CN104447445A - 一种合成阿普斯特中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成阿普斯特中间体的制备方法。该方法是利用3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯和二甲基砜在碱性条件下缩合反应生成2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)基-1-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)；该化合物Ⅱ与手性胺在酸性催化剂存在下反应得到1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯(Ⅲ)，所得化合物Ⅲ不经过分离直接在加氢催化剂存在下氢化，得到产品(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺酰基乙胺(I)，即为阿普斯特中间体，也可进一步制成N-乙酰氨基L-亮氨酸盐。本发明还提供阿普斯特的制备方法。本发明工艺流程简洁，安全环保，成本低，利于清洁的工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成阿普斯特中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的简便制备方法，属于医药生物化工领域。
背景技术
(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅰ)是制备阿普斯特的关键中间体。阿普斯特(Apremilast)是治疗活动性银屑病关节炎的口服药物，化学名称为(S)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1,3-二酮，CAS号608141-41-9。该药物在2014年3月以商品名Otezla(Apremilast)获得FDA批准，是FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的口服、选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。
美国专利US6962940首先报道了阿普斯特的合成方法，是由两个关键中间体缩合得到的，合成路线见反应路线1：
上述US6962940的反应路线1是采用先合成外消旋产物再拆分的方法，导致了大量(R)-对映体的浪费，合成的中间体利用率只有50％，总收率只有13％。同时，由于使用正丁基锂等操作要求高的原料，使得大规模化的生产受到了限制。外消旋产物再拆分，还需使用大量拆分剂，导致成本升高，并且为后续合成引入了大量杂质。
塞尔基因公司在US2013217918和US2014081032中使用以下路线合成阿普斯特的关键中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅰ)：
上述反应路线2采用手性合成的方法制备手性中间体，但是使用的原料3-乙氧基-4-甲氧基苯腈价格昂贵，同时使用丁基锂作为碱，使得大规模的生产受到了限制；反应过程使用到大量的溶剂和酸碱，增加了“三废”的排放，不利于环保。
反应路线3和反应路线4均以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料，采用手性合成的方法得到产品。但是使用丁基锂作为碱，不易工业化操作，并且该方法得到产品的光学纯度只有80％，远远达不到产品要求，仍需要提纯，而拆分剂的引入为后续产品引入了新的杂质，并增加了操作步骤。
中国专利CN103864670A公开了合成阿普斯特的方法，记载了以下反应路线：
上述反应路线5在加成反应时使用了二甲基砜单锂盐，而该单锂盐是二甲基砜和丁基锂在非质子溶剂中制备的，不可避免的用到丁基锂等活泼的锂化物，不易操作。同时，使用大分子高选择性手性胺，减少了分子利用率，无工业化价值。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种合成阿普斯特中间体的制备方法，也即：提供一种制备(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅰ)的简便工艺。
本发明还提供一种利用制备的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅰ)进一步制备阿普斯特的方法。
本发明的技术方案如下：
一种式(I)所示(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，
通过使3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯于溶剂A中，与二甲基砜在氮气保护和强碱存在下进行缩合反应，生成式(Ⅱ)所示的化合物：1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮；
所述强碱为固体甲醇钠、固体乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠之一或组合；
所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯：强碱：二甲基砜的摩尔比＝1：(1～3)：(1～10)；
所述溶剂A是正己烷、环己烷、甲苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃之一或组合；
所得式(Ⅱ)化合物于溶剂B中，与手性胺在酸性催化剂存在下进行烯胺化反应得到式(Ⅲ)所示的化合物：1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯(Ⅲ)，
所述溶剂B是乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、甲苯或卤代烷之一或组合；所述手性胺为含有手性氨基的芳香胺、含有手性氨基的脂肪胺或手性氨基酸；
该化合物(Ⅲ)不经分离直接在加氢催化剂作用下氢化反应，得到式(I)的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。
根据本发明，优选条件如下的：
所述3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯与二甲基砜的缩合反应温度为0-50℃，反应时间为2-12小时；进一步优选15-35℃，反应时间为5-8小时。
所述烯烃胺化反应温度为-30℃到85℃，优选-5℃-30℃，反应时间为2-20小时；
