CN104428288A - Gpr17受体调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过GPR17受体起作用的用于治疗疾病的化学化合物，其具体地用于慢性和/或急性神经退行性疾病、优选地多发性硬化症，炎症性疾病，涉及免疫***的病理，心血管疾病，肾脏疾病。

Description

GPR17受体调节剂
技术领域
本发明总体涉及通过GPR17受体起作用，用于疾病的治疗的化学化合物，具体地用于慢性和/或急性神经退行性疾病、优选地多发性硬化症，炎症性疾病，涉及免疫***的病理，心血管疾病，肾脏疾病。
背景技术
七个-螺旋的跨膜G蛋白偶联受体(GPCR)家族包含超过1000个假定的成员，关键涉及细胞-对-细胞通讯，对环境因素和激素的响应，和涉及关键的细胞功能如生长、分化和死亡的调节。由于这样的中心作用，GPCR(或它们的信号级联)的机能紊乱(功能紊乱，dysfunction)与疾病相关。大多数当前市售的药物(包含广泛地利用的抗高血压、抗-血栓、抗精神病、平喘药和抗溃疡药物)确实通过GPCR起作用。
在所有的GPCR中，GPR17位于已知的嘌呤型P2Y和半胱氨酰-白细胞三烯(cysLT)受体(CysLTR)之间的中间***发生的位置上。分别通过细胞外核苷酸(Abbracchio等人，2006)或cysLT(Brink等人，2003)激活已表征的P2Y受体和CysLTR，担当“危险信号”的炎症性分子的两个不同的家族(Lecca等人，2008)，其感知组织损伤和激活局部的修缮过程。这些内生性信号分子和它们的受体调节免疫应答和缺血性/炎症性病症，包含中风和几种目前不能治愈的神经变性疾病(Abbracchio等人，2009)。GPR17信号通过G(i)和腺甘酰环化酶的抑制发信号，并且先前已显示，GPR17响应于尿嘧啶核苷酸和cysLT(Ciana等人，2006；Lecca等人，2008；Pugliese等人，2009)。通过采用各种急性和慢性神经***退化失调症的体内啮齿动物模型，证实了GPR17作为特征是神经元和髓磷脂功能紊乱的人类疾病中的潜在应用的新药物设计的新靶标，这些疾病包括中风、脑和脊髓创伤和多发性硬化症(Lecca等人，2008；Ceruti等人，2009；Chen等人，2009)。在大鼠脑局部缺血模型中，通过反义技术或P2Y/CysLTR拮抗剂的GPR17的选择性体内敲低减少缺血性损伤的逐步发展(WO2006/045476)。此外，已经证明GPR17涉及从表达髓鞘形成表型的少突细胞前体至成熟的少突细胞的过渡(Lecca等人，2008；Chen等人，2009；Fumagalli等人，2011)。这些成熟的少突细胞能够通过恢复受损的髓磷脂包膜包裹的神经元轴突修复髓磷脂损伤。利用已经可获得的激动剂和，在大多数情况下，意图为其他GPCR研发的拮抗剂，获得了关于GPR17的所有公开实验数据。
多发性硬化症(MS)是慢性渐进失调症。它是其中脑和脊髓的轴突附近的脂肪髓鞘损伤，导致髓鞘脱失和疤痕形成以及广谱的症状的炎症性疾病。MS是具有最大扩散的中枢神经***病理之一。它影响世界上的大约1.3百万人口，在欧洲400,000。通过以下事实，即，MS仍然影响年轻人，使这种发病率恶化，其需要长期的治疗，具有严重的社交和经济影响。目前可获得的药理治疗对症但不能阻碍MS逐步发展。实际上使用免疫调节剂且在急性治疗中显示某些等级的效力。然而，它们不能解决病理。此外，所有目前可用的治疗显示出显著的局部和全身副作用。
考虑到GPR17在髓鞘形成过程(Lecca等人，2008；Chen等人，2009；Fumagalli等人，2011)和缺血性损伤逐步发展的减少中起的作用，强烈需要识别能够特异性结合所述GPR17受体的分子，用作局部缺血和MS或特征是髓鞘脱失的任何其他病症的新治疗剂。值得注意的是，对于特征是髓鞘脱失的很多病症，如精神***症、抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症和亨廷顿氏病，目前没有可利用的有效治疗。到目前为止，仅对GPR17进行了非特异性化合物的测试。具体地，使用CysLTR拮抗剂，选自孟鲁司特(Montelukast)、普鲁司特(Pranlukast)、扎鲁司特(Zafirlukast)。这些化合物商业上可用于哮喘治疗。可替换地，使用P2Y受体拮抗剂。在这些中有坎格雷洛和替格瑞洛。EMEA和FDA已批准替格瑞洛作为血小板聚集抑制剂。
合理的药物开发是开发最重要的分子的过程，不是通过在发现显示期望活性的一种的盲目希望中随意筛选成千上万的分子，而是通过推导靶标的活性部位并设计以适当的方式与那个部位相互作用的化学制品。
目前无法获得GPR17的晶体学结构。然而，已知人类CXC趋化因子受体类型4(CXCR4)的晶体结构(Wu等人，2010)且为了此处要求保护的发明的目的，它是特别令人感兴趣的。事实上，已经证明了G蛋白-偶联的趋化因子受体CXCR4***发生上和结构上非常接近于GPR17。CXCR4晶体结构显示具有包含螺旋V和VI的界面的一致性同源二聚体，其可能涉及调节信号发送(Wu等人，2010)。配体结合位点的定位和形状不同于其他G蛋白-偶联的受体且更靠近细胞外表面。
这里，我们描述了特异性地能够与GPR17受体相互作用的化合物的家族。化合物和其药用盐在病理学病症的治疗中是有用的，如中风，心脏病，心力衰竭，高血压，例如选自亨廷顿氏病、运动神经元病、脑白质营养不良和MS的神经退行性疾病。
发明内容
本发明涉及能够与GPR17结合位点相互作用，从而减轻病理学表型组的化合物的家族，具体地，慢性和/或急性神经退行性疾病、优选地多发性硬化症，涉及免疫***的病理，心血管疾病，肾脏疾病。
附图说明
图1A：GPCR组的链中的cys配置，GPR17和CXCR4处于其中。
图1B：意图用于GPCR组的排列。
具体实施方式
获得了嵌入溶剂化磷脂双层和通过分子动力学模拟完善的GPR17的3-D分子模型(Parravicini等人，2008)。分子动力学模拟表明，GPR17核苷酸结合袋(结合口袋，binding pocket)类似于对其他P2Y受体描述的结合袋，尽管典型地涉及配体识别的三个碱性残基的仅一个是保守的(Arg255)。结合袋在螺旋束之间封闭，并且在顶部被EL2覆盖。驱动相互作用是H-键、以及6.55和6.52残基和配体的磷酸盐部分之间的盐桥。也发现由EL2、EL3和Nt形成的区域中的“辅助(附属，accessory)”结合部位。按照CXCR4受体的晶体结构的公开内容，应用GPR17结合部位模型。通过比较CXCR4晶体结构与先前通过利用上述提到的多种模板途径获得的硅片上(计算机模拟，in silico)模型化GPR17受体(Parravicini等人，2010)，其中参考迄今为止的所有A-类GPCR结晶化的最相似部分模型化受体的胞外环(Eberini等人，2011)，作者选择CXCR4晶体结构作为模拟GPR17受体的每一个结构域的最佳模板。图1显示了可作用模板的GPCR的组的排列，其中CXCR4：在图1A中，每一个柱中的值代表与每一个行的链中的相同残基配对的链的残基的百分比；图1B显示了产生的***发生树。如由排列暗示的，认为GPR17的最佳模板是CXCR4。
由于这种模型，已经从几何学观点和从能量的观点识别了能够以最佳化的方式与GPR17受体相互作用的化合物。
在一个实施方式中，本发明涉及式(I)的化合物：
其中R是H、直链或支链C1-C4烷基、可选地取代的直链或支链C1-C4烷基苯基，可选地取代的苯基；R2是H，直链或支链C1-C4烷基，可选地取代的具有3至16个成员(原子，member)且最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或三环；R3是H、直链或支链C1-C4烷基或NHC(O)R1，其中R1是直链或支链C1-C4烷基，可选地取代的具有3至16个成员且最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或三环。
