CN104402922A - 一种维生素d类药物的新制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了维生素D类药物卡泊三醇式(Ⅰ)化合物的新合成方法。以如式Ⅱ所示的化合物与如式Ⅲ所示的化合物为原料，在强碱作用下进行双键偶联反应得到如式Ⅳ所示的化合物，然后将如式Ⅳ所示的化合物在四丁基氟化铵作用下脱去羟基硅醚保护得到如式Ⅰ所示的化合物；本操作简单，收率较高，适合工业生产化。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，特别涉及维生素D类药物的合成方法。
背景技术
卡泊三醇具有抑制细胞增殖和促进细胞分化的作用，同时有一定的免疫抗炎调节作用。并且对体内钙代谢的影响比骨化三醇低很多。因此卡泊三醇具有治疗以表皮增生异常和分化不全为特征的皮肤病如银屑病的潜力。
1、日本专利JP 08325226公开了一种合成方法，路线如下：
以式(Ⅱ)化合物为原料与溴代甲基三苯基膦氢溴酸盐在碱的环境下进行Wittig反应再脱保护得到式(Ⅴ)化合物，再与式(Ⅵ)化合物进行取代环合反应生成式(Ⅳ)化合物，最后脱保护得到式(Ⅰ)化合物，该方法保护的C25为消旋体而本专利保护的是R构型，同时该路线比较长，式(Ⅵ)化合物价格昂贵不易的，不适合工业产业化；
2、文献Tetrahedron.1987,43(20),4609～4619.报道路线如下：
以维生素D2为原料通过SO2双键保护及TBS保护，用碳酸氢钠脱二氧化硫，在进行1α-羟基化，在进行SO2双键保护，然后进行氧化及碳酸氢钠脱二氧化硫得到中间体，再进行Wittig反应、手性还原，最后光照转型及脱保护得到式(Ⅰ)化合物，该方法的缺点是收率低，中间体和产物分离纯化繁琐，无法实现产业化。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种硅醚保护卡泊三醇的制备方法，该制备方法生产成本低，显著降低了卡泊三醇中间体的成本。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
硅醚保护卡泊三醇的制备方法，所述硅醚保护卡泊三醇的化学式如Ⅳ所示，其特征在于，所述制备方法具体为：以如式Ⅱ所示的化合物与如式Ⅲ所示的化合物为原料，在强碱环境下进行双键偶联反应，得如式Ⅳ所示的化合物：
式中，R1、R2、R3为硅醚保护基为二甲基叔丁基硅烷、三异丙基硅烷、叔丁基二异丙基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一种；
其C1为S构型，C3为R构型，C25为R构型。
作为优选的方案，整个反应过程在惰性气体保护环境下进行。
作为优选的方案，两种原料分别用有机溶剂溶解后再进行反应。
作为优选的方案，所述R1、R2和R3均为二甲基叔丁基硅烷；或所述R1、R2和R3均为三乙基硅烷。
作为优选的方案，所述碱性环境通过添加碱性试剂来实现，所述碱性试剂为双甲基硅基氨基钠或/和三甲基硅基氨基钠或/和双甲基硅基氨基钾或/和三甲基硅基氨基钾。
作为优选的方案，所述碱性试剂滴加至如式Ⅲ所示的化合物中后，再添加如式Ⅱ所示的化合物。
作为优选的方案，添加完所述碱性试剂后，在-80～0℃下保温约0.5小时。
作为优选的方案，所述如式Ⅱ所示的化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1：1～5。
作为优选的方案，所述如式Ⅱ所示的化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1：1～3。
作为优选的方案，所述如式Ⅱ所示的化合物与如式Ⅲ所示的化合物的摩尔比为1：1～5。
作为优选的方案，所述如式Ⅱ所示的化合物与如式Ⅲ所示的化合物的摩尔比为1：1～3。
作为优选的方案，反应体系中的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、***、甲苯、正己烷、异丙醚和甲基叔丁基醚中的任一种或多种。
作为优选的方案，所述双键偶联反应的温度为-80～0℃。作为优选的方案，在上述反应温度条件下，再添加完如式Ⅱ所示的化合物后，保温约2～3小时。
更为详尽的，可以参照实施例1～5。
本发明的目的之二在于提供卡泊三醇的制备方法，该方法简化了现有工艺，可实现规模化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
卡泊三醇的制备方法，在所述硅醚保护卡泊三醇的制备方法的基础上，用四丁基氟化铵将所得硅醚保护卡泊三醇的硅醚保护基脱去，得到如式Ⅰ所示的化合物，
作为优选的方案，脱去硅醚保护基的反应在惰性气体环境下进行。
作为优选的方案，反应体系的溶剂为有机溶剂，诸如：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、***、甲苯、正己烷、异丙醚和甲基叔丁基醚中的任一种或多种。
作为优选的技术方案，所述反应温度为20～80℃。
作为优选的方案，在室温条件下(参照中国药典2010版定义的“室温”)反应5～6小时。