所述氢化反应温度为-40℃至120℃，优选-15℃至80℃，最优选-5℃至40℃。
根据本发明，优选的方案如下：
一种(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，包括步骤如下：
(1)氮气保护下，在溶剂A中，加入强碱，保持内温15-25℃之间，滴加二甲基砜，升温至30-35℃，滴加3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯的溶剂A混合溶液，进行缩合反应，反应完毕，用氯化铵饱和溶液中和，萃取，有机相回收溶剂，制得1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)。
(2)氮气保护下，向溶剂B中，加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)，搅拌均匀，保持内温5℃至15℃之间，加入酸性催化剂，或者还可添加适量脱水剂，随后滴加手性胺和溶剂B的混合溶液，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)：手性胺摩尔比＝1:2至1：1；
然后10℃保温反应2-3小时，得N-(1-甲基-1-苯基)甲基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯胺的混合液；
(3)氮气保护下，向上述混合液中加入甲醇或乙醇，并加入加氢催化剂，氮气置换3次，保持内温0℃至5℃之间，用氢气置换，氢气置换完毕后，保持氢气压力(还原压力)在0-4.5MPa之间，随后将釜内温度提高至25℃-35℃，氢气压力再加大0.05-0.2MPa，保温加氢反应，至氢气压力不再下降为反应终止；
上述加氢反应结束后，降温，氮气置换，过滤，将所得溶液浓缩至干，回收甲醇或乙醇，剩余残渣加水溶解，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，浓缩至干得产物式(I)所示的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。
根据本发明，优选的，所述起始原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯是3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸脂肪酯或3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸芳香酯；其中：所述的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸脂肪酯，优选为3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯或3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯；所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸芳香酯优选为3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸苄酯。
根据本发明，优选的，所述溶剂A是环己烷、正己烷、二甲基亚砜和四氢呋喃，更优选的溶剂A是环己烷、正己烷和二甲基亚砜的一种或者其混合溶剂。
根据本发明，优选的，所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯、强碱、二甲基砜的摩尔比＝1：1.5：6至1：1：2。
根据本发明，优选的，所述酸性催化剂是对甲苯磺酸；或者酸性催化剂加入时还配加适量脱水剂，脱水剂选自四氯化钛或4A分子筛。
根据本发明，优选的，所述手性胺为手性二苯基乙胺、手性邻羟基苯乙胺、手性萘乙胺、手性邻羟基萘乙胺、手性苯乙胺或手性α-氨基丙醇。
进一步优选的，所述手性胺选自：L-α氨基丙醇、S-1-萘乙胺、S-1-苯乙胺之一。
根据本发明，优选的，所述式(Ⅱ)化合物：手性胺摩尔比＝1:(1.2-1.6)。
根据本发明，优选的，所述加氢催化剂为Pd/C催化剂或雷尼镍，其中最优选载Pd重量5-10％的Pd/C催化剂。
根据本发明，优选的，所述加氢反应中，氢气压力控制在0-3MPa范围内，更优选的是0.05-0.5MPa低压下加氢。加氢反应时间1-10小时，进一步优选1-4小时。
为了能长时间储存，保证手性中间体不发生消旋，本发明还优选将式(I)中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺，与N-乙酰胺基L-亮氨酸反应成盐，制备成(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐。结构如下式(IV)所示：
本发明还提供一种阿普斯特的制备方法，包括上述式(I)中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备步骤(1)-(3)，其特征在于，还继续以下步骤：
(4)通过使式(I)中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐缩合制备阿普斯特；或者：
使式(I)中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐与N-乙酰胺基L-亮氨酸反应成盐，再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐缩合制备阿普斯特。
上述阿普斯特的制备方法中，优选的，式(I)中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐在催化剂(高氯酸)存在下进行缩合反应，75-80℃之间反应20-40分钟，然后升温回流反应1-2.5小时；反应结束后回收溶剂II，加入乙酸乙酯和水，分层，有机相干燥、浓缩，残余物用异丙醇重结晶制备阿普斯特。
本发明的方法中，起始原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯与二甲基砜缩合得到的化合物Ⅱ在合适的溶剂中，与手性胺在酸性催化剂存在下烯胺化反应得到化合物Ⅲ：1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯(Ⅲ)，化合物Ⅲ不经分离直接在催化剂作用下加氢得到式(I)中间体：(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅰ)；然后用于制备阿普斯特。本发明中涉及的反应，如下列反应路线6所示：
