CN104338138A - 一种聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明具体涉及一种高分子药物载体载药的制备方法，特别涉及利用原位分散聚合法制备聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物的复合粒子，属于化学工程、制药工程和材料工程交叉技术领域。本发明利用原位分散聚合工艺实现对亲水性抗肿瘤药物的包埋，分散介质为乙醇和去离子水的混合溶液，将单体、亲水性抗肿瘤药物、引发剂、分散剂溶解于混合液中组成均相溶液，然后进行分散聚合反应，得到数微米大小的单分散聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物的复合粒子。该方法是通过一步分散聚合将药物包埋于聚合物粒子中，制备工艺简单，使药物分子均匀地分布在聚合物粒子中，聚合物粒子呈微米级单分散，药物的载药量和包封率较高，在药物制剂方面具有广阔的应用前景。

Description

一种聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法
技术领域
本发明具体涉及一种高分子药物载体载药的制备方法，特别涉及利用原位分散聚合法制备聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物的复合粒子，属于化学工程、制药工程和材料工程交叉技术领域。
背景技术
抗肿瘤药的副作用大，在对肿瘤细胞杀伤的同时，会对机体正常组织细胞造成损害，使人体免疫力降低，不利于肿瘤患者的康复，因此，需要选择合适的药物载体对抗肿瘤药物进行包埋，来消除或降低对人体的伤害。
具有优良的生物相容性的高分子材料在药物载体方面有着广泛的应用，不仅加工性好，还可可调节性药物分子的释放。目前，临床上所用的抗肿瘤药物有一大部分为亲水性小分子药物，利用高分子材料作为药物载体，对亲水性抗肿瘤药物进行包埋，并通过药物扩散、药物结合链断裂或聚合物降解，药物以一定速率缓慢释放，降低对人体的损害，减少给药次数，提高药物的生物利用率。此外，还可对高分子药物载体表面进行修饰，使其具有一定的靶向性，药物优先聚集在目标部位，从而降低抗肿瘤药物对人体的毒副作用。
由高分子药物载体对药物进行包埋，大多属于物理混合，其制备方法比较复杂，一般需要先制备成O/W、W/O、W/O/W、O/W/O型乳液后，采用适当方法使液滴固化成包埋药物的微球和微囊。固化方式则根据大分子聚合物不同的性质而采用不同的方法，如采用使溶剂蒸发的方法、化学交联的方法或采用加热的方法。专利201010298764.5发明了一种包裹度可控的负载药物的硬脂酸载药微纳米粒的制备方法，将一定量的硬脂酸和碘胺铂（铂类抗癌药物合成过程中的中间体）溶于三氯甲烷中，缓慢加入到溶有表面活性剂聚乙二醇-4000的水溶液中形成O/W型乳液，然后采用溶剂挥发法制得负载药物的硬脂酸载药微纳米粒子。专利CN102988997A首先制备了具有生物可降解的壳聚糖-脂肪族聚酯-磷脂酰乙醇胺双亲性共聚物载药粒子，然后将共聚物溶于二氯甲烷，与溶有阿霉素的水溶液混合，形成W/O型初乳液；再将初乳液与聚乙烯醇PVA水溶液混匀，形成W/O/W型复乳液；最后在室温下用旋转蒸发仪出去二氯甲烷，离心洗涤得到负载阿霉素的复合粒子。
利用上述方法得到的包埋亲水性抗肿瘤药物的复合微球或微囊，操作复杂繁琐，药物的载药量和包覆率较低，药物与高分子药物载体属于物理混合，药物分子分布不均，容易发生团聚，药物稳定性差，从而影响治疗效果。此外，在包埋过程中使用有机溶剂容易对人身体造成二次伤害，还会造成环境污染。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，该方法操作简单，不使用有机溶剂，且能够提高亲水性抗肿瘤药物的载药量和包覆率。
分散聚合是近年发展起来的一种特殊的聚合方法，具有操作简便、散热容易、微球粒径分布均匀且可控制等优点。本发明采用原位分散聚合反应，使单体在聚合过程中实现对亲水性抗肿瘤药物的包埋，一步制备出聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物的复合粒子。
反应物组成和质量配比
组成 质量配比
单体 15
亲水性抗肿瘤药物 1.5-3.0
引发剂 0.15-0.45
分散剂 1.5-4.5
乙醇 20-100
去离子水 20-100
操作步骤：将乙醇和去离子水按照所需配比配成乙醇-水的混合溶液，加入分散剂溶解，然后在磁力搅拌作用下将亲水性抗肿瘤药物完全溶解于混合液中，为A组分；按配比将引发剂溶于单体中，为B组分；在室温下将B组分缓慢加入到A组分中，搅拌至B组分溶解于A组分中，继续搅拌并通入N2，升温至60-80℃反应6h，制备出聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物的复合粒子。
所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：选用亲水性抗肿瘤药物为5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤和阿霉素中的一种，其用量为单体的质量分数为10％至20％。
所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：所述的单体为温度敏感性的N-异丙基丙烯酰胺(NPIAAm) 、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯（DMAEMA）和pH敏感性甲基丙烯酸二乙氨基乙酯（DEAEMA）中的一种或一种以上，制得的药物载体具有pH或温度敏感响应性。
所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：所述的引发剂为油溶性引发剂偶氮二异丁睛(AIBN)、偶氮二异庚睛(ABVN)、过氧化二苯甲酰(BPO)中的一种。
所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：所述的分散剂为聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K90中的一种。
所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：所述的反应介质为乙醇与去离子水的混合溶液，且乙醇/去离子水质量比为20:80至80:20。
所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：采用原位分散聚合反应，亲水性抗肿瘤药物和单体均以分子形式溶于乙醇和去离子水的反应介质中，随着聚合反应进行，药物分子先被吸附于聚合物分子链上，之后随着聚合物分子链成核进行，包覆于聚合物微粒中，使得药物分子均匀地分散在聚合物载体中，同时提高了亲水性抗肿瘤药物的载药量和包封率，增强了药物的稳定性。
所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：采用原位分散聚合工艺制备单分散包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子，工艺简单，操作方便，制备过程中除乙醇和去离子水外，不用有机溶剂，从而避免了环境污染和对人体的二次伤害。
本发明的有益效果是：
（1）通过原位分散聚合法制备出包埋亲水性抗肿瘤药物的复合粒子，该方法工艺简单，操作方便，不使用有机溶剂，从而避免了环境污染和对人体的二次伤害。
（2）亲水药物分子溶解于反应介质中，分散均匀，随着聚合反应进行被包覆于聚合物微粒中，复合粒子呈单分散微米级，具有较高的载药量和包封率，在制药工程方面具有广阔的应用前景。
 