在第二个实施方式中，本发明涉及式(II)的化合物：
其中R2是H，C1-C4直链或支链烷基，可选地取代的直链或支链C1-C4烷基苯基，可选地取代的具有3至16个成员且最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或三环，并且R是H，可选地取代的C1-C4直链或支链烷基苯基，可选地取代的具有3至16个成员且最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或三环。
在第三个实施方式中，我们请求保护式(III)的化合物：
其中R1和R2独立地是H或可选地取代的苯基，或R1和R2与它们连接的N形成可选地取代的具有3至16个成员且最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或三环；A是键或C；点线(虚线，dotted line)代表定域(局部，区域化，localized)或离域(非定域，非区域化，delocalized)双键；R是H、C1-C4芳基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的甲基苯基、-CH2C(O)R3、-CH2C(O)NR4R5；R3选自可选地取代的烷基，最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的饱和或不饱和3-8元环，最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的芳基；R4选自H，可选地取代的烷基，最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的饱和或不饱和3-8元环，最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的芳基；R5选自H，可选地取代的烷基，最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的饱和或不饱和3-8元环，最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的芳基；R4和R5连同它们附连的氮一起可以形成最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的饱和或不饱和3-8元环；Z是H或通过在包含3个N的所述5元或6元环的N上闭合，或者，当A是C时，通过在所述C上闭合而与所述环形成双环，其中优选地，通过Z形成的所述第二环是5元环，且其易于(open to)稠合。
在第一个实施方式中，优选地，式(I)的化合物：
优先选自下组，其中R选自包括H、甲基、乙基、苯基、苄基的组；R2选自包括H、萘基、苯基优选地4-氯苯基、苯并咪唑优选地2-甲基苯并咪唑的组；R3优先选自包括H、4-甲基、4-NHC(O)R1的组，其中R1是苯基或者单取代、双取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的所述取代基独立地选自C1-C4直链或支链烷基、乙酰基、C1-C4烷氧基、羧基C1-C4烷基、F、Cl、Br、I、三氟甲基(triphluoromethyl)、硝基、CN。
优选地，R是H或甲基；R2是H、萘基、苯基优选地4-氯苯基、苯并咪唑优选地2-甲基苯并咪唑；R3是H、4-甲基、4-NHC(O)R1，其中R1是苯基，优选地，4-氯苯基。
优选地，化合物选自N-苯基-2-(5-间-甲苯基-2H-[1,2,4]***-3-基硫烷基)-乙酰胺、2-(5-间-甲苯基-2H-[1,2,4]***-3-基硫烷基)-乙酰胺、N-萘-1-基-2-(5-间-甲苯基-2H-[1,2,4]***-3-基硫烷基)-乙酰胺、N-噻唑-2-基-2-(5-对-甲苯基-4H-[1,2,4]***-3-基硫烷基)-乙酰胺、N-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-苯基-4H-[1,2,4]***-3-基硫烷基)-乙酰胺、N-[4-[5-[[2-[(4-氯苯基)氨基]-2-氧代乙基]硫代]-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基]苯基]-苯甲酰胺。在最优选的实施方式中，所述化合物是N-[4-[5-[[2-[(4-氯苯基)氨基]-2-氧代乙基]硫代]-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基]苯基]-苯甲酰胺。
在第二个实施方式中，式(II)的化合物：
优先选自下组：其中R2是H，苯基，或者单取代、双取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的所述取代基独立地选自甲基、乙基、甲基乙基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、羧基乙基、三氟甲基、甲硫基、二甲基氨基；R是H，苯基，苄基，苯乙基，苯丙基，单取代、双取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的所述取代基独立地选自甲基、乙基、甲基乙基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、羧基乙基、三氟甲基、甲硫基、二甲基氨基，或者R是1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-2,3-二氢、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基、2-呋喃基甲基、环己烷。
在优选的实施方式中，R2是苯基且R是2,4-二甲氧基苯基、苄基、2,3-二甲基苯基或2,6-二甲基苯基。
优选地，化合物选自包括以下的组：N-(2,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-2-氧代-4-苯基-1H-1,5-苯并二氮杂-1-乙酰胺、N-苄基-2-(2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-乙酰胺、N-(2,3-二甲基-苯基)-2-(2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-乙酰胺、N-(2,6-二甲基-苯基)-2-(2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-乙酰胺。最优选的化合物是N-(2,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-2-氧代-4-苯基-1H-1,5-苯并二氮杂-1-乙酰胺。
在第三个实施方式中，式(III)的化合物：
优先选自下组：其中R1和R2独立地是H或可选地取代的苯基，或者R1和R2闭合从而与连接的N形成1,2,3,4-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、吡咯烷(四氢吡咯，pirrolidine)、哌啶、或可选地取代的哌嗪；A是C且6元环是芳香环；通过在A上闭合，Z与所述6-元环形成双环，其中由Z形成的所述第二环是易于稠合的5-元环，优选地所述5-元环与可选地取代的苯基稠合，形成三环，优选地所述三环是可选地取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚；R是H或C1-C4芳基。
在优选的实施方式中，其中A是键和含有3个N的所述环是5元环，和式(III)的所述化合物选自式(III)A的组，