该方法是利用稳定的3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯作为原料，采用常规的碱性催化剂，二甲基砜在碱性条缩合一步得到中间化合物(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)与手性胺在酸性催化剂存在下烯胺化反应得到1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯(Ⅲ)，化合物Ⅲ不经分离直接在催化剂作用下加氢，通过催化下的缓慢顺式加氢选择性的得到(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅰ)，化合物Ⅰ和3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐缩合制备阿普斯特；化合物(Ⅰ)也可以与N-乙酰胺基L-亮氨酸反应成盐得到化合物(IV)后，再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐缩合制备阿普斯特。手性中间体成盐后，不易发生消旋，便于储存，能保证手性中间体长时间储存后的光学纯度。
本发明的技术特点和优良效果：
1、本发明原料性质稳定价廉，反应简单易控。“一锅法”进行烯胺化、烯胺还原和脱N-芳基反应，减少了溶剂的使用和分离，工艺流程短，并且避免了超低温等苛刻的反应条件，提高了工艺安全性，有利于操作；同时减少了废水排放，经济环保。
2、本发明方法得到的中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺(Ⅰ)相关杂质少，产品纯度高，HPLC纯度可达99.5％以上，光学纯度可达98.5％以上，利用该中间体合成阿普斯特总收率可高达65％以上。
3、本发明的工艺简洁，成本低，路线安全环保，利于清洁的工业化生产，对阿普斯特药物的合成有重要意义。
具体实施方式
缩合反应、烯胺化反应和还原反应的过程监控利用HPLC检测，最终产品(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺酰基乙胺是利用手性柱HPLC检测纯度(面积比％)，并计算收率和e.e.值。
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例1：1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)的制备
氮气保护下，向干燥的1000毫升玻璃烧瓶中依次加入200克正己烷，24克(0.6摩尔)60％固体氢化钠，冷却，保持内温15℃至25℃之间，滴加188克(2摩尔)二甲基砜，约2小时滴加完毕，此后升温至35℃保温反应1-2小时(活化反应)。然后保持内温30℃至35℃之间，滴加126.6克3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.6摩尔)和200克正己烷的混合溶液，约2小时滴毕，滴毕35℃反应4小时。降温至20℃，滴加110克饱和氯化铵水溶液，静止分层，水层用100克乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，30克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收溶剂得到类白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)156.4克，收率95％，HPLC纯度98.3％。
实施例2：1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)的制备
氮气保护下，向干燥的1000毫升玻璃烧瓶中依次加入200g二甲基亚砜，200克二甲基砜，89.6克(0.8摩尔)叔丁醇钾，冷却，保持内温10℃至20℃之间2小时，此后升温至30℃保温反应1至2小时。然后保持内温33℃至35℃之间，分批次加入126.6克3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.6摩尔)，加毕35℃反应4小时。降温至20℃，滴加118克饱和氯化铵水溶液，静止分层，水层用100克乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，30克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收溶剂，得到类白色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)147.7克，收率89.7％，HPLC纯度98.9％。
实施例3：1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)的制备
氮气保护下，向干燥的1000毫升玻璃烧瓶中依次加入180克环己烷，36克(0.9摩尔)60％固体氢化钠，冷却，保持内温20℃至25℃之间，滴加141克(1.5摩尔)二甲基砜，约2小时滴加完毕，此后升温至35℃保温反应1至2小时。然后保持内温34-35℃，滴加134.4克3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸乙酯(0.6摩尔)和200克环己烷的混合溶液，约2小时滴毕，滴毕35℃反应4小时。降温至20℃，滴加165克饱和氯化铵水溶液，静止分层，水层用150克乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，30克无水硫酸钠干燥4小时，过滤，滤液回收溶剂，得到微黄色固体1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)156.4克，收率84.2％，HPLC纯度96.4％。
实施例4：(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺酰基乙胺(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向干燥的1000毫升玻璃烧瓶中依次加入400克环己烷，137克(0.5摩尔)1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)，搅拌均匀后冷却，保持内温5℃至15℃之间，加入6.0克对甲苯磺酸(0.037摩尔)和1.9克四氯化钛(0.01摩尔)、随后滴加84克S-1-苯乙胺(0.7摩尔)和200克环己烷的溶液，约2小时滴加完毕。此后10℃保温反应2至3小时。得到的混合溶液，取样检测，HPLC显示原料转化率为99.7％，中间体N-(1-甲基-1-苯基)甲基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯胺，收率为98％。
