CN104352464B

CN104352464B - 一种不含表面活性剂的吉非替尼药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN104352464B
Application number: CN201410654596.7A
Authority: CN
Inventors: 蒲洪; 李长生; 陈小宁; 许娟
Original assignee: CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHENGDU SINO-STRONG PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-11-17
Filing date: 2014-11-17
Publication date: 2017-12-26
Anticipated expiration: 2034-11-17
Also published as: CN104352464A

Abstract

本发明公开了一种不含表面活性剂的吉非替尼药物组合物，包括吉非替尼150‑300重量份，稀释剂90‑270重量份，崩解剂40‑110重量份，润滑剂5‑10重量份。本发明还公开了一种所述药物组合物的制备方法。本发明所述药物组合物不含表面活性剂，不影响配方的体外溶出，同时符合药品开发要求尽量减少辅料种类的原则，保障临床使用的安全性。

Description

一种不含表面活性剂的吉非替尼药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种不含表面活性剂的吉非替尼组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

吉非替尼(英文名：Gefitinib)，化学名为N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，结构如式Ⅰ所示，是由美国阿斯利康公司开发的一种选择性的表皮生长因子受体(EGFR)蛋白酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼的商品名为Iressa，2002年7月在日本首次上市用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。2003年5月获FDA批准在美国上市，2005年2月经SFDA批准在中国上市。吉非替尼化合物的结构：

吉非替尼的溶解性对pH值有一定的依赖性，随着pH值的增加，溶解性降低，因此，吉非替尼在不同的pH值下的溶解性情况做研究。从研究可知，在pH6.0～7.0范围内，吉非替尼是几乎不溶解，本品临床治疗剂量是250mg，要求在1000ml溶出介质中溶出，根据pH6.0～7.0范围内溶解数据，需要溶剂量是非常巨大的，而且不符合溶出漏槽条件。因此，一般生产厂家，包括原研制剂厂家的处方中都需要添加表面活性剂十二烷基硫酸钠。众所周知，十二烷基磷酸钠是一种阴离子表面活性剂；去污剂；乳化剂；皮肤穿透剂；片剂和胶囊剂润滑剂；润湿剂。在处方中添加是有严格规定和限制的。

从现有技术分析可知，其最终目的都是想提高吉非替尼在体外的溶出速度，但都有各自的局限性。

发明内容

针对上述缺陷，本发明的目的在于提供一种不含表面活性剂，但仍然具有良好的体外溶出度的吉非替尼药物组合物。

本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种不含表面活性剂的吉非替尼药物组合物，包括如下重量份的组分：

在本发明中，所述稀释剂是指用以稀释的惰性物质，具体而言，选自一水乳糖、甘露醇或微晶纤维素中的一种或几种。进一步的，所述稀释剂选自一水乳糖和甘露醇；所述一水乳糖优选40-120重量份，更优选50-100重量份，最优选75-100重量份；所述甘露醇优选50-150重量份，更优选60-100重量份，最优选80-100重量份。

在本发明中，所述崩解剂是指在药物组合物中，使片剂迅速裂碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥作用，包括但不限于干淀粉(例如玉米淀粉或土豆淀粉)、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素(PH101)。进一步的，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素；所述微晶纤维素优选20-80重量份，更优选30-80重量份，最优选50-80重量份；所述交联羧甲基纤维素钠优选20-30重量份。

在本发明中，所述润滑剂是指在药物组合物中，增加颗(或粉)粒的流动性，减少颗(或粉)粒与冲模之间的摩擦力的物质，包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、月桂醇硫酸镁等。

进一步，作为优选，本发明的所述药物组合物包括：

在本发明中，优选一水乳糖：甘露醇：吉非替尼＝0.8～2.4:1～3:1。

在本发明的一个具体实例中，所述药物组合物包括250重量份吉非替尼，100重量份一水乳糖，50重量份甘露醇，50重量份微晶纤维素，30重量份交联羧甲基纤维素钠，5重量份硬脂酸镁。

