CN104327067A - 无定形达沙替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无定形达沙替尼的制备方法,包括:将达沙替尼各种晶型原料在60-100℃溶解于无水有机溶剂中,并加入助溶剂帮助溶解,得到完全溶解的达沙替尼溶液;对达沙替尼溶液进行喷雾干燥,旋风分离,快速析出达沙替尼固体粉末;对达沙替尼固体粉末进行减压干燥,除去溶剂,得到达沙替尼无定形产品。经检测,本发明制备的无定形达沙替尼含水量一般小于2%,几乎为无水达沙替尼。本发明方法适合将各种晶型的达沙替尼转化成残留溶剂合乎中国药典的达沙替尼无定形产品,制备收率高达99%以上。而且,本发明方法具有操作简单,操作步骤少,使用溶剂少,工艺污染小,成本低等优点,适合大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种生产无定形达沙替尼的方法,属于制药技术领域。
背景技术
达沙替尼(BMS-354825,Dasatinib)是一种酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗伊马替尼(Imatinib)治疗后期的慢性粒细胞性白血病(Chronic MyelogenousLeukemia,CML)以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病,目前该药也被证明可治疗许多其它类型的癌症,如加速期的***癌等。
目前文献所披露的达沙替尼的制备方法主要集中在达沙替尼各种晶型的合成上,而对于如何制备无定形达沙替尼却鲜有披露。如已授权的CN 1980909保护的是带一个结晶水的达沙替尼,即其一水合物晶型,并公开了该一水合物晶型的制备方法,但并没有提及无定形达沙替尼的制备。CN103059013发现了达沙替尼的新晶型--达沙替尼一水合物的晶型III,并公开了该晶型的制备方法,但也并未涉及无定形达沙替尼。CN102643275公开了一种达沙替尼N-6晶型的制备方法,CN102086195公开了一种达沙替尼的多晶型物(混晶)并公开了其制备方法以及包含该多晶型物的药用组合物,这些文献都不涉及无定形达沙替尼的制备。
然而,达沙替尼晶型在后续药物制剂的生产过程中效果有时并不理想,因为达沙替尼晶型在制药助剂如水或者醇类溶剂中的溶解速度比较慢,延长了制剂的生产时间,不利于制剂操作。
经研究发现,无定形的达沙替尼几乎在各种制药溶剂如水或者醇类溶剂中,都能够快速溶解,溶解度高,有利于制剂操作,可以大幅缩短制剂的生产时间,减少了药物制剂生产过程中达沙替尼的损失。
CN103408542公开了一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法,其将N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和N-羟乙基哌嗪反应制得达沙替尼粗品,并进一步精制成高纯度的达沙替尼无水物。其中精制过程主要包括将制得的达沙替尼粗品加热溶解于无水乙醇和DMF中,然后进行常压蒸馏除去溶剂,经过滤降温后,在滤液中加入甲基叔丁基醚或异丙醚,继续降温析晶,之后用醚类溶剂洗涤滤饼,并真空干燥8-10小时,得到达沙替尼无水物。该方法虽然制得的达沙替尼纯度高,含水量低,但精制过程的收率较低,仅为70%左右。因该精制方法复杂,操作步骤繁多,使用多种溶剂,故容易造成达沙替尼损失。
因此,寻找一种无定形达沙替尼的制备方法,能大幅提高其制备收率,最大程度地减少达沙替尼的损失,是达沙替尼制备领域亟待解决的技术问题之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的制备无定形达沙替尼的方法,可以将各种晶型的达沙替尼简单、快速地转化成无定形产品,产品收率高达99%以上,达沙替尼几乎没有损失。用该方法制得的无定形固体含水量一般小于2%,几乎为无水达沙替尼,同时残留溶剂也合乎中国药典的规定。
本发明的一个方面,提供了一种无定形达沙替尼的制备方法,包括:
将达沙替尼各种晶型原料在60-100℃溶解于无水有机溶剂中,并加入助溶剂帮助溶解,得到完全溶解的达沙替尼溶液;
对达沙替尼溶液进行喷雾干燥,旋风分离,快速析出达沙替尼固体粉末;
对达沙替尼固体粉末进行减压干燥,除去溶剂,得到达沙替尼无定形产品。
具体地,溶解达沙替尼各种晶型原料的溶剂是乙醇、异丙醇和丙酮中的至少一种。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案,其中,达沙替尼各种晶型原料与溶剂的质量比是1:5-30。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案,其中,助溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案,其中,达沙替尼各种晶型原料与助溶剂的质量比是1:0.005-0.1。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案,其中,喷雾干燥和旋风分离通过喷雾干燥仪完成。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案,其中,喷雾干燥时,热风加热温度在100-150℃,热风出口温度在80-100℃。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案,其中,旋风分离时,控制真空度小于-0.095MPa。
根据本发明的一个具体但非限制性的实施方案,其中,减压干燥是在高真空下,在60-100℃加热干燥5-8小时。
本发明的另一个方面,提供了一种由上述方法制备的达沙替尼无定形产品,含水量小于2%,残留溶剂符合国家药典规定。
本发明的有益效果主要体现在:
1.本发明利用喷雾干燥,旋风分离的方法,快速析出达沙替尼固体粉末,然后通过减压干燥除去溶剂,得到达沙替尼无定形产品。在此过程中达沙替尼几乎没有损失,收率高达99%以上,比现有的无定形达沙替尼制备方法仅70%左右的收率有了大幅提高。
2.本发明用无水溶剂溶解达沙替尼各种晶型原料,避免引入额外的水分;本发明加入助溶剂配合溶解达沙替尼原料,加快溶解速度,使溶解更完全,最大程度地避免了达沙替尼在溶解过程中的损失,同时也减少了溶剂的使用量以及后续对溶剂的处理量,减少工作量,减少耗能。
3.本发明的无定形达沙替尼的制备方法具有操作简单,操作步骤少,使用溶剂少,工艺污染小,成本低等优点,适合大规模工业化生产。
4.本发明的方法适合将各种晶型的达沙替尼转化成含水量小于2%、且残留溶剂合乎中国药典规定的达沙替尼无定形产品。
附图说明
图1是本发明制备的无定形达沙替尼的粉末X衍射图谱(XRD)。
图2是本发明制备的无定形达沙替尼的差示扫描量热法(DSC)图谱。
图3是本发明制备的无定形达沙替尼的热失重分析(TGA)图谱。
具体实施方式
下文提供了具体的实施方式进一步说明本发明,但本发明不仅仅限于以下的实施方式。
达沙替尼的化学名称为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺,分子式为C22H28ClN7O2S,分子量488.01,化学结构式如下:
按照现有的达沙替尼制备方法,在后处理过程中需要加入溶剂析晶。根据加入的溶剂不同,析出的晶体通常为含不同结晶水或含不同溶剂的达沙替尼晶体,这就造成了达沙替尼具有多种不同晶型。许多晶型在后续药物制剂生产过程中的溶解性并不好,溶解速度慢,而无定形达沙替尼却能快速溶解于水或醇类等制药溶剂中,因此需要将各种晶型的达沙替尼转化成不含结晶水和溶剂的无定形产品。
本发明提供了一种无定形达沙替尼的制备方法,先用无水溶剂和助溶剂将达沙替尼各种晶型原料溶解,再用喷雾干燥,旋风分离的方法,快速析出达沙替尼固体粉末,然后通过减压干燥除去溶剂,得到残留溶剂合乎中国药典的达沙替尼无定形产品。下面对本发明的方法进行详细描述:
(1)达沙替尼各种晶型原料的溶解
将达沙替尼各种晶型原料加入到一定量的溶剂中,并加入一定量的助溶剂,搅拌并加热到60-100℃溶解,直至达沙替尼原料完全溶解。溶剂应选择达沙替尼易溶的无水有机溶剂,如乙醇、异丙醇、丙酮等。达沙替尼各种晶型原料与溶剂的质量比可以是1:5-30。
在溶解过程中,加入助溶剂配合溶解对于溶解达沙替尼原料是非常重要的。助溶剂可以加速达沙替尼原料的溶解,减少溶剂的使用量,从而减少后续对溶剂的处理量,大幅缩减劳动强度并减少耗能。助溶剂应选择与达沙替尼相溶,同时也能溶解于上述溶剂的无水有机溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等。达沙替尼各种晶型原料与助溶剂的质量比可以是1:0.005-0.1。
(2)喷雾干燥,旋风分离
该步可在喷雾干燥仪中完成。完全溶解的达沙替尼溶液,趁热进入喷雾干燥仪,控制热风加热温度在100-150℃,热风出口温度在80-100℃,控制真空度小于-0.095MPa,流量控制以旋风分离收集处为固体粉末为宜,快速析出达沙替尼固体粉末。
(3)减压干燥
喷雾干燥结束后,收集的固体粉末进入减压烘箱,在高真空下,60-100℃加热干燥5-8小时,进一步烘干,除去溶剂,得到达沙替尼无定形产品。由X衍射图谱并结合DSC、TGA图谱可以确定,制得的产品为无定形达沙替尼。经过卡尔费休水分检测,该无定形固体含水量一般小于2%。经顶空法气相色谱测定,该无定形产品的残留溶剂合乎中国药典的规定。
上述无定形达沙替尼的制备方法可对各种晶型的达沙替尼原料进行处理,且产品收率高,在99%以上,达沙替尼几乎无损失。
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但本发明并不限于以下实施例。
上文及下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
上文及下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
以下实施例中所使用的达沙替尼原料均购自连云港润众制药有限公司(地址:连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路16号)的国药准字H20130102的达沙替尼原料药(药品本位码86909615000088)。
实施例1
将10g达沙替尼原料,加入到100g乙醇中,加入0.1gDMF作为助溶剂。加热80℃溶解,趁热进入布琪B-290喷雾干燥仪,控制热风加热温度在100-150℃,热风出口温度在80-100℃,控制真空度小于-0.095MPa,流量控制以旋风分离收集处为固体粉末为宜。喷雾干燥结束后,收集的固体粉末进入减压烘箱,在高真空下,80℃加热干燥6小时,进一步烘干,除去溶剂,得到达沙替尼无定形固体,收率99.2%,纯度和加入的达沙替尼原料比较无变化,粉体的X衍射图谱如图1所示。从图1上看,没有发现尖锐的衍射角的峰,证明该产品是无定形达沙替尼。经过卡尔费休水分检测,水分含量小于2%。经顶空法气相色谱测定,残留溶剂合乎中国药典规定。
对制备的无定形达沙替尼进行DSC和TGA检测,结果如下:
图2是实施例1制备的无定形达沙替尼的差示扫描量热法(DSC)图谱。从该图谱可以看出两点:一是164.17℃为无定形达沙替尼的熔点或者玻璃化温度;二是在0--164℃区间没有明显的因晶型变化或者结晶原因产生的吸收峰,这也间接印证了实施例1制备的物质是无定形达沙替尼。
图3是实施例1制备的无定形达沙替尼的热失重分析(TGA)图谱。从该图谱可以看出两点:一是在0--164℃(融化)之间,失重仅仅为1.37%,达不到0.5个结晶水的失重,证明实施例1制备的无定形产品不含结晶水;二是该无定形达沙替尼的分解温度为294.10℃。
