CN104326909A - 一种制备α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯及合成比拉斯汀的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种制备α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯及合成比拉斯汀的方法。首先，提供一种α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯的制备方法；再次，提供利用该α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯制备比拉斯汀的方法。该方法避免了现有技术中苛刻的反应条件，且原料和试剂简单、廉价易得，原料和中间体性质稳定；反应条件温和，反应时间短，后处理简单，环境相对友好；简化了现有比拉斯汀的合成路线，降低了生产成本，符合工业化的生产的需要。

Description

一种制备α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯及合成比拉斯汀的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种比拉斯汀的制备方法，具体涉及一种制备α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯的方法，以及合成比拉斯汀的方法。
背景技术
比拉斯汀(Bilastine)，为第2代口服非镇静性组胺H1受体拮抗剂，由西班牙FAES制药公司开发，于2010年获欧盟批准，用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品具有需要剂量小，安全范围大，无常用抗组胺药物常见的镇静作用及心脏毒性等优点。其化学结构式见式1。
US5877187报道了比拉斯汀的合成方法：以化合物12为原料，经甲基化、水解、羧基保护、格氏反应得到中间体17。其羟基经对甲苯磺酰氯酯化活化后，与另一中间体5发生缩合、烷基化和脱保护反应得到化合物1比拉斯汀(见图1)。
由于格氏反应对基团兼容性较差，故需要用到较特殊的噁唑来保护羧基，而该步骤收率非常低。此外，格氏反应条件较苛刻，对无水无氧要求高，不太适合规模化生产。
总体而言，繁复的上保护基过程使得路线过长，成本过高；而使用到的毒性较大的甲基化试剂也会对生产人员造成较大伤害，因此，该路线不宜作为工业化生产的依据。
Steven J.Collier等(Steven J.Collier et al.Alternative Synthesis of Bilastine，Synthetic Communications,2011,41(9):1394-1402)对上述路线进行了改进：以化合物13为起始原料，经偶联、水合得到中间体22。再以化合物8为起始原料，经上保护基，烷基化，脱保护基反应获得中间体11。最后，中间体22经甲磺酰氯酯化活化后和中间体11经缩合、水解反应得到比拉斯汀(化合物1)(见图2)。
为绕开原专利路线繁复的羧基保护，改用基团兼容性更好的钯催化偶联反应。然而，无论是Suzuki还是Stille偶联，使用的钯催化剂不论是均相还是负载都非常昂贵，而且产物纯化难度大，后处理成本高，剩余的钯、膦和锡等都会对环境造成严重污染，不适合工业化生产。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯的制备方法。通过该方法获得的中间体{α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯}性质稳定，可以用于制备比拉斯汀。
本发明的另一目的在于提供利用上述α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯制备比拉斯汀的方法。该方法避免了现有技术中苛刻的反应条件，且原料易得，操作简单，成本较低，环境友好，适合工业化生产。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯的制备方法，包括以下步骤：
(1)在无溶剂或溶剂中，α,α-二甲基-苯乙酸酯与卤乙酰卤在催化剂作用下发生傅克酰基化反应，得到α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯；
(2)在溶剂中，α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯在三氟乙酸及三乙基硅烷作用下发生还原反应，得到α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯；
进一步地，步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和四氯化碳中的任一种；更优选为二氯甲烷；
步骤(1)中所述的α,α-二甲基-苯乙酸酯的结构式如下式所示：
其中，R1为碳链长度是C1、C2的烷基；
更优选为α,α-二甲基-苯乙酸甲酯；
步骤(1)中所述的卤乙酰卤优选为溴乙酰溴、氯乙酰氯、溴乙酰氯和氯乙酰溴中的任一种；更优选为溴乙酰溴；
步骤(1)中所述的催化剂优选为三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁和氯化锌中的任一种；更优选为三氯化铝；
步骤(1)中所述的反应的条件优选为-10℃～0℃反应1～20h；更优选为-5℃～0℃反应3～10h；
步骤(1)中所述的α,α-二甲基-苯乙酸酯、卤乙酰卤与催化剂的摩尔比优选为1：(1.2～2)：(1.5～3)；更优选为1：(1.2～2)：2；
步骤(2)中所述的溶剂优选为二氯甲烷；
步骤(2)中所述的还原反应采用的是三氟乙酸/三乙基硅烷法还原，条件优选为50～100℃反应20～40h；更优选为60℃反应20h；
步骤(2)中所述的α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯、三氟乙酸与三乙基硅烷的摩尔比优选至少为1：2：2；三氟乙酸与三乙基硅烷的摩尔分别是α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯的摩尔的2倍以上；
一种α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯，通过上述制备方法获得，其结构式如下式所示：
其中，X＝Cl或Br，R1为碳链长度是C1、C2的烷基。