在本发明的另一个具体实例中，所述药物组合物包括250重量份吉非替尼，40重量份一水乳糖，80重量份甘露醇，80重量份微晶纤维素，30重量份交联羧甲基纤维素钠，5重量份硬脂酸镁。

在本发明的另一个具体实例中，所述药物组合物包括250重量份吉非替尼，50重量份一水乳糖，100重量份甘露醇，50重量份微晶纤维素，30重量份交联羧甲基纤维素钠，5重量份硬脂酸镁。

在本发明的另一个具体实例中，所述药物组合物包括250重量份吉非替尼，120重量份一水乳糖，60重量份甘露醇，30重量份微晶纤维素，20重量份交联羧甲基纤维素钠，5重量份硬脂酸镁。

在本发明的另一个具体实例中，所述药物组合物包括250重量份吉非替尼，75重量份一水乳糖，150重量份甘露醇，20重量份微晶纤维素，20重量份交联羧甲基纤维素钠，5重量份硬脂酸镁。

本发明的另一目的是提供一种上述吉非替尼药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

1)将稀释剂和吉非替尼混合均匀，进行微粉化处理；

2)取步骤1的混合物，加入崩解剂混合；

3)取步骤2的物料上干法制粒机；

4)将步骤3物料整粒；

5)步骤4物料加入硬脂酸镁，混合收料；

6)将步骤5的物料压片。

作为优选，在本发明中，步骤1是将甘露醇、一水乳糖和吉非替尼混合均匀过80目筛，进行微粉化，要求混合物料的粒度分布D10＝0.1～5μm，D90＝1～10μm。

步骤2是取符合粒度分布要求的混合物监控吉非替尼的含量，折算出在物料中的比例。取已知固含量的混合物，置混合机中，加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合10分钟。收集物料。

步骤3取混合后的物料上干法制粒机，调节挤压轮转速(3.6～5.3rpm)、送料螺杆转速(12～24rpm)、油缸压力(油缸压力以1.0MPa～3.0MPa为度)，使其三者有效配合，至压制药块硬度适中(以能制成硬度适中的颗粒为度，例如药块的硬度在2～4kg)，收料。

步骤4将物料用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒。

步骤5是将符合要求的颗粒置混合机中，加人硬脂酸镁，混合5分钟，收料。

步骤6是将总混合后的物料上机压片。

在本发明中，作为优选，还可以根据需要对素片芯采用一般薄膜包衣工艺进行包衣。

在本发明中，所述药物组合物的溶出度是通过如下方法测定：

溶出方法为浆法，55转/min，溶剂采用0.1mol/L盐酸溶液(1％V/V-SDS)1000ml。

在5min、20min、30min、45min、60min取10ml过滤，用溶出介质稀释后进行测定；对照品溶液浓度为10μg/ml。药物浓度检测方法为UV法，检测波长334nm。

本发明有益效果在于：不含表面活性剂在配方中使用，不影响配方的体外溶出，同时符合药品开发要求尽量减少辅料种类的原则，保障临床使用的安全性。

附图说明

图1为实施例1-5与在易瑞沙在5％V/V吐温-80水中的溶出曲线对比图。

图2为实施例1-5与在易瑞沙在磷酸盐缓冲液(pH6.8；5％V/V吐温-80)溶出曲线对比图。

图3为本发明吉非替尼、一水乳糖和甘露醇的混合物粒度分布。

具体实施方式

处方

实施例1

根据处方1称取各组分，将甘露醇、一水乳糖和吉非替尼混合均匀过80目筛，进行微粉化，要求混合物料的粒度分布D50＝0.1～5um，D90＝1～10um。取符合粒度分布要求的混合物监控吉非替尼的含量，折算出在物料中的比例。取已知固含量的混合物，置混合机中，加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合10分钟。收集物料。取混合后的物料上干法制粒机，调节挤压轮转速(3.6～5.3rpm)、送料螺杆转速(12～24rpm)、油缸压力(油缸压力以1.0MPa～3.0MPa为度)，使其三者有效配合，至压制药块硬度2～4kg，收料。将物料用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒。总混合：将符合要求的颗粒置混合机中，加人硬脂酸镁，混合5分钟，收料。将总混合后的物料上机压片。

实施例2-5

根据处方2-5称取各组分，制备方法同实施例1。

实施例6

实施例1-5制剂的溶出度测定

溶出方法：浆法，75转/min，溶剂：0.1mol/L盐酸溶液(1％V/V-SDS)1000ml。

在5min、10min、15min、30min、45min、60min取10ml过滤，用溶出介质稀释后进行测定；对照品溶液浓度为10μg/ml。药物浓度检测方法为UV法；检测波长352nm。

表1溶出曲线累积数据表

Claims

1.一种不含表面活性剂的吉非替尼药物组合物，包括如下重量份的组分：

吉非替尼 150-300重量份

稀释剂 90-270重量份

崩解剂 40-110重量份

润滑剂 5-10重量份；

所述稀释剂为一水乳糖和甘露醇；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素；所述润滑剂为硬脂酸镁；

该组合物的制备方法包括以下步骤：

1）将甘露醇、一水乳糖和吉非替尼混合均匀过80 目筛，进行微粉化，要求混合物料的粒度分布D10＝0.1-5μm，D90＝1-10μm；

2)取步骤1）的混合物，加入崩解剂混合；

3)取步骤2）的物料上干法制粒机，调节挤压轮转速3.6-5.3rpm、送料螺杆转速12-24rpm，油缸压力1.0MPa-3.0MPa，压制药块硬度在2-4kg，收料；

4)将步骤3）物料用安装有24目钢丝筛网摇摆整粒机进行整粒；

5)步骤4）物料加入硬脂酸镁，混合收料；

6)将步骤5）总混合后的物料上机压片。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述一水乳糖为40-120重量份；所述甘露醇为50-150重量份。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述一水乳糖为50- 100重量份；所述甘露醇为60-100重量份。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述一水乳糖为75-100重量份；所述甘露醇为80-100重量份。

5.如权利要求1至4中任意一项所述的药物组合物，其中所述微晶纤维素为20-80重量份；所述交联羧甲基纤维素钠为20-30重量份。

6.如权利要求5所述的药物组合物，所述微晶纤维素为30-80重量份。

7.如权利要求5所述的药物组合物，所述微晶纤维素50-80重量份。

8.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包括：

吉非替尼 150-300重量份

一水乳糖 40-120重量份

甘露醇 60-150重量份

微晶纤维素 20-80重量份

交联羧甲基纤维素钠 20-30重量份

硬脂酸镁 5-10重量份。

9.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物中一水乳糖：甘露醇：吉非替尼＝0.8-2.4:1-3:1。

10.如权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物包括250重量份吉非替尼，100重量份一水乳糖，50重量份甘露醇，50重量份微晶纤维素，30重量份交联羧甲基纤维素钠，5重量份硬脂酸镁；或者包括250重量份吉非替尼，40重量份一水乳糖，80重量份甘露醇，80重量份微晶纤维素，30重量份交联羧甲基纤维素钠，5重量份硬脂酸镁；

或者包括250重量份吉非替尼，50重量份一水乳糖，100重量份甘露醇，50重量份微晶纤维素，30重量份交联羧甲基纤维素钠，5重量份硬脂酸镁；

或者包括250重量份吉非替尼，120重量份一水乳糖，60重量份甘露醇，30重量份微晶纤维素，20重量份交联羧甲基纤维素钠，5重量份硬脂酸镁；

或者所述药物组合物包括250重量份吉非替尼，75重量份一水乳糖，150重量份甘露醇，20 重量份微晶纤维素，20重量份交联羧甲基纤维素钠，5重量份硬脂酸镁。

11.如权利要求1所述的药物组合物，其制备方法的步骤2）是取符合粒度分布要求的混合物监控吉非替尼的含量，折算出在物料中的比例；取已知固含量的混合物，置混合机中，加入微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合10分钟，收集物料；

步骤5）是将符合要求的颗粒置混合机中，加硬脂酸镁，混合5分钟，收料。

12.权利要求1-4任一项所述药物组合物在制备选择性的表皮生长因子受体(EGFR)蛋白酪氨酸激酶抑制剂中的应用。