具体实施方式
以下以具体例子对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于此特定例子。
实施例1：制备包埋5-氟尿嘧啶的聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯复合粒子
按配比70:30称取乙醇和去离子水各50g，混合均匀，加入3.0g PVP K30，搅拌至溶解，磁力搅拌下，将1.5g 5-氟尿嘧啶完全溶解于上述混合液中，组成A液；称取15g甲基丙烯酸二乙氨基乙酯，加入0.15g BPO，搅拌至完全溶解，组成B液；将A组分移入带有搅拌装置、温度计和回流冷凝装置的250mL四口瓶中，室温条件下缓慢加入B组分，搅拌至完全混合，组成均相溶液，继续搅拌并通入N2，将反应瓶置于已升至规定温度80℃的水浴中恒温反应，反应体系由最初的透明、均相溶液逐渐变浑浊，最后得白色浑浊液，反应6h，停止加热，继续搅拌冷至室温，制得的聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯包埋5-氟尿嘧啶的复合粒子,粒子呈微米单分散状态，粒径约为4.0μm左右。
实施例2：制备包埋5-氟尿嘧啶的聚N-异丙基丙烯酰胺复合粒子
按配比50:50称取乙醇和去离子水各50g，混合均匀，加入4.5g PVP K30，搅拌至溶解，磁力搅拌下，将1.5g 5-氟尿嘧啶完全溶解于上述混合液中，组成A液；称取15g N-异丙基丙烯酰胺，加入0.3g AIBN，搅拌至完全溶解，组成B液；将A组分移入带有搅拌装置、温度计和回流冷凝装置的250mL四口瓶中，室温条件下缓慢加入B组分，搅拌至完全混合，组成均相溶液，继续搅拌并通入N2，将反应瓶置于已升至规定温度70℃的水浴中恒温反应，反应体系由最初的透明、均相溶液逐渐变浑浊，最后得乳白色溶液，反应6h，停止加热，继续搅拌冷至室温，制得的聚N-异丙基丙烯酰胺包埋5-氟尿嘧啶的复合粒子，粒子呈微米级单分散，粒径约为1.5μm。

Claims (8)

1.一种聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：采用分散聚合法实现聚合物对亲水性抗肿瘤药物的包埋，一步制备出聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物的复合粒子；
    反应物组成和质量配比
组成 质量配比 单体 15 亲水性抗肿瘤药物 1.5-3.0 引发剂 0.15-0.45 分散剂 1.5-4.5 乙醇 20-100 去离子水 20-100
    操作步骤：将乙醇和去离子水按照所需配比配成乙醇-水的混合溶液，加入分散剂溶解，然后在磁力搅拌作用下将亲水性抗肿瘤药物完全溶解于混合液中，为A组分；按配比将引发剂溶于单体中，为B组分；在室温下将B组分缓慢加入到A组分中，搅拌至B组分溶解于A组分中，继续搅拌并通入N2，升温至60-80℃反应6h，制备出聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物的复合粒子。
2.根据权利要求1所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：选用亲水性抗肿瘤药物为5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤和阿霉素中的一种，其用量为单体的质量分数为10％至20％。
3.根据权利要求1所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：所述的单体为温度敏感性的N-异丙基丙烯酰胺(NPIAAm) 、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯（DMAEMA）和pH敏感性甲基丙烯酸二乙氨基乙酯（DEAEMA）中的一种或一种以上，制得的药物载体具有pH或温度敏感响应性。
4.根据权利要求1所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：所述的引发剂为油溶性引发剂偶氮二异丁睛(AIBN)、偶氮二异庚睛(ABVN)、过氧化二苯甲酰(BPO)中的一种。
5.根据权利要求1所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：所述的分散剂为聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K90中的一种。
6.根据权利要求1所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：所述的反应介质为乙醇与去离子水的混合溶液，且乙醇/去离子水质量比为20:80至80:20。
7.根据权利要求1所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：采用原位分散聚合反应，亲水性抗肿瘤药物和单体均以分子形式溶于乙醇和去离子水的反应介质中，随着聚合反应进行，药物分子先被吸附于聚合物分子链上，之后随着聚合物分子链成核进行，包覆于聚合物微粒中，使得药物分子均匀地分散在聚合物载体中，同时提高了亲水性抗肿瘤药物的载药量和包封率，增强了药物的稳定性。
8.根据权利要求1所述的聚合物包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子的制备方法，其特征在于：采用原位分散聚合工艺制备单分散包埋亲水性抗肿瘤药物复合粒子，工艺简单，操作方便，制备过程中除乙醇和去离子水外，不用有机溶剂，从而避免了环境污染和对人体的二次伤害。
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