作为优选的技术方案，所述硅醚保护卡泊三醇与所述四丁基氟化铵的摩尔比为1：1～10。
作为优选的技术方案，所述硅醚保护卡泊三醇与所述四丁基氟化铵的摩尔比为1：3～6。
更为详尽的，可以参照实施例6和实施例7。
本发明的有益效果是：两个原材料易得，物料成本较低；反应条件温和，操作简单，操作流程耗时短，可大规模工业产业化；反应定向选择性好，收率高，得到高纯度目标产物。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的合成方法做进一步说明，但实施例中举出的具体化合物并不限制本发明的范围，采用实施例中的方法亦可合成多种硅醚保护基的类似化合物。
第一部分 硅醚保护卡泊三醇的制备
硅醚保护卡泊三醇的制备具体为：将如式Ⅱ所示的化合物与如式Ⅲ所示的化合物在碱性条件下进行双键偶联反应，得到如式Ⅳ所示的化合物。式中，R1、R2、R3为硅醚保护基为二甲基叔丁基硅烷、三异丙基硅烷、叔丁基二异丙基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷中的任一种或多种。上述化合物是有机溶剂中溶解。有机溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、***和甲苯中的任一种或多种。为了保证反应在碱性环境下进行，可以添加碱性试剂，如双甲基硅基氨基钾、三甲基硅基氨基钾等。
实施例1 制备硅醚保护卡泊三醇(式Ⅳ化合物)
氮气保护下，向25ml干燥的单口瓶中加入四氢呋喃5ml和式Ⅲ化合物5g，冷却至-80～-60℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠溶液8ml，控温-80～-60℃0.5小时后缓慢滴入式Ⅱ化合物3g溶于3ml四氢呋喃的溶液，控温-80～-60℃1～3小时，TLC监控(展开剂为正己烷:乙酸乙酯＝30:1)，反应完毕后，升温至-5～5℃，向体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应后用乙酸乙酯萃取三次，有机层用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后所得的残留物加入(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)5ml混合溶液，析晶得到白色固体8.9g，纯度为99.1％，收率为89.5％。
实施例2 制备硅醚保护卡泊三醇(式Ⅳ化合物)
氮气保护下，向25ml干燥的单口瓶中加入四氢呋喃10ml和式Ⅲ化合物2g，冷却至-80～0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾溶液4ml，控温-80～-60℃0.5小时后缓慢滴入式Ⅱ化合物1.3g溶于5ml四氢呋喃的溶液，控温-80～-60℃1～3小时，TLC监控(展开剂为正己烷:乙酸乙酯＝30:1)反应完毕后，升温至-5～5℃，向体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应后用乙酸乙酯萃取三次，有机层用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。浓缩后所得的残留物加入(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)2.5ml混合溶液，析晶得到白色固体3.1g，纯度为98.0％，收率为80.1％。
实施例3 制备硅醚保护卡泊三醇(式Ⅳ化合物)
氮气保护下，向25ml干燥的单口瓶中加入***5ml和式Ⅲ化合物1.0g，冷却至-80～-60℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠溶液2ml，控温-80～-60℃0.5小时后缓慢滴入式Ⅱ化合物0.65g溶于3ml***的溶液，控温-20～0℃2～3小时，TLC监控(展开剂为正己烷:乙酸乙酯＝30:1)，反应完毕后，升温至-5～5℃，向体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应后用乙酸乙酯萃取三次，有机层用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后所得的残留物加入(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)1.5ml混合溶液，析晶得到白色固体1.6g，纯度为98.5％，收率为83.0％。
实施例4 制备硅醚保护卡泊三醇(式Ⅳ化合物)
