CN104510718A - 能常温保存的米索前列醇***用固体组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有药物活性成分米索前列醇的***固体组合物及其制备方法。该组合物属***局部用制剂，具有促宫颈成熟、加强宫缩、缩短分娩产程的作用。因米索前列醇在室温下及强酸碱环境下极不稳定，无法在常温下保存，且在制备过程中易产生粘冲、流动性差的难题。本发明采用特定配比的处方和工艺，克服上述缺陷。该处方包括：米索前列醇及药用辅料。特别工艺采用干法制粒或直接压片法，将米索前列醇优先与二氧化硅或微粉硅胶混合，增加其稳定性。该制备方法简便实用、制造成本低，适合工业化生产；产品质量稳定，无需低温保存，可在室温条件下长期放置。该产品应用方便，在人体***环境下可在20分钟内迅速崩融，鲜有不适感，患者顺应性好。

Description

能常温保存的米索前列醇***用固体组合物及其制备方法

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种米索前列醇***用固体组合物的药物制剂及其制备方法。

背景技术

米索前列醇是一种化学合成的***素E₁(前列地尔)的衍生物。是西尔公司制造的，于1988年12月获美国FDA(食品药物管理局)的批准，最初是用于治疗胃溃疡和十二指肠溃疡以及由于非甾体抗炎药诱发的消化性溃疡的药物，剂型是普通片剂，规格为200mg/片。后来在临床上米索前列醇和米非司酮序贯配伍使用，用于终止早期妊娠，后来又有埃及和巴西等国将小剂量米索前列醇用于足月妊娠分娩引产中的促宫颈成熟和加强宫缩。

虽然到目前为止分娩动因尚未完全明确，但已知宫颈成熟度对其起重要作用，宫颈不成熟是导致分娩无法发动的主要原因，因此宫颈成熟与否是影响分娩是否顺利进行的关键因素之一。据国外报道，约50％接受引产的足月妊娠孕妇会由于宫颈条件不佳而需促宫颈成熟，另外，在一些特殊情况下，为保障母婴的安全需立即终止妊娠。因此，安全有效的促宫颈成熟的方法对晚期足月妊娠引产是否成功起着至关重要的作用，故而使用诱发宫缩并促进宫颈成熟的催产药物不仅临床必需，而且需求量极大。

但是目前在我国，临床医生们苦于没有适宜的、用于***给药的米索前列醇制剂和规范的规格可以使用，只能将现在的米索前列醇普通片(200μg/片)进行分割作为***片使用，这种方式极易引发感染，操作方面既繁琐又不准确。且经发明人试验，市售米索前列醇片(200ug)的1/8用量，即25μg，按照中国药典2010版融变时限的测定方法测定，结果超过30分钟，不符合规定。所以临床使用200ug的口服片剂分割成1/8用药，并没有达到临床上的最好疗效。更严重的是极可能引发由于给药量不准而致用药过量的情况出现，从而导致宫缩过频、过强等情况的出现；且市面上销售的多个厂家的口服200μg片剂均需要低温保存，给运输、贮存和使用带来了诸多不便。因此临床迫切需要规范的、小规格的(25μg/片)、专用于引产的米索前列醇***片上市。因此，大规模工业化生产该产品，并能常温保存，则可降低生产、物流、使用、贮存等环节的成本，极大地满足临床应用需求。

经查阅现有专利，发现所公布的***片的处方和工艺均不适合米索前列醇制剂的制备：

专利CN102048759A公开了一种嘎木朱尔***片及其制备方法，属中药复方制剂，由于其主药是多种中药提取物的混合物，所以采用的辅料经过对米索前列醇制剂的应用发现，在制备过程中粘冲、颗粒流动性差，导致含量均匀度不合格；又因为有高温干燥过程，致使米索前列醇降解，制剂质量不稳定，因此不适于制备米索前列醇的固体制剂。

专利CN102416018A公开了一种含曲安奈德的制剂治疗***的方法，湿法制粒，40-60度干燥；专利CN1958007A公开了一种治疗***、***的***片及其制备方法，为中药复方制剂，同样采用了湿法制粒。传统的湿法制粒工艺，无法避免高温颗粒干燥过程，而主要成分米索前列醇对温度极其敏感，在高温条件下容易降解，使制剂不稳定，因此该工艺不适合制备米索前列醇。

专利201110278270.5公开了一种米索前列醇***缓释栓及制备方法，该制剂以医用海绵为药物载体，包括米索前列醇、溶剂、增塑剂、阻滞剂和终止绳。其缺陷为生产工艺复杂，并且须在极低温度下储存，产品的质量稳定性差，无法在实际生产中应用，另外使用了不能降解的医用海绵和终止绳。