氮气保护下，向上述混合液内加入100克甲醇和5克10％Pd/C固体，冷却，氮气置换3次后，保持内温0℃至5℃之间，氢气置换完毕后，保持氢气压力在0.05MPa-0.1MPa之间，随后将釜内温度提高至25℃-35℃，氢气压力提高至0.1-0.3MPa，保温反应1小时，持续至氢气压力不下降(取样，采用手性HPLC检测，手性光学纯度＞99％)。
保温结束后，降温，氮气置换，过滤，得到的混合液浓缩至干，剩余残渣加入200克水溶解，用100克二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，浓缩至干得到(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺119.6克，收率86.34％，纯度99.4％，手性光学纯度98.7％。
所得产物(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺为白色固体化合物：熔点107.6-108.5℃。
手性HPLC:手性检测柱chiralpak AD，250mm×4.6mm，柱温箱温度25℃，流动相庚烷：异丙醇：二乙胺为55：45：0.1，流速1ml/min，检测波长240nm，17.6min(S-型异构体)99.35％，24.4min(R-型异构体)0.65％。
HPLC:Aquity UPLC C18，2.1mm×150mm，流动相乙腈：0.1％磷酸水溶液由10：90到90：10，流量：0.85ml/min，检测波长240nm，柱温箱温度35℃，面积归一法99.4％。
1HNMR谱(CDCl3，400MHz)：1.44(t，J＝7.0HZ，3H)，1.87(bs，2H)，2.88(s，3H)，3.20(dd，J1，2＝3.0Hz，J1，3＝14.0Hz，1H)，3.30(dd，J1，2＝9.5Hz，J1，3＝14.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.08(q，J7.0Hz，2H)，4.55(dd，J1，2＝3.0Hz，J1，3＝9.5Hz，1H)，6.90(m，3H)。
实施例5：(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺酰基乙胺(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向干燥的1000毫升玻璃烧瓶中依次加入300克甲醇，137克(0.5摩尔)1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)，搅拌均匀后冷却，加入6.0克对甲苯磺酸(0.037摩尔)和4A分子筛，保持内温5℃至15℃之间，随后滴加52.5克L-α氨基丙醇(0.7摩尔)和60克甲醇的溶液，约2小时滴加完毕。此后10℃保温反应2至3小时。得到的混合溶液，取样检测，HPLC显示原料转化率为97.1％，中间体N-(1-甲基-1-羟甲基)甲基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯胺收率为96.7％。
氮气保护下，向上述混合液内加入50克甲醇与5克10％Pd/C固体的混合液体，冷却，氮气置换3次后，保持内温负5℃至5℃之间，氢气置换完毕后，保持氢气压力在0.05MPa-0.12MPa之间，随后将釜内温度提高至30℃-35℃，氢气压力提高至0.2-0.38MPa，保温反应3小时，持续至氢气压力不下降(取样，采用手性HPLC检测，手性光学纯度＞99％)。保温结束后，降温，氮气置换，过滤，得到的混合液浓缩至干，剩余残渣加入200克水溶解，用100克二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，浓缩至干得到(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺126克，收率90.9％，纯度99.5％，手性光学纯度99.4％。实施例6：(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺酰基乙胺(Ⅰ)的制备
氮气保护下，向干燥的1000毫升玻璃烧瓶中依次加入300克乙醇，137克(0.5摩尔)1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)，搅拌均匀后冷却，加入6.0克对甲苯磺酸(0.037摩尔)，保持内温5℃至15℃之间，随后滴加150克S-1-萘乙胺(0.7摩尔)和100克甲醇的溶液，约3小时滴加完毕。此后10℃保温反应2至3小时。得到的混合溶液，取样检测，HPLC显示原料转化率为99.5％，中间体N-(1-甲基-1-萘基)甲基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯胺收率为97.7％。
氮气保护下，向上述混合液内加入50克乙醇与5克10％Pd/C固体的混合液体，冷却，氮气置换3次后，保持内温5℃至15℃之间，氢气置换完毕后，保持氢气压力在0.05MPa-0.09MPa之间，随后将釜内温度提高至30℃-35℃，氢气压力提高至0.1-0.26MPa，保温反应2.5小时(取样，采用手性HPLC检测，手性光学纯度＞99％)。保温结束后，降温，氮气置换，过滤，得到的混合液浓缩至干，剩余残渣加入200克水溶解，用100克二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷相，浓缩至干得到(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺128.8克，收率93％，纯度99.1％，手性光学纯度99.6％。
实施例7：(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐的制备
氮气保护下，向装有机械搅拌、温度计和冷凝管的干燥1000毫升玻璃烧瓶中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺110克(0.4mol)，N-乙酰基亮氨酸69.3克(0.4mol)和甲醇500克，搅拌下加热至回流1小时，然后在搅拌状态下，冷却至环境温度，并在室温下搅拌3小时，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，随后在真空下干燥滤饼至恒重，得到176.3克(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐(光学纯度99.6％)收率98.3％.
手性HPLC(乙醇：20mMKH2PO4＝1：99，PH＝7.0，安捷伦公司的ES-OVM手性色谱柱，150mm×4.6mm，流速为0.5ml/min，检测波长为240nm)：18.1min(S型异构体，99.6％),25.0min(R型异构体，0.4％)
实施例8：S-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮(阿普斯特)的制备
氮气保护下，向干燥的1000毫升玻璃烧瓶中依次加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺60.0克(0.22摩尔，99.4％e.e.)，3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐(49.0克，0.23mol)和冰醋酸500克，搅拌均匀后，30分钟内滴加高氯酸3克，保持内温65℃至85℃之间反应30分钟，随后升温回流2小时，随后减压蒸除回收冰醋酸，而后剩余物料降温至室温，分别加入200克饱和食盐水和300克乙酸乙酯溶解，搅拌分层，分取有机相，减压蒸干，残渣经异丙醇重结晶后得到82.8克固体(收率80％)，为阿普斯特(S-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙基]-4-氨基异吲哚啉-1,3-二酮)，光学纯度99.1％，纯度99.5％。
Claims (10)
1.一种式(I)所示(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，
通过使3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯于溶剂A中，与二甲基砜在氮气保护和强碱存在下进行缩合反应，生成式(Ⅱ)所示的化合物：1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮；
所述强碱为固体甲醇钠、固体乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠之一或组合；
所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯：强碱：二甲基砜的摩尔比＝1：(1～3)：(1～10)；
所述溶剂A是正己烷、环己烷、甲苯、二甲基亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃之一或组合；
所得式(Ⅱ)化合物于溶剂B中，与手性胺在酸性催化剂存在下进行烯胺化反应得到式(Ⅲ)所示的化合物：1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯(Ⅲ)，
所述溶剂B是乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、甲苯或卤代烷之一或组合；所述手性胺为含有手性氨基的芳香胺、含有手性氨基的脂肪胺或手性氨基酸；
该化合物(Ⅲ)不经分离直接在加氢催化剂作用下氢化反应，得到式(I)的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。
2.如权利要求1所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，包括步骤如下：
(1)氮气保护下，在溶剂A中，加入强碱，保持内温15-25℃之间，滴加二甲基砜，升温至30-35℃，滴加3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯的溶剂A混合溶液，进行缩合反应，反应完毕，用氯化铵饱和溶液中和，萃取，有机相回收溶剂，制得1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)；
(2)氮气保护下，向溶剂B中，加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)，搅拌均匀，保持内温5℃至15℃之间，加入酸性催化剂，或者还可添加适量脱水剂，随后滴加手性胺和溶剂B的混合溶液，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙酮(Ⅱ)：手性胺摩尔比＝1:2至1：1；
然后10℃保温反应2-3小时，得N-(1-甲基-1-苯基)甲基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙烯胺的混合液；
(3)氮气保护下，向上述混合液中加入甲醇或乙醇，并加入加氢催化剂，氮气置换3次，保持内温0℃至5℃之间，用氢气置换，氢气置换完毕后，保持氢气压力(还原压力)在0-4.5MPa之间，随后将釜内温度提高至25℃-35℃，氢气压力再加大0.05-0.2MPa，保温加氢反应，至氢气压力不再下降为反应终止；
上述加氢反应结束后，降温，氮气置换，过滤，将所得溶液浓缩至干，回收甲醇或乙醇，剩余残渣加水溶解，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，浓缩至干得产物式(I)所示的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺。
3.如权利要求1所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，其特征在于所述起始原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯是3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸脂肪酯或3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸芳香酯。
4.如权利要求1所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，其特征在于所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯、强碱、二甲基砜的摩尔比＝1：1.5：6至1：1：2。
5.如权利要求1所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，其特征在于所述酸性催化剂是对甲苯磺酸。
6.如权利要求1所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，其特征在于所述手性胺为手性二苯基乙胺、手性邻羟基苯乙胺、手性萘乙胺、手性邻羟基萘乙胺、手性苯乙胺或手性α-氨基丙醇。
7.如权利要求1所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，其特征在于所述式(Ⅱ)化合物：手性胺摩尔比＝1:(1.2-1.6)。
8.如权利要求1所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，其特征在于所述加氢催化剂为Pd/C催化剂或雷尼镍；优选载Pd 5-10％重量比的Pd/C催化剂。
9.如权利要求1所述的(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，其特征在于将式(I)中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺，与N-乙酰胺基L-亮氨酸反应成盐，制备成(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺N-乙酰基-L-亮氨酸盐。
10.一种阿普斯特的制备方法，包括权利要求1-8所述的式(I)中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺的制备方法，其特征在于，还继续以下步骤：
通过使式(I)中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐缩合制备阿普斯特；或者：
使式(I)中间体(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺酰基乙胺与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐与N-乙酰胺基L-亮氨酸反应成盐，再与3-乙酰氨基邻苯二甲酸酐缩合制备阿普斯特。
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