CN104370799B - 一种3‑氧代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种3‑氧代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104370799B CN104370799B CN201410705355.0A CN201410705355A CN104370799B CN 104370799 B CN104370799 B CN 104370799B CN 201410705355 A CN201410705355 A CN 201410705355A CN 104370799 B CN104370799 B CN 104370799B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted indole
- preparation
- oxo
- diazanyl
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone
Abstract
本发明涉及一种3‑氧代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用，该衍生物的结构通式为(Ⅰ)所示，其中，R2为氢、卤素或烷基；以间位苯胺为原料，经过成肟、环合、Heck‑Coupl ing、烷基化、成肼一系列反应合成出3‑氧代肼基取代吲哚酮类衍生物，在制备抗肿瘤药物方面具有应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及化合物生产领域，尤其是一种3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
靛红是广泛存在于天然产物中的吲哚醌类化合物，也是存在于哺乳动物组织和体液中的内源性活性成分，其N-烷基取代衍生物除了有抗白血病活性外，在抗病毒和抗菌药物研究领域也有应用。
文献报道的吲哚酮衍生物，多数是在吲哚酮芳环上衍生化，3-硫代氧代肼基取代吲哚酮的合成及生物活性及其构效关系的研究报道较少。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物的制备方法。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物的应用。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物，其结构通式为(Ⅰ)所示，
其中，R2为氢、卤素或烷基。
优选的，上述3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物，当R2为氢时，即为1-甲基-3-苯甲酰肼-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮，其核磁共振氢谱数据为1H NMR(CDCl3400MHz):δ/ppm 3.27(s,3H),3.83(s,3H),6.53-6.57(d,1H),6.82-6.84(d,1H),7.01-7.21(m,2H),7.27-7.35(m,5H),8.62-8.66(d,1H),12.92(s,1H)。
优选的，上述3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物，当R2为4-甲基时，即为1-甲基-3-(4-甲基苯甲酰肼)-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮。
优选的，上述3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物，当R2为4-甲氧基时，即为1-甲基-3-(4-甲氧基苯甲酰肼)-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮。
优选的，上述3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物，当R2为4-氯时，即为1-甲基-3-(4-氯苯甲酰肼)-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮。
上述3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物的制备方法，以间位苯胺为原料，经过成肟、环合、Heck-Coupl ing、烷基化、成肼一系列反应合成出3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物，其具体合成路线如下：
其中，R2为氢、卤素或烷基。
上述3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
优选的，上述3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物的应用，所述肿瘤为人白血病、人结肠癌和人肝癌。
本发明的有益效果是：
上述3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物，是以间位苯胺为原料，经过成肟、环合、Heck-Coupl ing、烷基化、成肼一系列反应合成出具有抗肿瘤活性的3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物，经体外细胞抗肿瘤活性的测定，对肿瘤细胞活性具有抑制作用，尤其对于以下三种肿瘤细胞：人白血病细胞(K562)、人结肠癌细胞(HT-29)和人肝癌细胞(HepG2)抑制作用明显，结果显示这类衍生物IC50<100μM，具有较好的抗肿瘤生物活性，对肿瘤细胞有很好的杀伤作用，可应用于制备抗肿瘤药物，开拓了一类新型抗肿瘤药物；并且该类衍生物的制备方法具有操作简单、反应条件温和、合成工艺和纯化方法简单、收率高、测定方法简单等优点，适合规模化工业生产的需要。
附图说明
图1为1-甲基-3-苯甲酰肼-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮核磁共振氢谱。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明所述技术方案作进一步的详细说明。
实施例1
1-甲基-3-苯甲酰肼-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮(化合物1)
(1)合成中间体4-溴吲哚二酮的合成
取3-溴苯胺10.00g(58.13mmol)放入1000mL圆底烧瓶中，加入500mL水，在搅拌情况下加入无水硫酸钠64.41g(453.43mmol)和盐酸羟胺13.33g(191.84mmol)，然后加入2mol/L盐酸溶液10mL，室温下搅拌5min，最后加入水合氯醛10.58g(63.95mmol)。将反应混合物室温搅拌15min，然后90℃加热回流下反应2h。TLC检测原料消失，然后冷却至室温，抽滤，真空干燥，得浅黄色固体12.90g。
取40mL浓硫酸加入到100mL圆底烧瓶中，于50℃下将12.90g的黄色固体缓慢加入到浓硫酸中，完全加入后65℃下反应30min。反应结束后冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水混合物中，搅拌30min，抽滤得红色固体，真空干燥箱下干燥，石油醚：乙酸乙酯＝5:1,200目硅胶柱层析纯化，得4-溴吲哚二酮7.42g,产率51％。
(2)合成中间体4-丙烯酸甲酯吲哚二酮
取4-溴吲哚二酮1.0g(4.4mmol)，丙烯酸甲酯0.46g(5.3mmol)，PdCl2(PPh3)20.15g(0.22mmol)，K3PO41.6g(6.2mmol)，放入微波反应瓶中，加入5mL DMF，充氩气保护，于微波反应器中145℃反应30min。TLC检测反应完全后，将反应溶液用100mL饱和食盐水洗3次，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，用展开剂石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1，200-300目硅胶柱层析纯化，得4-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.65g，产率64％。