专利CN1214784C公开了一种米索前列醇***速释片及制备方法，其缺陷为所制备的产品需低温保存，不能室温长期放置。该发明采用湿法制粒，无法避免高温颗粒干燥工艺。而该制剂的主要成分米索前列醇对温度极其敏感，在高温条件下容易降解，使制剂不稳定。且该发明的处方在制备过程中有严重的粘冲和流动性差等问题，不适于规模化大生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题，是克服米索前列醇***用制剂在制备过程中容易发生粘冲、流动性差的问题，从而导致含量不均匀；以及在储存过程中需要低温条件，致使贮存和运输成本大大增加的缺陷，提供了一种可规模化生产，且产品可在常温条件下保存的***用固体制剂，该制剂使用方便、剂量准确、安全有效、质量可控、方便运输和储存，制造成本低。

为达到上述目的，本发明采用的解决方案是：

本发明将米索前列醇制备成一种***用组合物包括：药物活性成分和药学可接受的辅料，所述的药物活性成分包括：米索前列醇分散体；所述的药学可接受的辅料包括：填充剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂和助流剂。所述的填充剂包括药学可接受的水溶性填充剂和水不溶性填充剂，包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸、乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、乙基纤维素等，其用量为片重的80-95％；所述的崩解剂包括药学可接受的崩解剂中的一种或两种，包括但不限于淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素等，其用量为片重的0.5-20％。；所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种，用量为片重的0.25％-2.0％；所述的助流剂为二氧化硅或微粉硅胶，用量为片重的0.15-3％；所述的稳定剂为酒石酸、柠檬酸或已二酸中的一种或两种，用量为片重的0.5-4％；采用干法制粒或直接压片法制备，且在制备工艺中原辅料混合时，优先将原料药与二氧化硅或微粉硅胶混匀。

本发明米索前列醇***用组合物可以是片剂或胶囊，制备方法可采用干法制粒，工艺包括：

步骤1：将主药和辅料细粉分别过60目以上筛。

步骤2：按步骤1制备的主药细粉和辅料细粉，将1/4的崩解剂和1/2润滑剂留出备用，主药先与剩余1/2润滑剂过筛混匀，再与其它辅料递增混合，然后再与备用的崩解剂和润滑剂混匀。

步骤3：将步骤2得到的混合细粉用干法制粒机制粒。

步骤4：干法制粒后的颗粒外加备用辅料，即将留作备用的剩余1/4量的崩解剂和1/2量的润滑剂与颗粒混匀。

步骤5：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为2.5-4Kg/cm²的片子或送入胶囊机装囊。

本发明米索前列醇***片的制备方法也可采用直接压片法，工艺包括：

步骤1：将主药和辅料细粉分别过60目以上筛。

步骤2：按步骤1得到的主药细粉先行与1/2量的润滑剂过筛混匀，然后再与其它辅料递增混匀。

步骤3：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为2.5-4Kg/cm²的片子。

本发明的有益效果是：

1.因主药米索前列醇在强酸碱条件下会发生降解反应，在弱酸条件下比较稳定，所以在处方中加入了酒石酸，避免了过强的酸碱环境对主药的破坏，增加制剂的稳定性。

2.在制备工艺中，优先将主药米索前列醇与二氧化硅或微粉硅胶混合，增加二氧化硅或微粉硅胶对主药的吸附作用，使制剂在室温条件下能够长期保存，质量稳定。

3.通过调整填充剂、内外崩解剂、润滑剂、助流剂和稳定剂的处方配比，克服了生产过程中粘冲和流动性差的缺陷，使片剂外观圆整，硬度适中，崩融时间控制在20分钟以内。

4.因主药米索前列醇对温度极其敏感，在室温条件下极不稳定，容易发生降解，因而本发明采用干法制粒或直接压片法制备，避开了传统的湿法制粒和高温干燥工艺，目的是为了使主药的质量保持稳定。

本发明所述的米索前列醇***片或胶囊，制备方法简便实用、制造成本低，适合大规模工业化生产；其产品质量稳定，无需低温保存，可在室温条件下长期放置。该组合物产品临床应用方便，剂量准确，在人体***环境下可在20分钟内溶解崩融，迅速起效，发挥促宫颈成熟，缩短分娩产程的作用，疗效确凿，鲜有不适感，药物不溢出体外，患者顺应性好。

具体实施方式：

实施方式1

米索前列醇***组合物处方：

干法制粒制备方法：

步骤1.粉碎过筛：米索前列醇分散体及辅料分别过60目筛。

步骤2：将1/4量的羧甲淀粉钠和1/2量的二氧化硅留出备用，米索前列醇细粉先与剩余1/2量的二氧化硅混匀，再与酒石酸及其它辅料递增混匀。

步骤3：将混合细粉用干法制粒机制粒。

步骤4：干法制粒后的颗粒外加预留出的1/4量的羧甲淀粉钠和1/2量的二氧化硅，混匀。

步骤5：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为2.5-4Kg/cm²的片子或送入胶囊机装囊。