氮气保护下，向25ml干燥的单口瓶中加入甲基四氢呋喃5ml和式Ⅲ化合物1.0g，冷却至-80～-60℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠溶液2ml，控温-80～-60℃0.5小时后缓慢滴入式Ⅱ化合物0.65g溶于3ml甲基四氢呋喃的溶液，控温-60～-20℃2～3小时，TLC监控(展开剂为正己烷:乙酸乙酯＝30:1)，反应完毕后，升温至-5～5℃，向体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应后用乙酸乙酯萃取三次，有机层用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后所得的残留物加入(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)1.5ml混合溶液，析晶得到白色固体1.5g，纯度为98.9％，收率为79.0％。
实施例5 制备硅醚保护卡泊三醇(式Ⅳ化合物)
氮气保护下，向25ml干燥的单口瓶中加入甲苯10ml和式Ⅲ化合物1.0g，冷却至-80～-60℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钠溶液2ml，控温-80～-60℃0.5小时后缓慢滴入式Ⅱ化合物0.65g溶于10ml甲苯的溶液，控温-80～-60℃3～4小时，TLC监控(展开剂为正己烷:乙酸乙酯＝30:1)，反应完毕后，升温至-5～5℃，向体系中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应后用乙酸乙酯萃取三次，有机层用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩后所得的残留物加入(乙酸乙酯：正己烷＝1：3)1.5ml混合溶液，析晶得到白色固体0.75g，纯度为98.9％，收率为40％。
第二部分 卡泊三醇的制备
实施例6 制备卡泊三醇(式Ⅰ化合物)
氮气保护下，向25ml干燥的单口瓶中加入式Ⅳ化合物1.5g及3ml四氢呋喃，缓慢滴加入四丁基氟化铵2.5g溶于10ml四氢呋喃的溶液，室温反应5～6小时，TLC监控(展开剂为正己烷:乙酸乙酯＝30:1)，反应完毕后减压蒸馏掉四氢呋喃，加入50ml乙酸乙酯与50ml水溶解，分层，水层用50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层用20ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥1小时，过滤滤液浓缩至断流为止小量的固体析出，自然降温冷却至大量固体析出，然后再用冰降温至内温为-5～0℃，搅拌析晶1小时。将滤饼于30～50℃真空干燥3.5～4.5小时，得到固体0.5g，纯度为99.5％，收率77％。
实施例7 制备卡泊三醇(式Ⅰ化合物)
氮气保护下，向100ml干燥的单口瓶中加入式Ⅳ化合物5g及10ml四氢呋喃，缓慢滴加入四丁基氟化铵9.0g溶于35ml四氢呋喃的溶液，室温反应5～6小时，TLC监控(展开剂为正己烷:乙酸乙酯＝30:1)，反应完毕后减压蒸馏掉四氢呋喃，加入100ml乙酸乙酯与100ml水溶解，分层，水层用100ml乙酸乙酯萃取，合并有机层用50ml水洗涤两次，无水硫酸钠干燥1小时，过滤滤液浓缩至断流为止小量的固体析出，自然降温冷却至大量固体析出，然后再用冰降温至内温为-5～0℃，搅拌析晶1小时。将滤饼干燥，得到固体2.18g，纯度为99.6％，收率80.0％。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。
Claims (13)
1.硅醚保护卡泊三醇的制备方法，所述硅醚保护卡泊三醇的化学式如Ⅳ所示，其特征在于，所述制备方法具体为：以如式Ⅱ所示的化合物与如式Ⅲ所示的化合物为原料，在强碱环境下进行双键偶联反应，得如式Ⅳ所示的化合物，
式中，R1、R2、R3为硅醚保护基为二甲基叔丁基硅烷、三异丙基硅烷、叔丁基二异丙基硅烷、三乙基硅烷和三甲基硅烷任一种；
其C1为S构型，C3为R构型，C25为R构型。
2.根据权利要求1所述的硅醚保护卡泊三醇的制备方法，其特征在于，所述R1、R2和R3均为二甲基叔丁基硅烷；或所述R1、R2和R3均为三乙基硅烷。
3.根据权利要求1所述的硅醚保护卡泊三醇的制备方法，其特征在于，所述碱性环境通过添加碱性试剂来实现，所述碱性试剂为双甲基硅基氨基钠或/和三甲基硅基氨基钠或/和双甲基硅基氨基钾或/和三甲基硅基氨基钾。
4.根据权利要求3所述的硅醚保护卡泊三醇的制备方法，其特征在于，所述如式Ⅱ所示的化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1：1～5。
5.根据权利要求3所述的硅醚保护卡泊三醇的制备方法，其特征在于，所述如式Ⅱ所示的化合物与所述碱性试剂的摩尔比为1：1～3。
6.根据权利要求1所述的硅醚保护卡泊三醇的制备方法，其特征在于，所述如式Ⅱ所示的化合物与如式Ⅲ所示的化合物的摩尔比为1：1～5。
7.根据权利要求1所述的硅醚保护卡泊三醇的制备方法，其特征在于，所述如式Ⅱ所示的化合物与如式Ⅲ所示的化合物的摩尔比为1：1～3。
8.根据权利要求1所述的硅醚保护卡泊三醇的制备方法，其特征在于，反应体系中的溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、***、甲苯、正己烷、异丙醚和甲基叔丁基醚中的任一种或多种。