其中，R1是H且R2是可选地取代的苯基，或R1和R2闭合从而与连接的N形成吡咯烷、可选地取代的吡咯烷优选地2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-1-吡咯烷基(pyrro1idinyl)，吩噻嗪，可选地取代的吡啶，哌啶，可选地取代的哌啶、优选地2-甲基哌啶，4-哌啶羧基酯、优选地4-哌啶-羧酸乙酯，4-哌啶甲酰胺，3-甲基哌啶，4-甲基哌啶，或4-苯基甲基哌啶或3-哌啶羧酸或4-哌啶羧酸，或4-哌啶甲酰胺-N-苯基，或3,5-二甲基哌啶，或2,6-二甲基哌啶，或4,5-二氢-5-苯基-1H-吡唑-1-基，4,5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基，2-氯-10H-吩噻嗪-10-基，6,7-二氢-噻吩[3,2-c]-吡啶-5(4H)-基，4-吗啉，可选地取代的4-吗啉、优选地2,6-二甲基-4-吗啉，或2-甲基吗啉，二氢吲哚，可选地取代的二氢吲哚、优选地1-[2,3-二氢-5-(1-哌啶基硫烷基)-1H-吲哚-1-基]，异喹啉，1,2,3-四氢异喹啉，1,2,3,4-四氢喹啉，3,4-二氢-2-甲基-1(2H)-喹啉，1-[3-(2-苯并呋喃基)-5-(2-呋喃基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]，2H-1,5-苯并二氮杂-2-酮-4-三氟甲基，2,3-二氢-吲哚-1-基，2,3-二甲基-1H-吲哚-1-基，1-[4-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)硫烷基]-1-哌嗪基]，苯并噻嗪，哌嗪，可选地取代的哌嗪、优选地4-硝基苯基哌嗪、或2-硝基苯基哌嗪、或4-(2-吡啶基)-1-哌嗪、或4-(2-氟苯基(fluorophenil))硫烷基-1-哌嗪或4-苯基磺酰基(sulphonil)-1-哌嗪、或3-甲基苯基-1-哌嗪、或4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、或4-苯基哌嗪、或4-甲基苯基哌嗪或4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪、3-三氟甲基苯基-1-哌嗪、或2-氟苯基-1-哌嗪、哌啶甲酰胺-N-苯基、1,3,3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基、4,5-二氢-3-(2-萘基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基、4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基)羰基]-1-哌嗪基、吡咯烷酮、2(1H)喹喔啉酮(quinoxalinone)、[2,3-二氢-5-(1-哌啶基磺酰基)1H-吲哚-1-基]、3,4-二氢-2(1H)异喹啉、3,4-二氢-2-甲基-1(2H)喹啉、3,4-二氢-6(1-吡咯烷基磺酰基)1(2H)喹啉、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基、六氢-1H-氮杂-1-基、优选地使R1和R2闭合从而与连接的N形成二氢吲哚、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、哌啶、吡咯烷；R是H、可选地取代的苄基或-CH2C(O)NR4R5；R4是H；R5是可选地取代的苯基或可选地取代的环己基，或者R4和R5与它们附连的氮形成吡咯烷；R6和R7独立地是H或可选地取代的苯基，或R6和R7闭合从而形成可选地取代的具有3至8个成员且最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和环。在优选的实施方式中，在环中闭合R6和R7，形成三环，优先选自4H-[1,2,4]***[5,1-f]嘌呤-6,8(5H,7H)-二酮，优选地，5,7-二甲基-4H-[1,2,4]***[5,1-f]-嘌呤-6,8-(5H,7H)-二酮或4H-[1,2,4]***[1,5-a]苯并咪唑。
优选地，化合物选自包括以下的组：3-[[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]硫代]-N-(2-甲基苯基)-9H-1,2,4-***[4,3-a]苯并咪唑-9-乙酰胺、2-[9-(4-氯-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]-***-3-基硫烷基]-1(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-乙酮)、2-(9-苄基-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮、2-[9-(4-氯-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮、2-[3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-9-基]-1-吡咯烷-1-基乙酮、2-(9-苄基-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基)-1-(2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮、2-(9-苄基-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基)-1-哌啶-1-基乙酮、2-[9-(4-甲基-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮、2-{3-[2-(3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-9-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮、2-[9-(2-氯-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮、2-{3-[2-(2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-9-基}-吡咯烷-1-基-乙酮、1-(2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-[9-(4-甲基-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-乙酮、2-{3-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-9-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮、1-(3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-[9-(4-氟-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]、2-[9(2-氟-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮、N-环己基-2-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-9-基]-乙酰胺、2-[9-(4-氟-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮、2-(9-苄基-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基)-1-(3,5-二甲基-哌啶-1-基)-乙酮、2-[9-(4-甲基-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-1-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙酮、2-[9-(4-甲基-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-乙酰胺、2-(9-苄基-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-乙酰胺。在优选的实施方式中，所述化合物是3-[[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]硫代]-N-(2-甲基苯基)-9H-1,2,4-***[4,3-a]苯并咪唑-9-乙酰胺。
在下面的实施例1-3中报道了制备每一个要求保护的家族的示例性化合物的合成过程。
对于化合物家族(I)，使适当的羧酸芳基酯与肼反应，以获得酰肼，然后，使其与适当的异硫氰酸酯反应，以给出芳基-4H-1,2,4-***-3-硫醇。最终使硫醇与适当的2-氯乙酰胺反应，因而提供期望的产物(I)。
对于化合物家族(II)，在回流下在二甲苯中加热适当的[(2-氨基苯基)氨基]甲基3-氧代丙酸酯，以给出1,3-二氢-2H-1,5-苯二氮杂-2-酮，然后，使其与适当的2-氯乙酰胺反应，以给出期望的产物(II)。
对于化合物家族(III)，使适当的杂芳基硫醇与适当的2-氯乙酰胺反应，以给出产物(III)。
化合物的所述家族对GPR17具有高亲和力，相比于内源性配体显著更高，且与已知与所述受体(即，P2Y受体和CysLTR的激动剂和拮抗剂)相互作用的配体不相关。
对要求保护的化合物在GPR17上评估的对接能(docking energy)比对未测试的任何其他化合物评估的对接能显著更好，如在下面的实施例中解释的。
本发明的化合物在治疗多种GPR17相关的病理学病症中显示有用性，具体地，多发性硬化症和涉及免疫***的病理、心血管疾病、肾脏疾病。
本领域熟知用于制备本发明的化合物的药物的方法和技术。下面描述示例性的药物制剂和递送途径。本领域技术人员将明白，通过应用标准的制药程序制备任一种或多种本文描述的化合物，包含很多具体的实施方式。可通过利用药物领域熟知的递送方法，将这样的药物递送至受试者。
本发明的目的是选自包括如上述定义的式(I)、(II)和(III)的化合物的组中的化合物用于涉及GPR17激活的失调症(紊乱，disorder)的治疗，具体地治疗慢性和/或急性神经退行性疾病、炎症性疾病、涉及免疫***的病理、心血管疾病、肾脏疾病。所述失调症选自由亨廷顿氏病、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、脊髓和延髓肌肉萎缩(SBMA)、齿状红核苍白球肌萎缩症(DRPLA)、脆性X综合征、脆性X智力缺陷、弗里德赖希共济失调、肌强直性营养不良、脊髓小脑共济失调(8型、10型和12型)、脊髓性肌萎缩(韦德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmandisease)、库格柏-伟兰德病(Kugelberg-Welander disease))、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病、皮克氏病、和海绵状脑病、年龄相关的记忆缺陷、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底核退化症、由于脑脉管(cerebrovasculature)的发展性功能紊乱的病症、痴呆-多发性梗塞性、痴呆-皮质下、具有路易氏小体的痴呆、人类免疫缺陷病毒(HIV)的痴呆、缺少明显的组织学的痴呆、运动障碍(阵发性)、肌张力障碍、特发性震颤、额颞叶痴呆症、运动神经元病、多***萎缩症、多发性硬化症、和其他脱髓鞘病症(例如，脑白质营养不良)、血管性痴呆。
在优选的实施方式中，所述化合物用于局部缺血、大脑创伤和MS。
在进一步优选的实施方式中，选自如上述定义的通式(I)、(II)和(III)的化合物的组的化合物用于脱髓鞘疾病的治疗，选自MS、精神***症、抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、SLA或神经-炎症性疾病的治疗。
在进一步的实施方式中，所述化合物用于大脑的、心脏的和肾缺血。
在本发明的某些实施方式中，单独给予组合物，而在某些其他实施方式中，优选地，组合物存在于包括如上述定义的至少一种活性成分/试剂，连同固体载体或可替换地，连同一种或多种药用载体和可选地其他治疗剂的药物制剂中。每一种载体必须是“可接受的(可用的，acceptable)”，在这种意义上，它与制剂的其他成分相容，且对受试者是无害的。
预期的制剂包含适于口服和肠胃外给予的那些，并且也包含皮下、肌内、静脉内和皮肤内给予的那些。在一些实施方式中，制剂便利地以单位剂型存在且通过制药学领域已知的任何方法制备。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体联合的步骤。通常，通过均匀地和密切地使活性成分与载体联合(例如，混合)和然后，如果必要，使产物成型制备制剂。
可作为离散单元呈现适于口服给予的本发明的制剂，如胶囊剂、扁囊剂、或片剂，其中优选地，每一个含有预定量的活性成分；作为粉剂或颗粒剂；作为水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。在其他实施方式中，作为大丸剂、药糖剂、或糊剂等呈现活性成分。
在一些实施方式中，包括至少一种活性成分和可选地一种或多种辅助试剂/载体的片剂通过压缩或模塑各试剂制造。在优选的实施方式中，通过在适当的机器中，压缩自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分制备压缩的片剂，可选地与粘合剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠、交联的聚维酮、交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合。通过在适当的机器中模塑利用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物(例如，活性成分)的混合物制造模塑的片剂。可选地，可将片剂涂覆或刻痕，并且可以配制片剂，以便提供其中利用，例如，不同比例的羟丙基甲基纤维素，以提供期望的释放曲线的活性成分的缓释或控释。可选地，片剂可以可选地提供有肠溶衣，以提供除了胃之外的在肠部分中的释放。
适于肠胃外给予的制剂包括水性和非水性等张无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，其使得制剂与接受者的血液等张；和水性和非水性无菌混悬剂，其可包含悬浮剂和增稠剂，和脂质体或其他微颗粒***，设计用于使化合物靶向血液成分或一个或多个器官。在一些实施方式中，在单位剂量或多剂量密封的容器中呈现/配制制剂，例如，安瓶和小瓶，和可将其存储在冷冻干燥的(冻干的)条件中，仅需要立即在使用之前，添加无菌液体载体例如，注射用水。可由无菌粉末剂、颗粒剂和先前描述的种类的片剂制备临时注射溶液和悬浮液。
应该明白，除了上述特别提到的成分之外，本发明的制剂可包含关于正在考虑的制剂的类型的，本领域中常见的其他试剂，例如，适于口服给予的那些可包含这样进一步的试剂，如甜味剂、增稠剂和调味剂。也意图使本发明的试剂、组合物和方法与其他适当的组合物和治疗组合。
实施例
实施例1
式(I)的N-[4-[5-[[2-[(4-氯苯基)氨基]-2-氧代乙基]硫代]-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基]苯基]-苯甲酰胺的合成
向a)的DCM/水和KOH的溶液添加等摩尔量的苯甲酰氯的DCM溶液，以给出产物b)，然后，使其与EtOH中的NH2NH2*H2O反应，从而获得N-[4-(肼基羰基)苯基]苯甲酰胺c)：
然后，在KOH的存在下，使c)与EtOH中的MeNCS反应，然后，利用HCl酸化，因而获得N-[4-(4-甲基-5-硫烷基-4H-1,2,4-***-3-基)苯基]苯甲酰胺d)：
通过使d)与在EtOH、KOH和TEA中的2-氯-N-(4-氯苯基)乙酰胺e)反应：
已获得期望的产物N-[4-[5-[[2-[(4-氯苯基)氨基]-2-氧代乙基]硫代]-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基]苯基]-苯甲酰胺。
实施例2.式(II)的1H-1,5-N-(2,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-2-氧代-4-苯基苯并二氮杂-1-乙酰胺的合成
在140℃，已使[(2-氨基苯基)氨基]甲基3-氧代-3-苯基丙酸酯a)在二甲苯中反应，以给出4-苯基-1,3-二氢-2H-1,5-苯并二氮杂-2-酮b)，然后，在K2CO3、DMF中，使其与2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰胺c)反应，以给出期望的产物，其是1H-1,5-N-(2,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-2-氧代-4-苯基苯并二氮杂-1-乙酰胺。通过在回流的MeCN中，使2,4-二甲氧基苯胺与氯代乙酰氯反应获得2-氯-N-(2,4-二甲氧基苯基)乙酰胺。
实施例3.式(III)的3-[[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]硫代]-N-(2-甲基苯基)-9H-1,2,4-***[4,3-a]苯并噁唑-9-乙酰胺的合成
在MeCN中，在回流下使a)与的氯代乙酰氯反应，以给出b)，然后，在K2CO3、DMF中，使其与2-氯-1H-苯并咪唑反应，以给出d)。然后，在EeOH中，使d)与NH2NH2*H2O反应，以给出e)，其与2-氯-1-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙酮反应，致使获得期望的3-[[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]硫代]-N-(2-甲基苯基)-9H-1,2,4-***[4,3-a]苯并噁唑-9-乙酰胺。
实施例4分子数据库制备
Asinex铂金收集库(Platinum Collection)(http://www.asinex.com/download-zone.html)是含有大约130,000种内部合成的化合物的领先类结构库(lead-like structural library)。
下载包括所有结构的SD文件，并产生Asinex SD文件中包括的每一个假定配体的低能构象。
实施例5.分子对接
利用分子对接方法进行硅片上筛选。通过选取它们的可旋转键，为每一个配体产生1,000种构象。通过重叠三份(triplet)配体原子和三份受***点进行选定的布置方法。在对所有生成的形态(pose)打分之前，去除重复的复合物。根据London dG打分对公认的形态打分，其评估来自特定形态的配体的结合的自由能。根据上述程序筛选Platinum库中含有的所有配体。将排名前15的打分化合物再次提交给相同的对接程序，保留它们300个形态的每一个。计算估计的结合亲和力和配体效率，和通过利用London dG打分功能估计的结合自由能计算pKi。在表1中报道了在CXCR4结构模型上，硅片上测试的化合物的组获得的对接能相关的数据。在表格的第一部分中，报道了属于本文要求保护的化合物的三个家族的化合物的数据。在第二部分中，报道了与要求保护的结构不共有的化合物的数据。对于该第二组化合物，对接能显著高于第一组化合物观察的那些，意味着对受体的低亲和力。
表1
参考目录
Abbracchio MP(2006)EMBO J 25：4615.
Abbracchio MP，Burnstock G，Boeynaems JM，Barnard EA，Boyer JL，Kennedy C，Knight GE，Fumagalli M，Gachet C，Jacobson KA，Weisman GA(2006)Pharmacol Rev.58(3)：281-341.
Abbracchio MP，Burnstock G，Verkhratsky A，Zimmermann H(2009)Trends Neurosci.32(1)：19-29.
Brink C(2003)Adv Exp Med Biol 525：7.
Calleri E，Ceruti S，Cristalli G，Martini C，Temporini C，Parravicini C，Volpini R，Daniele S，Caccialanza G，LeccaD，Lambertucci C，Trincavelli ML，Marucci G，Wainer IW，Ranghino G，Fantucci P，Abbracchio MP，Massolini G(2010)J Med Chem 53：3489.
Ceruti S，Villa G，Genovese T，Mazzon E，Longhi R，Rosa P，Bramanti P，Cuzzocrea S，Abbracchio MP(2009)Brain132：2206.
Chen Y，Wu H，Wang S，Koito H，Li J，Ye F，Hoang J，Escobar SS，Gow A，Arnett HA，Trapp BD，Karandikar NJ，Hsieh J，Lu QR(2009)Nat Neurosci 12：1398.
Ciana P，Fumagalli M，Trincavelli ML，Verderio C，Rosa P，Lecca D，Ferrario S，Parravicini C，Capra V，Gelosa P，Guerrini U，Belcredito S，Cimino M，Sironi L，Tremoli E，Rovati GE，Martini C，Eberini I，Daniele S，Parravicini C，Sensi C，Trincavelli ML，Martini C，Abbracchio MP(2011)JComput Aided Mol Des 25：743：752.
Fumagalli M，Daniele S，Lecca D，Lee PR，Parravicini C，Fields RD，Rosa P，Antonucci F，Verderio C，TrincavelliML，Bramanti P，Martini C，Abbracchio MP2011)J BiolChem. 286(12)：10593-604.
Lecca D，Trincavelli ML，Gelosa P，Sironi L，Ciana P，Fumagalli M，Villa G，Verderio C，Grumelli C，Guerrini U，Tremoli E，Rosa P，Cuboni S，Martini C，Buffo A，Cimino M，Abbracchio MP(2008)PLoS One 3：e3579.
Pugliese AM，Trincavelli ML，Lecca D，Coppi E，FumagalliM，Ferrario S，Failli P，Daniele S，Martini C，Pedata F，Abbracchio MP(2009)Am J Physiol Cell Physiol 297：C1028.Wojciechowski M，Les yng B(2004)J.Phys.Chem.B108：18368.
Wu B，Chien EY，Mol CD，Fenalti G，Liu W，Katritch V，Abagyan R，Brooun A，Wells P，Bi FC，Hamel DJ，Kuhn P，Handel TM，Cherezov V，Stevens RC(2010)Science 330：1066.

Claims (17)

1.一种以下式(III)的化合物或它们的药理用盐，被用作药物：
其中R1和R2独立地是H或可选地取代的苯基，或者R1和R2与它们连接的N形成可选地取代的具有3至16个成员且最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或三环；A是键或C；点线代表定域或离域双键；R是H、C1-C4芳基、可选地取代的杂芳基、可选地取代的苄基、-CH2C(O)R3、-CH2C(O)NR4R5；R3选自可选地取代的烷基，最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的饱和或不饱和3-8元环，最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的芳基；R4选自H，可选地取代的烷基，最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的饱和或不饱和3-8元环，最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的芳基；R5选自H，可选地取代的烷基，最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的饱和或不饱和3-8元环，最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的芳基；R4和R5连同它们附连的氮一起可以形成最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的可选地取代的饱和或不饱和3-8元环；Z是H或通过在包含3个N的所述5元环或6元环的N上闭合，或者当A是C时，通过在所述C上闭合而与所述环形成双环，其中，由Z形成的所述第二环优选地是5元环，并且其易于稠合。
2.根据权利要求1所述的供使用的化合物，其中R1和R2独立地是H或可选地取代的苯基，或者R1和R2闭合从而与连接的N形成1,2,3,4-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉、吡咯烷、哌啶、哌嗪，其是可选地取代的；A是C且形成的所述6元环优选地是芳香环；Z通过在A上闭合与所述6元环形成双环，其中由Z形成的所述第二环是易于稠合的5元环，优选地所述5元环与可选地取代的苯基稠合形成三环，优选地所述三环是可选地取代的5H-[1,2,4]三嗪[5,6-b]吲哚；R是H或C1-C4芳基。
3.根据权利要求1所述的供使用的化合物，其中A是键，并且包含3个N的所述环是5元环且所述化合物选自式(III)A的组：
其中R1是H且R2是可选地取代的苯基，或者R1和R2闭合从而与连接的N形成吡咯烷，可选地取代的吡咯烷、优选地2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基)-1-吡咯烷基，吩噻嗪，可选地取代的吡啶，哌啶，可选地取代的哌啶、优选地2-甲基哌啶，4-哌啶羧基酯、优选地4-哌啶-羧基乙酯，4-哌啶甲酰胺，3-甲基哌啶，4-甲基哌啶，或4-苯基甲基哌啶，或3-哌啶羧酸，或4-哌啶羧酸，或4-哌啶甲酰胺-N-苯基，或3,5-二甲基哌啶，或2,6-二甲基哌啶，或4,5-二氢-5-苯基-1H-吡唑-1-基，4,5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基，2-氯-10H-吩噻嗪-10-基，6,7-二氢-噻吩[3,2-c]-吡啶-5(4H)-基，4-吗啉，可选地取代的4-吗啉、优选地2,6-二甲基-4-吗啉，或2-甲基吗啉，二氢吲哚，可选地取代的二氢吲哚、优选地1-[2,3-二氢-5-(1-哌啶磺酰基)-1H-吲哚-1-基]，异喹啉，1,2,3,4-四氢异喹啉，1,2,3,4-四氢喹啉，3,4-二氢-2-甲基-1(2H)-喹啉，1-[3-(2-苯并呋喃基)-5-(2-呋喃基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基]，2H-1,5-苯并二氮杂-2-酮-4-三氟甲基，2,3-二氢吲哚-1-基，2,3-二甲基-1H-吲哚-1-基，1-[4-[(3,5-二甲基-4-异噁唑基)磺酰基]-1-哌嗪基]，苯并噻嗪，哌嗪，可选地取代的哌嗪、优选地4-硝基苯基哌嗪、或2-硝基苯基哌嗪、或4-(2-吡啶基)-1-哌嗪、或4-(2-氟苯基)磺酰基-1-哌嗪、或4-苯基磺酰基-1-哌嗪、或3-甲基苯基-1-哌嗪、或4-(2-甲氧基苯基)哌嗪、或4-苯基哌嗪、或4-甲基苯基哌嗪、或4-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1-哌嗪、3-三氟甲基苯基-1-哌嗪、或2-氟苯基-1-哌嗪，哌啶甲酰胺-N-苯基，1,3,3-三甲基-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基，4,5-二氢-3-(2-萘基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基，4-[(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基)羰基]-1-哌嗪基，吡咯烷酮，2(1H)喹喔啉酮，[2,3-二氢-5-(1-哌啶基磺酰基)1H-吲哚-1-基]，3,4-二氢-2(1H)异喹啉基，3,4-二氢-2-甲基-1(2H)喹啉，3,4-二氢-6(1-吡咯烷基磺酰基)1(2H)喹啉，10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-基，六氢-1H-氮杂-1-基，优选地R1和R2闭合从而与连接的N形成二氢吲哚、1,2,3,4-四氢异喹啉、1,2,3,4-四氢喹啉、哌啶、吡咯烷；R是H、可选地取代的苄基或-CH2C(O)NR4R5；R4是H；R5是可选地取代的苯基或可选地取代的环己基，或者R4和R5与它们附连的氮形成吡咯烷；R6和R7独立地是H或可选地取代的苯基，或者R6和R7闭合从而形成可选地取代的具有3至8个成员且最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和环；在优选的实施方式中，R6和R7闭合在环中，形成三环，优先选自4H-[1,2,4]***[5,1-f]嘌呤-6,8(5H,7H)-二酮，优选地5,7-二甲基-4H-[1,2,4]***[5,1-f]-嘌呤-6,8-(5H,7H)-二酮或4H-[1,2,4]***[1,5-a]苯并咪唑。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的供使用的化合物，所述化合物选自包括以下各项的组：3-[[2-(2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]硫代]-N-(2-甲基苯基)-9H-1,2,4-***[4,3-a]苯并咪唑-9-乙酰胺、2-[9-(4-氯-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]-***-3-基硫烷基]-1(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-乙酮)、2-(9-苄基-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基)-1-吡咯烷-1-基-乙酮、2-[9-(4-氯-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮、2-[3-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基硫烷基)-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-9-基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮、2-(9-苄基-9H-苯并[4,5]咪唑[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基)-1-(2,3-二氢-吲哚-1-基)-乙酮、2-(9-苄基-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基)-1-哌啶-1-基-乙酮、2-[9-(4-甲基-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-1-(4-甲基-哌啶-1-基)-乙酮、2-{3-[2(3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-9-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮、2-[9-(2-氯-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮、2-{3-[2-(2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-9-基}-吡咯烷-1-基-乙酮、1-(2,3-二氢-吲哚-1-基)-2-[9-(4-甲基-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-乙酮、2-{3-[2-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-9-基}-1-吡咯烷-1-基-乙酮、1-(3,4-二氢-2H-喹啉-1-基)-2-[9-(4-氟-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]、2-[9(2-氟-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮、N-环己基-2-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基硫烷基)-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-9-基]-乙酰胺、2-[9-(4-氟-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-1-吡咯烷-1-基-乙酮、2-(9-苄基-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基)-1-(3,5-二甲基-哌啶-1-基)-乙酮、2-[9-(4-甲基-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-1-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙酮、2-[9-(4-甲基-苄基)-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基]-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-乙酰胺、2-(9-苄基-9H-苯并[4,5]咪唑并[2,1-c][1,2,4]***-3-基硫烷基)-N-(2-哌啶-1-基-苯基)-乙酰胺。
5.以下式(I)的化合物或它们的药理用盐，用作药物：
其中R是H、直链或支链C1-C4烷基、可选地取代的直链或支链C1-C4烷基苯基，可选地取代的苯基；R2是H，直链或支链C1-C4烷基，可选地取代的具有3至16个成员且最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或三环；R3是H、直链或支链C1-C4烷基或NHC(O)R1，其中R1是直链或支链C1-C4烷基，可选地取代的具有3至16个成员且最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或三环。
6.根据权利要求5所述的供使用的化合物，其中R选自包括H、甲基、乙基、苯基、苄基的组；R2选自包括H，萘基，苯基、优选地4-氯苯基，苯并咪唑、优选地2-甲基苯并咪唑的组；R3优先选自包括H、4-甲基、4-NHC(O)R1的组，其中R1是苯基或者单取代、双取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的所述取代基独立地选自C1-C4直链或支链烷基、乙酰基、C1-C4烷氧基、羧基C1-C4烷基、F、Cl、Br、I、三氟甲基、硝基、CN。
7.根据权利要求5所述的供使用的化合物，其中R是H或甲基；R2是H，萘基，苯基、优选地4-氯苯基，苯并咪唑、优选地2-甲基苯并咪唑；R3是H、4-甲基、4-NHC(O)R1，其中R1是苯基，优选地4-氯苯基。
8.根据权利要求5所述的供使用的化合物，选自包括以下各项的组：N-苯基-2-(5-间-甲苯基-2H-[1,2,4]***-3-基硫烷基)-乙酰胺、2-(5-间-甲苯基-2H-[1,2,4]***-3-基硫烷基)-乙酰胺、N-萘-1-基-2-(5-间-甲苯基-2H-[1,2,4]***-3-基硫烷基)-乙酰胺、N-噻唑-2-基-2-(5-对-甲苯基-4H-[1,2,4]***-3-基硫烷基)-乙酰胺、N-(2-甲基-3H-苯并咪唑-5-基)-2-(5-苯基-4H-[1,2,4]***-3-基硫烷基)-乙酰胺、N-[4-[5-[[2-[(4-氯苯基)氨基]-2-氧代乙基]硫代]-4-甲基-4H-1,2,4-***-3-基]苯基]-苯甲酰胺。
9.以下式(II)的化合物或它们的药理用盐，用作药物：
其中R2是H，直链或支链C1-C4烷基，可选地取代的直链或支链C1-C4烷基苯基，可选地取代的具有3至16个成员且最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或三环，并且R是H，可选地取代的直链或支链C1-C4烷基苯基，可选地取代的具有3至16个成员且最终包含选自N、O、S的1至4个杂原子的饱和或不饱和单环、双环或三环。
10.根据权利要求9所述的供使用的化合物，其中R2是H、苯基、或者单取代、双取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的所述取代基独立地选自甲基、乙基、甲基乙基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、羧基乙基、三氟甲基、甲硫基、二甲基氨基；R是H，苯基，苄基，苯乙基，苯丙基，单取代、双取代或三取代的苯基，其中所述苯基上的所述取代基独立地选自甲基、乙基、甲基乙基、乙酰基、甲氧基、乙氧基、F、Cl、Br、I、羧基乙基、三氟甲基、甲硫基、二甲基氨基，或者R是1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基-2,3-二氢、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基、2-呋喃基甲基、环己烷。
11.根据权利要求9所述的供使用的化合物，其中R2是苯基且R是2,4-二甲氧基苯基、苄基、2,3-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基。
12.根据权利要求9所述的供使用的化合物，选自包括以下各项的组：N-(2,4-二甲氧基苯基)-2,3-二氢-2-氧代-4-苯基-1H-1,5-苯并二氮杂-1-乙酰胺、N-苄基-2-(2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-乙酰胺、N-(2,3-二甲基-苯基)-2-(2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-乙酰胺、N-(2,6-二甲基-苯基)-2-(2-氧代-4-苯基-2,3-二氢-苯并[b][1,4]二氮杂-1-基)-乙酰胺。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的供使用的化合物，其中所述化合物用于治疗涉及GPR17机能紊乱的失调症，所述失调症优先选自包括以下各项的组：慢性和/或急性神经退行性疾病、优选地多发性硬化症，炎症性疾病，涉及免疫***的病理，心血管疾病，肾脏疾病。
14.一种药物组合物，包括选自权利要求1至12中任一项要求保护的所述化合物中的至少一种化合物。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，进一步包括在治疗以下各项中具有活性的另外的活性成分：慢性和/或急性神经退行性疾病、优选地多发性硬化症，炎症性疾病，涉及免疫***的病理，心血管疾病，肾脏疾病。
16.根据权利要求14或15所述的药物组合物，用于治疗选自包括以下各项的组中的失调症：亨廷顿氏病、马查多-约瑟夫病、脊髓和延髓肌肉萎缩(SBMA)、齿状红核苍白球肌萎缩症(DRPLA)、脆性X综合征、脆性X智力缺陷、弗里德赖希共济失调、肌强直性营养不良、脊髓小脑共济失调(8型、10型和12型)、脊髓性肌萎缩(韦德尼希-霍夫曼病、库格柏-伟兰德病)、阿尔茨海默病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、帕金森氏病、皮克氏病和海绵状脑病、年龄相关的记忆缺陷、嗜银颗粒性痴呆、皮质基底核退化症、由于脑脉管的发展性功能紊乱的病症、痴呆-多发性梗塞性、痴呆-皮质下、具有路易氏小体的痴呆、人类免疫缺陷病毒(HIV)的痴呆、缺少明显的组织学的痴呆、运动障碍(阵发性)、肌张力障碍、特发性震颤、额颞叶痴呆症、运动神经元病、多***萎缩症、多发性硬化症和其他脱髓鞘病症(例如，脑白质营养不良)、血管性痴呆。
17.根据权利要求14至16中任一项所述的药物组合物，用于治疗多发性硬化症。
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KR (1) KR20150008468A (zh)
CN (1) CN104428288B (zh)
IL (1) IL235557B (zh)
WO (1) WO2013167177A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024153233A1 (en) * 2023-01-19 2024-07-25 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd Compounds and their uses as gpr17 antagonists

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104744455B (zh) * 2015-02-10 2018-03-13 南开大学 一类ntr1小分子拮抗剂
TWI754702B (zh) * 2016-12-28 2022-02-11 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 （氮雜）吲哚－和苯並呋喃－３－磺醯胺類
TW202016088A (zh) 2018-06-19 2020-05-01 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 吡啶基及吡基-（氮）吲哚磺醯胺
EP3584244A1 (en) 2018-06-20 2019-12-25 UCB Pharma GmbH Substituted alkoxypyridinyl indolsulfonamides
US20220298112A1 (en) 2019-06-17 2022-09-22 Ucb Pharma Gmbh N-(PHENYL)-Indole-3-Sulfonamide Derivatives And Related Compounds As GPR17 Modulators For Treating CNS Disorders Such As Multiple Sclerosis

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1596719A1 (ru) * 1989-01-12 1996-09-10 Научно-исследовательский институт гигиены и профпатологии 3-(морфолинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b] индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии
US5939462A (en) * 1997-02-14 1999-08-17 Bayer Corporation NPY5 receptor antagonists and methods for using same
WO2006007864A1 (en) * 2004-07-17 2006-01-26 Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft Treating neurodegenerative conditions
WO2007061923A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2010025308A2 (en) * 2008-08-27 2010-03-04 Universtiy Of Southern California Inhibitors of dutpase
WO2010111713A2 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Zacharon Pharmaceuticals, Inc. N-linked glycan biosynthesis modulators
WO2010111711A2 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Zacharon Pharmaceuticals, Inc. Ganglioside biosynthesis modulators
WO2010151797A2 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 University Of Massachusetts Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor
US20110212994A1 (en) * 2009-06-26 2011-09-01 Brian Clem Small Molecule Choline Kinase Inhibitors, Screening Assays, and Methods for Safe and Effective Treatment of Neoplastic Disorders
US20110257184A1 (en) * 2009-11-13 2011-10-20 Cheng-Kui Qu Shp-2 phosphatase inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7037902B2 (en) * 2002-07-03 2006-05-02 Receptron, Inc. Affinity small molecules for the EPO receptor
US7501405B2 (en) * 2003-04-11 2009-03-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Combination therapy using an 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent for the treatment of metabolic syndrome and related diseases and disorders
ITMI20042007A1 (it) 2004-10-21 2005-01-21 Consiglio Nazionale Ricerche "modulatori del ricettore gpr17 e loro impieghi terapeutici"
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
US20090118135A1 (en) * 2007-06-08 2009-05-07 The Burnham Institute Methods and compounds for regulating apoptosis
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2929851B1 (fr) * 2008-04-09 2012-11-30 Centre Nat Rech Scient Molecules inhibant une voie metabolique impliquant la proteine tyrosine kinase syk et procede d'identification de ces molecules

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1596719A1 (ru) * 1989-01-12 1996-09-10 Научно-исследовательский институт гигиены и профпатологии 3-(морфолинокарбонилметилтио)-1,2,4-триазино [5,6-b] индол, повышающий устойчивость к гиперкапнической гипоксии
US5939462A (en) * 1997-02-14 1999-08-17 Bayer Corporation NPY5 receptor antagonists and methods for using same
WO2006007864A1 (en) * 2004-07-17 2006-01-26 Max Planck Geselllschaft Zur Förderung Der Wissenschaft Treating neurodegenerative conditions
WO2007061923A2 (en) * 2005-11-18 2007-05-31 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2010025308A2 (en) * 2008-08-27 2010-03-04 Universtiy Of Southern California Inhibitors of dutpase
WO2010111713A2 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Zacharon Pharmaceuticals, Inc. N-linked glycan biosynthesis modulators
WO2010111711A2 (en) * 2009-03-27 2010-09-30 Zacharon Pharmaceuticals, Inc. Ganglioside biosynthesis modulators
WO2010151797A2 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 University Of Massachusetts Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor
US20110212994A1 (en) * 2009-06-26 2011-09-01 Brian Clem Small Molecule Choline Kinase Inhibitors, Screening Assays, and Methods for Safe and Effective Treatment of Neoplastic Disorders
US20110257184A1 (en) * 2009-11-13 2011-10-20 Cheng-Kui Qu Shp-2 phosphatase inhibitor

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICAEL JACOBSSON等: "Identification of Plasmodium falciparum Spermidine Synthase Active Site Binders through Structure-Based Virtual Screening", 《J.MED.CHEM.》 *
MICAEL JACOBSSON等: "Identification of Plasmodium falciparum Spermidine Synthase Active Site Binders through Structure-Based Virtual Screening", 《J.MED.CHEM.》, vol. 51, no. 9, 12 April 2008 (2008-04-12) *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024153233A1 (en) * 2023-01-19 2024-07-25 Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd Compounds and their uses as gpr17 antagonists

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