实施例2
将10g达沙替尼原料,加入到150g异丙醇中,加入0.1g DMSO作为助溶剂。加热80℃溶解,趁热进入布琪B-290喷雾干燥仪,控制热风加热温度在100-150℃,热风出口温度在80-100℃,控制真空度小于-0.095MPa,流量控制以旋风分离收集处为固体粉末为宜。喷雾干燥结束后,收集的固体粉末进入减压烘箱,在高真空下,80℃加热干燥8小时,进一步烘干,除去溶剂,得到达沙替尼无定形固体,收率99.6%,纯度和加入的原料达沙替尼比较无变化。由X衍射图谱,结合DSC、TGA图谱可知,制备得到的达沙替尼为无定形达沙替尼。经过卡尔费休水分检测,水分含量小于2%。经顶空法气相色谱测定,残留溶剂合乎中国药典规定。
实施例3
将10g达沙替尼原料,加入到200g丙酮中,加入0.5gDMF作为助溶剂。加热65℃溶解,趁热进入布琪B-290喷雾干燥仪,控制热风加热温度在100-150℃,热风出口温度在80-100℃,控制真空度小于-0.095MPa,流量控制以旋风分离收集处为固体粉末为宜。喷雾干燥结束后,收集的固体粉末进入减压烘箱,在高真空下,80℃加热干燥7小时,进一步烘干,除去溶剂,得到达沙替尼无定形固体,收率99.7%,纯度和加入的原料达沙替尼比较无变化。由X衍射图谱,结合DSC、TGA图谱可知,制备得到的达沙替尼为无定形达沙替尼。经过卡尔费休水分检测,水分含量小于2%。经顶空法气相色谱测定,残留溶剂合乎中国药典规定。
实施例4
将10g达沙替尼原料,加入到100g乙醇中,加入0.7g份DMSO作为助溶剂。加热80℃溶解,趁热进入布琪B-290喷雾干燥仪,控制热风加热温度在100-150℃,热风出口温度大于80-100℃,控制真空度小于-0.095MPa,流量控制以旋风分离收集处为固体粉末为宜。喷雾干燥结束后,收集的固体粉末进入减压烘箱,在高真空下,80℃加热干燥6小时,进一步烘干,除去溶剂,得到达沙替尼无定形固体,收率99.7%,纯度和加入的原料达沙替尼比较无变化。由X衍射图谱,结合DSC、TGA图谱可知,制备得到的达沙替尼为无定形达沙替尼。经过卡尔费休水分检测,水分含量小于2%。经顶空法气相色谱测定,残留溶剂合乎中国药典规定。
以上仅是本发明的具体应用范例,对本发明的保护范围不构成任何限制。凡采用等同变换或者等效替换而形成的技术方案,均落在本发明权利保护范围之内。
Claims (10)
1.一种无定形达沙替尼的制备方法,包括:
将达沙替尼各种晶型原料在60-100℃溶解于无水有机溶剂中,并加入助溶剂帮助溶解,得到完全溶解的达沙替尼溶液;
对达沙替尼溶液进行喷雾干燥,旋风分离,快速析出达沙替尼固体粉末;
对达沙替尼固体粉末进行减压干燥,除去溶剂,得到达沙替尼无定形产品。
2.根据权利要求1的方法,其中,溶解达沙替尼各种晶型原料的溶剂是乙醇、异丙醇和丙酮中的至少一种。
3.根据权利要求1或2的方法,其中,达沙替尼各种晶型原料与溶剂的质量比是1:5-30。
4.根据权利要求1的方法,其中,助溶剂是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种。
5.根据权利要求1或4的方法,其中,达沙替尼各种晶型原料与助溶剂的质量比是1:0.005-0.1。
6.根据权利要求1的方法,其中,喷雾干燥和旋风分离通过喷雾干燥仪完成。
7.根据权利要求1或6的方法,其中,喷雾干燥时,热风加热温度在100-150℃,热风出口温度在80-100℃。
8.根据权利要求1或6的方法,其中,旋风分离时,控制真空度小于-0.095MPa。
9.根据权利要求1的方法,其中,减压干燥是在高真空下,在60-100℃加热干燥5-8小时。
10.按照权利要求1-9任一所述方法制备的达沙替尼无定形产品,含水量小于2%,残留溶剂符合国家药典规定。
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