(3)合成中间体1-甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮
取4-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.5g(2.16mmol)放入到25mL圆底烧瓶中，加入2mL N,N-二甲基甲酰胺，搅拌使其充分溶解，然后加入无水碳酸钾0.9g(6.49mmol)，再加入碘甲烷0.64g(4.32mmol)。室温下反应6h，TLC检测原料消失，加入30mL水，然后乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1200-300目硅胶柱纯化。得1-甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.47g，产率88％。
(4)合成1-甲基-3-苯甲酰肼-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮
取1-甲基-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.20g(0.8mmol)放入25mL圆底烧瓶中，加入15mL无水乙醇，搅拌情况下加入乙酸酐两滴和苯甲酰肼0.12g(0.97mmol)，完全加入后回流反应2h。TLC检测反应结束后冷却至室温，然后将反应混合物倒入到冰水混合物中，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压旋去溶剂，石油醚：乙酸乙酯＝3:1,200目硅胶柱层析纯化，得1-甲基-3-苯甲酰肼-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮0.19g，产率65％。
经测定，如图1所示，1H NMR(CDCl3400MHz):δ/ppm 3.27(s,3H),3.83(s,3H),6.53-6.57(d,1H),6.82-6.84(d,1H),7.01-7.21(m,2H),7.27-7.35(m,5H),8.62-8.66(d,1H),12.92(s,1H).
另外，其他衍生物(化合物2-4)的制备方法，同实施例1，其中，步骤(4)中将R2为氢替换为4-甲基、4-甲氧基或4-氯，分别得到化合物2-4，具体为：
当R2为4-甲基时，即为1-甲基-3-(4-甲基苯甲酰肼)-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮(化合物2)；
当R2为4-甲氧基时，即为1-甲基-3-(4-甲氧基苯甲酰肼)-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮(化合物3)；
当R2为4-氯时，即为1-甲基-3-(4-氯苯甲酰肼)-4-丙烯酸甲酯吲哚二酮(化合物4)。
实施例2
溶液的配制：
DMEM低糖培养液的配制：购买HyClone MEM低糖培养基，每瓶500mL，加入10％的胎牛血清和1％的青链霉素溶液，即每瓶培养基加入50mL的胎牛血清和5mL的青链霉素，培养基的配置在超净工作台中进行，后放置冰箱4℃保存。
DMEM/F-12培养液的配制：购买HyClone MEM/F-12培养基，每瓶500mL，加入10％的胎牛血清和1％的青链霉素溶液，即每瓶培养基加入50mL的胎牛血清和5mL的青链霉素，培养基的配置在超净工作台中进行，后放置冰箱4℃保存。
PBS缓冲液的配制：在1000mL锥形瓶中，称取氯化钠8g，氯化钾0.2g，十二水合磷酸氢二钠2.9g，磷酸二氢钾0.2g，加入800mL纯净水充分搅拌溶解后定容至1000mL，高压灭菌后放置冰箱4℃保存。
MTT溶液的配制：称取MTT干粉0.5g，溶于100mL PBS缓冲液中，用0.22μM滤膜过滤除菌后，放置冰箱-12℃保存。
抗肿瘤活性测定的具体步骤：
本发明抗肿瘤活性测定所用3肿瘤细胞：人肝癌细胞(HepG2)、白血病细胞(K562)和人结肠癌细胞(HT-29)。
Ⅰ利用人肝癌细胞HepG2活性测试
HepG2细胞使用的培养液为含1％的青霉素-链霉素溶液，10％的胎牛血清的DMEM细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用用DMEM low glucose培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液吹打混匀，培养箱37℃温育24h；
(3)将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM,0.2mM,20μM,2μM,0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h；
(5)加DMSO将细胞溶解，酶标仪测490nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算IC50值，结果见表1。
Ⅱ利用利用人白血病细胞K562活性测试
K562细胞使用的培养液为含1％的青霉素-链霉素溶液，10％的胎牛血清的PRMI1640细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用RPMI培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液，培养箱37℃温育2h；
(3)将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM,0.2mM,20μM,2μM,0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4小时；
(5)加异丙醇与盐酸裂解液，酶标仪测570nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算IC50值，结果见表1。
Ⅲ利用利用人白血病细胞HT-29活性测试
HT-29细胞使用的培养液为含1％的青霉素-链霉素溶液，10％的胎牛血清的DMEM/F-12细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用用DMEM/F-12培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液吹打混匀，培养箱37℃温育24h；
(3)将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM,0.2mM,20μM,2μM,0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h；
(5)加DMSO将细胞溶解，酶标仪测490nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算IC50值，结果见表1。
表13-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物抗肿瘤活性结果
结果显示，化合物1-4的IC50<100μM，具有较好的抗肿瘤生物活性。
上述参照具体实施方式对该一种3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物的制备方法，其特征在于：以间位苯胺为原料，经过成肟、环合、Heck-Coupling、烷基化、成肼一系列反应合成出3-氧代肼基取代吲哚酮类衍生物，具体合成路线如下：