9.根据权利要求1所述的硅醚保护卡泊三醇的制备方法，其特征在于，所述双键偶联反应的温度为-80～0℃。
10.卡泊三醇的制备方法，其特征在于，在权利要求1-9任一所述制备方法的基础上，用四丁基氟化铵将所得硅醚保护卡泊三醇的硅醚保护基脱去，得到如式Ⅰ所示的化合物，
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述硅醚保护卡泊三醇与所述四丁基氟化铵的摩尔比为1：1～10。
12.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述硅醚保护卡泊三醇与所述四丁基氟化铵的摩尔比为1：3～6。
13.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为20～80℃。
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|---|---|
| CN (1) | CN104402922A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106908524A (zh) * | 2015-12-23 | 2017-06-30 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 卡泊三醇中间体l及其潜在基因毒性杂质的分离与测定方法 |
| CN106905358A (zh) * | 2015-12-23 | 2017-06-30 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种制备维生素d3类似物中间体的方法 |
| CN107643354A (zh) * | 2016-07-22 | 2018-01-30 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 卡泊三醇起始原料a及相关杂质的分离与测定方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009008754A2 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Instytut Farmaceutyczny | Process for the preparation of calcipotriol |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009008754A2 (en) * | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Instytut Farmaceutyczny | Process for the preparation of calcipotriol |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 刘重阳等: "1α,25-二羟基维生素D3及其类似物的合成研究进展", 《有机化学研究》 * |
| 蔡祖恽: "近年活性维生素D类似物的合成进展概况", 《有机化学》 * |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106908524A (zh) * | 2015-12-23 | 2017-06-30 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 卡泊三醇中间体l及其潜在基因毒性杂质的分离与测定方法 |
| CN106905358A (zh) * | 2015-12-23 | 2017-06-30 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种制备维生素d3类似物中间体的方法 |
| CN106905358B (zh) * | 2015-12-23 | 2020-12-01 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种制备维生素d3类似物中间体的方法 |
| CN107643354A (zh) * | 2016-07-22 | 2018-01-30 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 卡泊三醇起始原料a及相关杂质的分离与测定方法 |
| CN107643354B (zh) * | 2016-07-22 | 2022-02-01 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 卡泊三醇起始原料a及相关杂质的分离与测定方法 |
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