利用上述α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯制备比拉斯汀的方法，包括以下步骤：
(Ⅰ)在溶剂中，α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯和2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑在碱的催化下发生亲核取代反应，得到4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸酯；
(Ⅱ)在溶剂中，4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸酯和2-卤乙基***在碱的催化下发生亲核取代反应，得到酯化比拉斯汀；
(Ⅲ)在溶剂中，酯化比拉斯汀在催化剂作用下发生水解反应，得到比拉斯汀。
进一步地，步骤(Ⅰ)中所述的溶剂优选为四氢呋喃、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和丙酮中的任一种；更优选为四氢呋喃；
步骤(Ⅰ)中所述的碱优选为吡啶、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的任一种；
步骤(Ⅰ)中所述的反应的条件优选为20～70℃反应7～24h；更优选为60℃反应7h；
步骤(Ⅰ)中所述的2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑、α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯和碱的摩尔比优选为1：1.2：(1.5～2)；
步骤(Ⅱ)中所述的溶剂优选为四氢呋喃、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮和氢氧化钠水溶液中的任一种；更优选为四氢呋喃；
步骤(Ⅱ)中所述的2-卤乙基***优选为2-氯乙基***；
步骤(Ⅱ)中所述的碱优选为氢化钠、氢氧化钠、乙醇钠和碳酸钠中的任一种；
步骤(Ⅱ)中所述的反应的条件优选为20～80℃反应5～24h；更优选为50～80℃反应16～24h；最优选为60℃反应16h；
步骤(Ⅱ)中所述的4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸酯、2-卤乙基***和碱的摩尔比优选为1：(1.2～2)：(2～3)；更优选为1：1.2：2；
步骤(Ⅲ)中所述的溶剂优选为甲醇、乙醇、丙酮、水、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种；更优选为甲醇-水；
步骤(Ⅲ)中所述的催化剂优选为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂和硫酸中的任一种；更优选为氢氧化钠；
步骤(Ⅲ)中所述的水解反应的条件优选为50～100℃反应3～20h；更优选为50～100℃反应5h；最优选为100℃反应5h；
步骤(Ⅲ)中所述的酯化比拉斯汀与催化剂的摩尔比优选为1：(2～3)；
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明提供了一种抗组胺药物比拉斯汀的合成方法，该方法的最大优点体现在关键中间体α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯的合成。
原专利US5877187工艺中1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯及催化剂双(二亚芐基丙酮)钯和三叔丁基磷等不仅价格昂贵，并会对环境造成严重污染，而本发明避免了这些试剂的使用，廉价易得而且环境友好的。
(2)原专利US5877187工艺中牵涉原料1-甲氧基-1-(三甲基甲硅氧基)-2-甲基-1-丙烯和催化剂三叔丁基磷、双(二亚芐基丙酮)钯等的反应需要在严格的无水无氧条件下操作，反应条件苛刻；而本发明所提供的方法中，原料性质稳定，无需苛刻的条件并且操作简单。
(3)本发明是用的原料和试剂简单、廉价易得；反应条件温和，反应时间短，后处理简单，环境相对友好。简化了现有比拉斯汀的合成路线，降低了生产成本，符合工业化的生产的需要。
附图说明
图1是专利US5877187中比拉斯汀的合成路线图。
图2是文献“Alternative Synthesis of Bilastine，Synthetic Communications,2011,41(9):1394-1402”中比拉斯汀的合成路线图。
图3是本发明的拉斯汀的合成路线图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
本发明对组胺H1受体拮抗剂比拉斯汀现有的合成路线进行了改进，设计出具有原料廉价易得、步骤少、产率高、反应相对简单等特点的合成比拉斯汀路线(如图3所示)。
2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑，2-氯乙基***均购自上海安耐吉化学有限公司。
实施例1 α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯(化合物3)的制备：
反应瓶内加入三氯化铝(44.8g，336.8mmol)、二氯甲烷200mL，摩尔比为1:1.2的α,α-二甲基-苯乙酸甲酯(30.0g，168.5mmol)和溴乙酰溴(40.8g，202.0mmol)分别在-20℃搅拌下向其中滴加，滴加完毕，升温至-5℃，反应3h。反应结束后，硅藻土滤过，滤液分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤至澄清。有机相干燥浓缩，得37.7g黄色油状物，收率75％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90-7.86(dd,2H),7.14-7.13(dd,2H),3.59(s,3H),1.54(s,6H)。
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例2 α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯(化合物3)的制备：
反应瓶内加入三氟化硼***(4.8g，33.7mmol)、四氢呋喃20mL，摩尔比为1:1.2的α,α-二甲基-苯乙酸甲酯(3.0g，16.8mmol)和溴乙酰溴(4.1g，20.2mmol)分别在-20℃搅拌下向其中滴加，滴加完毕，升温至-5℃，反应5h。反应结束后，加入冰块淬灭，滤液分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤至澄清。有机相干燥浓缩，得2.5g黄色油状物，收率50％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90-7.86(dd,2H),7.14-7.13(dd,2H),3.59(s,3H),1.54(s,6H)。
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例3 α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯(化合物3)的制备：
反应瓶内加入三氯化铝(4.5g，33.7mmol)、二氯甲烷20mL，摩尔比为1:2的α,α-二甲基-苯乙酸乙酯(3.2g，16.8mmol)和溴乙酰氯(5.3g，33.7mmol)分别在-20℃搅拌下向其中滴加，滴加完毕，升温至0℃，反应10h。反应结束后，硅藻土滤过，滤液分别用饱和碳酸钠溶液、饱和食盐水洗涤至澄清。有机相干燥浓缩，得3.7g黄色油状物，收率70％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.90-7.86(dd,2H),7.14-7.13(dd,2H),4.40(s,2H),3.59(q,2H),1.54(s,6H),1.31(t,3H)。
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例4 α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯(化合物4)的制备：
冰浴冷却下分别向反应瓶内加入20mL二氯甲烷、α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯(30.0g，100.7mmol)、三氟乙酸(36mL，201.4mmol)、三乙基硅烷(18mL，201.4mmol)。冰浴下搅拌0.5h后，升温至60℃回流反应20h。反应结束，滴加饱和碳酸溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干燥，得25.73g近无色油状物，收率90％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.31(dd,2H),7.21-7.19(dd,2H),3.67(s,3H),3.58-3.55(t,2H),3.17(t,2H),1.60(s,6H)。
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例5 α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯(化合物4)的制备：
冰浴冷却下分别向反应瓶内加入10mL二氯甲烷、α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸甲酯(3.0g，10.1mmol)、三氟乙酸(3.6mL，20.1mmol)、三乙基硅烷(1.8mL，20.1mmol)。冰浴下搅拌0.5h后，升温至50℃回流反应40h。反应结束，滴加饱和碳酸溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干燥，得2.1g近无色油状物，收率75％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.31(dd,2H),7.21-7.19(dd,2H),3.67(s,3H),3.58-3.55(t,2H),3.17(t,2H),1.60(s,6H)。
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例6 α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸乙酯(化合物4)的制备：
冰浴冷却下分别向反应瓶内加入10mL二氯甲烷、α,α-二甲基-4-(2-溴乙酰基)苯乙酸乙酯(3.1g，10.0mmol)、三氟乙酸(3.6mL，20.1mmol)、三乙基硅烷(1.8mL，20.1mmol)。冰浴下搅拌0.5h后，升温至100℃回流反应20h。反应结束，滴加饱和碳酸溶液中和，加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干燥，得2.5g近无色油状物，收率86％。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.31(dd,2H),7.21-7.19(dd,2H),3.67(q,2H),3.58-3.55(t,2H),3.17(t,2H),1.60(s,6H),1.21(t,3H)。
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例7 4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α-二甲基苯乙酸甲酯(化合物6)的制备：
反应瓶内加入四氢呋喃(100mL)、α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯(20.0g，75.6mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑(12.7g，63.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(10mL，94.8mmol)，60℃下反应7h。反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，水洗，有机相浓缩干燥，得18.1g白色固体，收率71％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.74(m,1H),7.34-7.19(m,7H),4.33-4.31(t,2H),3.74-3.71(t,2H),3.66(d,3H),3.41-3.39(q,2H),3.20-3.18(d,2H),3.03(m,1H),2.86-2.82(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.23-2.20(m,4H),1.99(bs,2H),1.58(s,6H),1.14-1.10(t,3H).
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例8 4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸甲酯(化合物6)的制备：
反应瓶内加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯(2.0g，7.6mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑(1.3g，6.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1mL，9.5mmol)，20℃下反应24h。反应结束后，加入乙酸乙酯，食盐水多次洗涤，有机相浓缩干燥，得1.8g白色固体，收率70％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.74(m,1H),7.34-7.19(m,7H),4.33-4.31(t,2H),3.74-3.71(t,2H),3.66(d,3H),3.41-3.39(q,2H),3.20-3.18(d,2H),3.03(m,1H),2.86-2.82(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.23-2.20(m,4H),1.99(bs,2H),1.58(s,6H),1.14-1.10(t,3H).
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例9 4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸甲酯(化合物6)的制备：
反应瓶内加入丙酮(10mL)、α,α-二甲基-4-(2-溴乙基)苯乙酸甲酯(2.0g，7.6mmol)、2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑(1.3g，6.3mmol)、碳酸钾(1.8g，12.6mmol)，70℃下反应24h。反应结束后，加入乙酸乙酯萃取，水洗，有机相浓缩干燥，得1.3g白色固体，收率50％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.74(m,1H),7.34-7.19(m,7H),4.33-4.31(t,2H),3.74-3.71(t,2H),3.66(d,3H),3.41-3.39(q,2H),3.20-3.18(d,2H),3.03(m,1H),2.86-2.82(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.23-2.20(m,4H),1.99(bs,2H),1.58(s,6H),1.14-1.10(t,3H).
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例10 酯化比拉斯汀(化合物7)的制备：
反应瓶内加入四氢呋喃(100mL)、4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸甲酯(20.0g，49.6mmol)、乙醇钠(6.7g，98.5mmol)，室温下搅拌下2h后，加入2-氯乙基***(6.5g，59.9mmol)，升温至60℃反应16h。反应结束后，加入冰块淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干燥，得22.5g黄色油状物，收率95％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.74(m,1H),7.34-7.19(m,7H),4.33-4.31(t,2H),3.74-3.71(t,2H),3.66(d,3H),3.41-3.39(q,2H),3.20-3.18(d,2H),3.03(m,1H),2.86-2.82(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.23-2.20(m,4H),1.99(bs,2H),1.58(s,6H),1.14-1.10(t,3H)。
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例11 酯化比拉斯汀(化合物7)的制备：
反应瓶内加入N,N-二甲基甲酰胺(20mL)、4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸甲酯(2.0g，5.0mmol)、乙醇钠(0.7g，10.0mmol)，室温下搅拌下2h后，加入2-氯乙基***(0.6g，6.0mmol)，升温至50℃反应24h。反应结束后，加入冰块淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤后，有机相浓缩干燥，得2.2g黄色油状物，收率91％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.74(m,1H),7.34-7.19(m,7H),4.33-4.31(t,2H),3.74-3.71(t,2H),3.66(d,3H),3.41-3.39(q,2H),3.20-3.18(d,2H),3.03(m,1H),2.86-2.82(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.23-2.20(m,4H),1.99(bs,2H),1.58(s,6H),1.14-1.10(t,3H)。
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例12 酯化比拉斯汀(化合物7)的制备：
反应瓶内加入丙酮(20mL)、4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸甲酯(2.0g，5.0mmol)、氢氧化钠(0.4g，10.0mmol)，室温下搅拌下2h后，加入2-溴乙基***(0.9g，6.0mmol)，升温至80℃反应24h。反应结束后，旋去溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干燥，得2.1g黄色油状物，收率87％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77-7.74(m,1H),7.34-7.19(m,7H),4.33-4.31(t,2H),3.74-3.71(t,2H),3.66(d,3H),3.41-3.39(q,2H),3.20-3.18(d,2H),3.03(m,1H),2.86-2.82(m,2H),2.69-2.66(m,2H),2.23-2.20(m,4H),1.99(bs,2H),1.58(s,6H),1.14-1.10(t,3H)。
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例13 比拉斯汀(化合物1)的制备：
反应瓶内加入氢氧化钠饱和水溶液(14mL，62.8mmol氢氧化钠)、甲醇(15mL)，实施例10、11或12制备的酯化比拉斯汀(15g，31.4mmol)，100℃下反应5h。反应结束，加酸中和后加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩、干燥，得12.1g浅黄色固体，收率83％。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65-7.17(m,8H),4.54-4.51(t,2H),3.79-3.76(t,2H),3.66-3.64(m,3H),3.60-3.58(d,2H),3.45-3.39(q,2H),3.19-3.04(m,4H),2.29-2.27(m,4H),1.55-1.50(d,6H),1.09-1.05(t,3H)。
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
实施例14 比拉斯汀(化合物1)的制备：
反应瓶内加入碳酸钾饱和水溶液(1mL，9.3mmol碳酸钾)、四氢呋喃(5mL)、实施例10、11或12制备的酯化比拉斯汀(1.5g，3.1mmol)，50℃下反应5h。反应结束，加酸中和后加入乙酸乙酯萃取，有机相浓缩、干燥，得0.9g浅黄色固体，收率65％。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.65-7.17(m,8H),4.54-4.51(t,2H),3.79-3.76(t,2H),3.66-3.64(m,3H),3.60-3.58(d,2H),3.45-3.39(q,2H),3.19-3.04(m,4H),2.29-2.27(m,4H),1.55-1.50(d,6H),1.09-1.05(t,3H)。
由以上数据可以推导出该产物的结构式为：
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)在无溶剂或溶剂中，α,α-二甲基-苯乙酸酯与卤乙酰卤在催化剂作用下发生傅克酰基化反应，得到α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯；
(2)在溶剂中，α,α-二甲基-4-(2-卤乙酰基)苯乙酸酯在三氟乙酸及三乙基硅烷作用下发生还原反应，得到α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的α,α-二甲基-苯乙酸酯、卤乙酰卤与催化剂的摩尔比为1：(1.2～2)：(1.5～3)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的卤乙酰卤为溴乙酰溴、氯乙酰氯、溴乙酰氯和氯乙酰溴中的任一种；
步骤(1)中所述的催化剂为三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁和氯化锌中的任一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的反应的条件为-10℃～0℃反应1～20h；
步骤(2)中所述的还原反应的条件为50～100℃反应20～40h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺和四氯化碳中的任一种；
步骤(1)中所述的α,α-二甲基-苯乙酸酯的结构式如下式所示：
其中，R1为碳链长度是C1、C2的烷基；
步骤(2)中所述的溶剂为二氯甲烷。
6.利用权利要求1～5任一项所述的制备方法获得的α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯制备比拉斯汀的方法，其特征在于包括以下步骤：
(Ⅰ)在溶剂中，α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯和2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑在碱的催化下发生亲核取代反应，得到4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸酯；
(Ⅱ)在溶剂中，4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸酯和2-卤乙基***在碱的催化下发生亲核取代反应，得到酯化比拉斯汀；
(Ⅲ)在溶剂中，酯化比拉斯汀在催化剂作用下发生水解反应，得到比拉斯汀。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：
步骤(Ⅰ)中所述的2-(哌啶-4-基)-1H-苯并咪唑、α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯和碱的摩尔比为1：1.2：(1.5～2)。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：
步骤(Ⅱ)中所述的4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基)乙基]-α,α二甲基苯乙酸酯、2-卤乙基***和碱的摩尔比为1：(1.2～2)：(2～3)；
步骤(Ⅲ)中所述的酯化比拉斯汀与催化剂的摩尔比为1：(2～3)。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：
步骤(Ⅰ)中所述的反应的条件为20～70℃反应7～24h；
步骤(Ⅱ)中所述的反应的条件为20～80℃反应5～24h；
步骤(Ⅲ)中所述的水解反应的条件为50～100℃反应3～20h。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：
步骤(Ⅰ)中所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺和丙酮中的任一种；
步骤(Ⅰ)中所述的碱为吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的任一种；
步骤(Ⅱ)中所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮和氢氧化钠水溶液中的任一种；
步骤(Ⅱ)中所述的2-卤乙基***为2-氯乙基***；
步骤(Ⅱ)中所述的碱为氢化钠、氢氧化钠、乙醇钠和碳酸钠中的任一种；
步骤(Ⅲ)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、水、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种；
步骤(Ⅲ)中所述的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂和硫酸中的任一种。
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