实施方式2

干法制粒制备方法：

步骤1.粉碎过筛：米索前列醇分散体及辅料分别过60目筛。

步骤2：将1/4量的羧甲淀粉钠和1/2量的二氧化硅留出备用，米索前列醇细粉先与剩余1/2量的二氧化硅混匀，再与酒石酸及其它辅料递增混匀。

步骤3：将混合细粉用干法制粒机制粒。

步骤4：干法制粒后的颗粒外加预留出的1/4量的羧甲淀粉钠和1/2量的二氧化硅，混匀。

步骤5：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为2.5-4Kg/cm²的片子或送入胶囊机装囊。

实施方式3

干法制粒制备方法：

步骤1.粉碎过筛：米索前列醇分散体及辅料分别过60目筛。

步骤2：将1/4量的羧甲淀粉钠和1/2量的二氧化硅留出备用，米索前列醇细粉先与剩余1/2量的二氧化硅混匀，再与酒石酸及其它辅料递增混匀。

步骤3：将混合细粉用干法制粒机制粒。

步骤4：干法制粒后的颗粒外加预留出的1/4量的羧甲淀粉钠和1/2量的二氧化硅，混匀。

步骤5：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为2.5-4Kg/cm²的片子或送入胶囊机装囊。

实施方式4

米索前列醇***组合物处方

直接压片制备方法：

步骤1：粉碎过筛：米索前列醇分散体及辅料分别过60目筛。

步骤2：递增混合：米索前列醇分散体细粉先行与微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠和酒石酸混合均匀，然后在与其它辅料递增混匀。

步骤3：将上述混匀后的细粉送入通用压片机制成硬度为2.5-4Kg/cm²的片子。

实施方式5

米索前列醇***组合物处方

直接压片制备方法：

步骤1：粉碎过筛：米索前列醇分散体及辅料分别过60目筛。

步骤2：递增混合：米索前列醇分散体细粉先行与微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠和酒石酸混合均匀，然后在与其它辅料递增混匀。

步骤3：将上述混匀后的细粉送入通用压片机制成硬度为2.5-4Kg/cm²的片子。

实施方式6

米索前列醇***组合物处方

直接压片制备方法：

步骤1：粉碎过筛：米索前列醇分散体及辅料分别过60目筛。

步骤2：递增混合：米索前列醇分散体细粉先行与微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠和酒石酸混合均匀，然后在与其它辅料递增混匀。

步骤3：将上述混匀后的细粉送入通用压片机制成硬度为2.5-4Kg/cm²的片子。

Claims (3)

1.一种米索前列醇***固体组合物，包括：药物活性成分和药学可接受的辅料，所述的药物活性成分包括：米索前列醇分散体；所述的药学适用的辅料包括：填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂和稳定剂。其特征在于：所述的填充剂包括药学可接受的水溶性填充剂和水不溶性填充剂，包括但不限于甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、赖氨酸、脯氨酸、乳糖、蔗糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、乙基纤维素等，其用量为片重的80-95％；所述的崩解剂包括药学可接受的崩解剂中的一种或两种，包括但不限于淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素等，其用量为片重的0.5-20％。；所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种，用量为片重的0.25％-2.0％；所述的助流剂为二氧化硅或微粉硅胶，用量为片重的0.15-3％；所述的稳定剂为酒石酸、柠檬酸或已二酸中的一种或两种，用量为片重的0.5-4％；采用干法制粒或直接压片法制备，且在制备工艺中原辅料混合时，优先将原料药与二氧化硅或微粉硅胶混匀。

2.权利要求1所述米索前列醇***片或胶囊的干法制粒制备方法，其特征在于：

步骤1：将主药和辅料细粉分别过60目以上筛；

步骤2：按步骤1制备的主药细粉和辅料细粉，将1/4的崩解剂和1/2的助流剂留出备用，主药先与剩余1/2润滑剂过筛混匀，再与其它辅料递增混合，然后再与备用的崩解剂和润滑剂混匀；

步骤3：将步骤2得到的混合细粉用干法制粒机制粒；

步骤4：干法制粒后的颗粒外加备用辅料，即将留作备用的1/4量的崩解剂和1/2量的润滑剂与颗粒混匀；

步骤5：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为2.5-4Kg/cm²的片子或送入胶囊机装囊。

3.权利要求1所述米索前列醇***片可采用直接压片法，其特征在于：

步骤1：将主药和辅料细粉分别过60目以上筛；

步骤2：按步骤1得到的主药细粉先行与1/2量的润滑剂过筛混匀，然后再与其它辅料递增混匀；

步骤3：将上述混匀后的颗粒送入通用压片机制成硬度为2.5-4Kg/cm²的片子。