其中，R2为氢。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410705355.0A CN104370799B (zh) | 2014-11-27 | 2014-11-27 | 一种3‑氧代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410705355.0A CN104370799B (zh) | 2014-11-27 | 2014-11-27 | 一种3‑氧代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104370799A CN104370799A (zh) | 2015-02-25 |
| CN104370799B true CN104370799B (zh) | 2017-07-21 |
Family
ID=52550038
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410705355.0A Active CN104370799B (zh) | 2014-11-27 | 2014-11-27 | 一种3‑氧代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104370799B (zh) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002060373A2 (en) * | 2001-01-29 | 2002-08-08 | Insight Strategy And Marketing Ltd | Indole derivatives and their uses as heparanase inhibitors |
| WO2008124838A1 (en) * | 2007-04-10 | 2008-10-16 | University Of Maryland, Baltimore | Compounds that inhibit human dna ligases and methods of treating cancer |
| US8785490B2 (en) * | 2010-04-09 | 2014-07-22 | University Of Louisville Research Foundation, Inc. | Compounds for treating disease, for administering, and for pharmaceutical compositions |
| CN102491933A (zh) * | 2011-12-19 | 2012-06-13 | 天津科技大学 | 一种取代5-丙烯酸吲哚二酮衍生物及其制备方法及其应用 |
| CN104130176A (zh) * | 2014-06-13 | 2014-11-05 | 天津科技大学 | 一种1,5-二取代吲哚酮类衍生物及其应用 |
-
2014
- 2014-11-27 CN CN201410705355.0A patent/CN104370799B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104370799A (zh) | 2015-02-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107674083B (zh) | 一种含哒嗪酮结构的l-亮氨酸取代去甲斑蝥素衍生物的制备方法及其应用 | |
| CN106220641B (zh) | 含愈创兰烃薁结构的吲哚螺环类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN107955042A (zh) | 具有抗癌活性的铂类配合物、制备方法及应用 | |
| CN106432190A (zh) | 一类含2-氨基嘧啶的萘酰亚胺化合物，其制备方法及应用 | |
| CN106632043A (zh) | 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢吡唑类衍生物及其合成方法 | |
| CN107382864A (zh) | 一种具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢吡唑甲酰胺类化合物及其合成方法 | |
| CN107311937A (zh) | 一类具抗肿瘤活性的甘草查尔酮a二氢氨基嘧啶类化合物及其合成方法 | |
| CN104370799B (zh) | 一种3‑氧代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN108530436B (zh) | 一种吡唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN107827934B (zh) | 具有抗癌活性的四价铂配合物、制备方法及应用 | |
| CN104402794B (zh) | 一种3‑芳基肼取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN104387312B (zh) | 一种3‑硫代肼基取代吲哚酮类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN115124531A (zh) | 一类4-氮杂色胺酮芳香硫醚衍生物、制备方法及应用 | |
| CN103554007B (zh) | 一类新型4,5-取代-7-甲酸甲酯吲哚二酮衍生物及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| WO2018014368A1 (zh) | 一种水溶性靛红衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN108148080B (zh) | 金属有机金(iii)配合物及其合成方法和应用 | |
| CN107857766A (zh) | 一种基于苯丙氨酸和多羰基类环酮化合物的螺旋吲哚类化合物的合成方法及其应用 | |
| CN107827828B (zh) | 含苯酰肼骨架的喹喔啉衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN105669537A (zh) | 具有抗肿瘤活性的3,5-二(3-氨基苯亚甲基)-4-哌啶酮衍生物及其制备方法 | |
| CN102924437B (zh) | 3-哌嗪基-4-吲哚马来酰亚胺化合物及其制备和应用 | |
| CN105130896B (zh) | 一类含硫脲取代基的萘酰亚胺衍生物，其制备方法及应用 | |
| CN106045896B (zh) | 靛红酰肼类衍生物及其制备方法 | |
| CN106083967B (zh) | 含***糖苷结构三氮唑类去甲斑蝥素衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN104356108B (zh) | 芳杂环二苯并呫吨化合物以及制备方法及应用 | |
| CN103044326A (zh) | 5-溴氧化异阿朴啡及其合成方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20191017 Address after: 300457 West Zone, 185 West Avenue, 401-420 West South Street, Binhai New Area Economic and Technological Development Zone, Tianjin, four Patentee after: Kansino Biological Co., Ltd. Address before: 601 room 2, building 276, No. 300457 Huang Hai Road, Tianjin economic and Technological Development Zone, Binhai New Area, Tianjin, China Patentee before: Tianjin Kunjian Biological Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |