CN104341315A - 一种阿戈美拉汀晶型i的制备方法 - Google Patents

一种阿戈美拉汀晶型i的制备方法 Download PDF

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方干
王举波
司永星
许炜
武文举
张席妮
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Abstract

本发明公开了一种阿戈美拉汀晶型I的制备方法，包括以下步骤：将阿戈美拉汀加入有机溶剂与醋酸的混合溶剂中，加热使其完全溶解，将所得溶液加入另外一种有机溶剂中析出晶体，过滤，滤饼以碱液调pH7～7.5，过滤、干燥得固体。本发明可稳定的得到高纯度的阿戈美拉汀晶型I，并且操作简单，重现性好，适于工业化大生产。

Description

一种阿戈美拉汀晶型I的制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种阿戈美拉汀晶型I的制备方法。
技术背景
阿戈美拉汀（Agomelatine），化学名为N-[2-（7-甲氧基-1-萘基）乙基]乙酰胺，2009年2月由欧洲药品监管局（EMA）批准用于治疗成人抑郁症，商品名Valdoxan，化学结构如下式（Ⅰ）所示：
阿戈美拉汀（Agomelatine）是法国施维雅公司首个研制，于2009年在德国、英国等上市，用于治疗抑郁症。其具有双重作用机制，既是褪黑激素受体激动剂，也是五羟色胺2c（5-HT2C）受体拮抗剂。这些性质使其具备中枢神经***活性，尤其使其具有治疗严重抑郁症、季节性情感障碍、障碍睡眠、心血管疾病、消化***疾病、时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱及肥胖等的活性。阿戈美拉汀的制备方法及用途在欧洲专利EP0447285中已有报道。
Acta cryst，1994，c50，97-910首次报道了阿戈美拉汀晶型I的单晶数据，但是没有相关制备方法报道。
WO2011054917A报道了阿戈美拉汀晶型I的制备方法，该方法以单一的水溶性有机溶剂溶解阿戈美拉汀，然后加水析出固体，获得所需晶型。CN101704763A报道了将阿戈美拉汀粗品溶于亲水性有机溶剂中，过滤，滤液在搅拌下滴入水中，析出固体，干燥得阿戈美拉汀晶型I。CN101921205A报道了将阿戈美拉汀粗品溶于DMF中，过滤，滤液倒入快速搅拌的蒸馏水中，维持15～45分钟，过滤，干燥得阿戈美拉汀晶型I。实验发现上述专利报道的方法重现性较差，且不能得到高纯度的晶型I。
发明内容
本发明的目的是提供一种重现性好、且适合工业化生产的制备阿戈美拉汀晶型I的方法。
本发明提供的技术方案如下：
一种阿戈美拉汀晶型I的方法，包括以下步骤：
a)将阿戈美拉汀加入醋酸与有机溶剂A的混合溶剂中，加热使其完全溶解；加热温度为25℃至溶剂回流温度，进一步优选35～80℃；
所述有机溶剂A选自：正己烷、正庚烷、甲基环己烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯，甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、苯甲醚或异丙醚；有机溶剂A优选环戊基甲基醚，甲基叔丁基醚，或乙酸乙酯；
所述有机溶剂A与醋酸的体积比例为：1:0.01～1，进一步优选1:0.05～0.5；
b)将上述溶液加入到另一种有机溶剂B中，析出固体；加入过程中有机溶剂B的温度维持在-35℃～40℃，进一步优选为-35℃～35℃，更优选为-35℃～10℃；
所述有机溶剂B选自：正己烷、正庚烷、甲基环己烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯，甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、苯甲醚或异丙醚；
所述有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为1:0.1～10，进一步优选为1:0.5～5。
c)过滤，所得固体用碱液洗涤至pH7～7.5；
所述碱液可选自NaHCO3水溶液，KHCO3水溶液、Na2CO3水溶液、K2CO3水溶液、KOH水溶液、NaOH水溶液、LiOH水溶液或氨水。
d)过滤，真空干燥得阿戈美拉汀晶型I；
真空干燥温度优选为25～50℃，进一步优选35～45℃。
本发明所得的阿戈美拉汀晶型I具有如图1所示X-射线粉末衍射图，用2θ°和相对强度表示如下：
2θ° 相对强度[%]
10.9 7.2
11.3 9.6
12.0 41.0
17.6 30.2
18.5 21.6
18.7 15.9
19.6 67.6
19.9 100.0
20.6 18.6
21.3 10.6
21.9 23.0
22.8 13.7
23.1 20.5
24.1 8.3
24.7 11.4
25.5 25.8
26.5 5.2
27.2 6.5
27.4 8.6
27.8 4.2
30.2 5.9
31.7 5.9
32.1 10.9
该XRPD检测设备及方法为：
X-射线衍射仪：X′Pert Pro MPD(Multi-Purpose Diffractometer)
光管类型：Empyrean XRD tube Cu LFF HR
电压电流：45kV，40mA
测角仪：PW3050/60立式测角仪，半径240mm
狭缝：DS＝2°，SS＝1/2°，mask＝15mm，RS＝5.0mm
探测器：X′Celerator超能探测器
扫描模式：连续扫描
扫描范围(2θ)：3.0-40.0°
步长(2θ)：0.0167°
每步计数时间：20s
扫描总时间：6min
本发明所得的阿戈美拉汀晶型I具有如图2所示DSC图谱，DSC谱图显示在97.2～101.6℃处有单一的吸热峰
DSC检测设备及方法：
设备型号：美国TA公司的SDT Q600
升温程序：20～320℃，10℃/min。
本发明利用阿戈美拉汀在有机溶剂与醋酸混合物溶剂中溶解，再将其加入另一种溶剂中析出固体，固体再以碱液洗涤，过滤、干燥即可稳定的得到高纯度的晶型I。该法具有操作简单，重现性好，适合工业化大生产等优点。
附图说明
图1是阿戈美拉汀I晶型的X射线粉末衍射（XRPD）谱图。
图2是阿戈美拉汀I晶型的差示扫描量热法（DSC）谱图。
具体实施方式
为了更详细的说明本发明，给出以下制备实例，但本发明的范围不局限于此。
实施例1：
取阿戈美拉汀（100g），加入环戊基甲基醚（400ml），搅拌均匀，再加入冰醋酸（40ml），升温至35～40℃，全溶。将所得溶液加入预冷至-30℃的甲基叔丁基醚（400ml）中，滴毕，搅拌30min，过滤，所得固体以5%NaHCO3水溶液调pH7～7.5，过滤，滤饼以水（300ml×3）洗涤，真空40℃左右干燥，得阿戈美拉汀80.2g，收率80.2%。
实施例2：
取阿戈美拉汀（150g），加入甲基叔丁基醚（800ml），搅拌均匀，再加入冰醋酸（40ml），升温至40～45℃，全溶。将所得溶液加入预冷至-10℃的甲基叔丁基醚（400ml）中，滴毕，搅拌30min，过滤，所得固体以3%NaOH水溶液调PH7～7.5，过滤，滤饼以水（200ml×3）洗涤，真空35℃左右干燥，得阿戈美拉汀112.8g，收率75.2%。
实施例3：
取阿戈美拉汀（300g），加入环戊基甲基醚（1.2L），搅拌均匀，再加入冰醋酸（120ml），升温至40～45℃，全溶。将所得溶液加入10℃左右的正庚烷（800ml）中，滴毕，搅拌30min，过滤，所得固体以5%K2CO3水溶液调PH7～7.5，过滤，滤饼以水（500ml×2）洗涤，真空45℃左右干燥，得阿戈美拉汀234.6g，收率78.2%。
实施例4：
取阿戈美拉汀（30g），加入乙酸乙酯（80ml），搅拌均匀，再加入冰醋酸（10ml），升温至40～45℃，全溶。将所得溶液加入10℃左右的甲苯（80ml）中，滴毕，搅拌30min，过滤，所得固体以5%LiOH水溶液调PH7～7.5，过滤，滤饼以水（100ml×2）洗涤，真空40℃左右干燥，得阿戈美拉汀24.8g，收率82.7%。

Claims (10)

1.一种制备式I化合物阿戈美拉汀晶型I的方法，包括以下步骤： 
a)将阿戈美拉汀加入醋酸与有机溶剂A的混合溶剂中，加热使其完全溶解；其中加热温度为25℃至溶剂回流温度； 
有机溶剂A选自：正己烷、正庚烷、甲基环己烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯，甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、苯甲醚或异丙醚； 
有机溶剂A与醋酸的体积比例为：1:0.01～1； 
b)将上述溶液加入到另一种有机溶剂B中，析出固体；加入过程中有机溶剂B的温度维持在-35℃～40℃； 
所述有机溶剂B选自：正己烷、正庚烷、甲基环己烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸正丙酯、乙酸异丁酯，甲基叔丁基醚、乙二醇单甲醚、丙二醇单甲醚、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、苯甲醚或异丙醚； 
所述有机溶剂A与有机溶剂B的体积比为1:0.1～10； 
c)过滤，所得固体用碱液洗涤至pH7～7.5； 
d)过滤，真空干燥得阿戈美拉汀晶型I。 
2.根据权利要求1所述的方法，其中有机溶剂A优选为环戊基甲基醚，甲基叔丁基醚，或乙酸乙酯。 
3.根据权利要求1所述的方法，其中有机溶剂A与醋酸的体积比例优选1:0.05～0.5。 
4.根据权利要求1所述的方法，其中有机溶剂B优选为甲基叔丁基醚、正庚烷或甲苯。 
5.根据权利要求1所述的方法，所述的有机溶剂A与有机溶剂B的体积比优选1:0.5～5。 
6.根据权利要求1所述的方法，所述步骤b)加入过程中有机溶剂B的温度维持在-35℃～35℃。 
7.根据权利要求6所述的方法，所述步骤b)加入过程中有机溶剂B的温度维持在-35℃～10℃。 
8.根据权利要求1所述的方法，所述的碱液选自NaHCO3水溶液，KHCO3水溶液、Na2CO3水溶液、K2CO3水溶液、KOH水溶液、NaOH水溶液、LiOH水溶液或氨水。 
9.根据权利要求1所述的方法，真空干燥温度为25～50℃。 
10.根据权利要求9所述的方法，真空干燥温度为35～45℃。 
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Citations (3)

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