为1∶1。

所述的药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉和糊精中的一种或多种。

所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇和二氧化硅中的一种或多种。

本发明与现有技术相比，工艺简单，溶出速度快，并且药物在四种常规溶出介质中均能够完全溶出。

附图说明

图1实施例1在pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、纯化水四种溶出介质中的溶出曲线

图2实施例2在pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、纯化水四种溶出介质中的溶出曲线

图3实施例3在pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、纯化水四种溶出介质中的溶出曲线

图4实施例4在pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、纯化水四种溶出介质中的溶出曲线

图5实施例5在pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、纯化水四种溶出介质中的溶出曲线

图6实施例6在pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、纯化水四种溶出介质中的溶出曲线

图7对比实施例1在pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、纯化水四种溶出介质中的溶出曲线

图8对比实施例2在pH1.0盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、纯化水四种溶出介质中的溶出曲线

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

处方：

制备工艺：

奈韦拉平、柠檬酸分别粉碎过80目筛，将奈韦拉平与柠檬酸混合均匀后进行气流粉碎，D₉₀＝8.7μm，使用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯制粒，30目筛整粒，然后加入β-环糊精、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例2

处方：

制备工艺：

奈韦拉平、酒石酸分别粉碎过80目筛，将奈韦拉平与酒石酸混合均匀后进行气流粉碎，D₉₀＝8.6μm，使用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯制粒，30目筛整粒，然后加入β-环糊精、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例3

处方：

制备工艺：

奈韦拉平、苹果酸分别粉碎过80目筛，将奈韦拉平与苹果酸混合均匀后进行气流粉碎，D₉₀＝8.8μm，然后使用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯制粒，30目筛整粒，加入β-环糊精、甘露醇低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例4

处方：

制备工艺：

奈韦拉平、柠檬分别粉碎过80目筛，将奈韦拉平与柠檬酸混合均匀后进行气流粉碎，D₉₀＝8.7μm，使用水制粒，30目筛整粒，50℃烘干，然后加入β-环糊精、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例5

处方：

制备工艺：

奈韦拉平、酒石酸分别粉碎过80目筛，将奈韦拉平与酒石酸混合均匀后进行气流粉碎，D₉₀＝8.6μm，使用纯化水制粒，30目筛整粒，50℃烘干，然后加入β-环糊精、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例6

处方：

制备工艺：

奈韦拉平、苹果酸分别粉碎过80目筛，将奈韦拉平与苹果酸混合均匀后进行气流粉碎，D₉₀＝8.8μm，使用纯化水制粒，30目筛整粒，50℃烘干，然后加入β-环糊精、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

对比实施例1

处方：

制备工艺：

奈韦拉平进行气流粉碎，D₉₀＝8.2μm，然后加入微晶纤维素混合均匀，使用纯化水制粒，30目筛整粒，50℃烘干，干颗粒与低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。对比实施例2

处方：

制备工艺：

奈韦拉平、酒石酸分别粉碎过80目筛，然后加入甘露醇混合均匀，使用纯化水制粒，30目筛整粒，50℃烘干，干颗粒与交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

验证实施例

溶出度测定。采用高效液相色谱法对奈韦拉平片的溶出度进行测定，用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以乙腈-水(23∶77)为流动相；检测波长为214nm。另取奈韦拉平对照品适量，精密称定，加乙醇超声溶解并稀释制成每1ml中约含13.5μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品溶液中奈韦拉平的溶出度。本品60min的溶出量应不低于标示量的75％(Q)。溶出介质：水、pH1.0的盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液，介质体积：900ml，搅拌桨转速50转/分，于5、10、15、30、45、60分钟分别取样。溶出度测定方法参照中国药典2010年版二部附录XC第二法。

实施例1-3所得制剂60min时能够在四种常规溶剂中完全溶出，实施例4-6只采用奈韦拉平与有机酸共同微粉化技术，提高了制剂在四种溶出介质中的溶出度，但没使用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯制粒增溶，60min没有完全溶出；对比实施例1中奈韦拉平单独微粉化不能达到本专利增溶效果，对比实施例2为普通方法制得奈韦拉平。

另外，奈韦拉平与柠檬酸的重量比为1∶1.6-2.4，优选为1∶2时，溶出效果优于其他配比；奈韦拉平与酒石酸的重量比为1∶1.4-2.2，优选为1∶1.8时，溶出效果优于其他配比；奈韦拉平与苹果酸的重量比为1∶1.6-2.4，优选为1∶2时，溶出效果优于其他配比；奈韦拉平与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1∶0.08-0.12，优选为1∶0.1时，溶出效果优于其他配比；奈韦拉平与β-环糊精的重量比为1∶0.8-1.2，优选为1∶1时，溶出效果优于其他配比。

Claims

1.一种奈韦拉平片剂，其特征在于，它含有奈韦拉平、有机酸和β-环糊精，由如下方法制备而成：奈韦拉平、有机酸混合进行气流粉碎，用辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯制粒后，然后与β-环糊精以及药学上可接受的辅料混合均匀，压片而成。

2.根据权利要求1所述的奈韦拉平片剂，其特征在于，所述的有机酸为柠檬酸或酒石酸或苹果酸。

3.根据权利要求1所述的奈韦拉平片剂，其特征在于，奈韦拉平与柠檬酸的重量比为1:1.6-2.4；优选为1:2。

4.根据权利要求1所述的奈韦拉平片剂，其特征在于，奈韦拉平与酒石酸的重量比为1:1.4-2.2；优选为1:1.8。

5.根据权利要求1所述的奈韦拉平片剂，其特征在于，奈韦拉平与苹果酸的重量比为1:1.6-2.4；优选为1:2。

6.根据权利要求1所述的奈韦拉平片剂，其特征在于，奈韦拉平与辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比为1：0.08-0.12；优选为1:0.1。

7.根据权利要求1所述的奈韦拉平片剂，其特征在于，奈韦拉平与β-环糊精的重量比为1：0.8-1.2；优选为1:1。

8.根据权利要求1所述的奈韦拉平片剂，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂、润滑剂。

9.根据权利要求1所述的奈韦拉平片剂，其特征在于，所述的填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糊精中的一种或多种；所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠、聚乙二醇、二氧化硅中的一种或多种。