CN104316639A - 一种液质联用定量检测小鼠体内s-构型利伐沙班及r-构型利伐沙班药物浓度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种液质联用定量检测小鼠体内S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度的方法，即首先将小鼠血浆样品进行预处理，然后将预处理后小鼠血浆样品依次经液相、质谱联用进行分析，最后采用外标法定量，使用峰面积计算出血浆中S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度。该方法缩短了手性分离的时间，分析时间仅为13min。该方法的检测限为3ng/mL，定量限为10ng/mL，在0.01-10μg/mL范围内线性关系良好，方法的回收率在86-112%之间，日内相对标准偏差为5.50-8.86%，日间相对标准偏差为8.39-17.6%，满足小鼠体内S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度检测分析的要求。
Description
技术领域
本发明属于医药检测技术领域，涉及一种检测血浆中利伐沙班药物S-构型及其异构体R-构型含量的方法，具体涉及液质联用定量检测小鼠体内S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度的方法。
背景技术
利伐沙班是一种新的口服抗凝药物，是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。利伐沙班( rivaroxaban, BAY5927939,商品名: Xarelto) 化学名为:5-氯-N-{[2-氧代-3-[4-（3-氧吗啉-4-基）苯基] 噁唑烷酮-5(S)-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺。其化学结构式如下所示：
目前，现有文献所报道的主要是应用反向高效液相色谱法(HPLC)测定中成药制剂利伐沙班的含量;有报道应用液相色谱质谱联用技术测定大鼠血浆中利伐沙班血药浓度，计算利伐沙班静脉注射后其药代动力学参数，但该方法只是用的普通C18柱分析的利伐沙班单一构型药物，没有测定消旋体给药的情况，因此得不出利伐沙班样品是否在小鼠体内发生变化。
因此，建立可靠灵敏的检测血浆中利伐沙班消旋体浓度的方法，尤其是液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)定量检测血浆中利伐沙班含量的方法，能够为利伐沙班给药后药物代谢动力学的研究打下坚实的基础。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷和不足，提供一种液质联用定量检测小鼠体内S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度的方法，从而为利伐沙班给药后药物代谢动力学的研究打下坚实的基础。
本发明的技术方案
本发明的一种液质联用定量检测小鼠体内S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度的方法，具体包括以下实验步骤：
（1）、待测小鼠血浆样品的预处理
采用液液萃取的方法，以二氯甲烷作萃取剂，取50μL小鼠血浆样品，
加150μL二氯甲烷，涡旋震荡10s，以10000r/min转速，离心分离10min,用移液枪移取下层清液于1.5mL离心管中，用N2吹干，用50μL乙腈超声溶解后进液质分析；
（2）、液相方法
高效液相色谱仪，为Waters公司的ACQUITY UPLC
液相色谱柱：CHIRALPAK IC (250mm*4.6mm) 5μm
流动相：按体积百分比计算，由乙腈：水：甲酸为97%:3%:0.1%的比例组成的混合溶剂，单通道等度洗脱；
流速：0.9mL/min；
柱温：室温；
进样量：20μL；
检测波长：全波段扫描
采用柱后分流的方法，液相流速为0.9mL/min,进质谱流速为0.3mL/min；
（3）、质谱方法
质谱仪是Waters公司的Quattro Premier XE，采用高纯液氮经汽化所得的氮气作为碰撞气、雾化气、辅助气、锥孔气，并维持***的真空状态；
质谱过程控制参数如下：
采用ESI正离子扫描模式进行多反应监测（以下简称MRM)，锥孔电压35.0V；毛细管电压3.28kv；离子源温度115℃；去溶剂温度400℃；去溶剂气流量600L/hr；锥孔气流量50L/hr，定量离子对为436.0/144.9；
（4）、采用外标法定量，使用峰面积计算出血浆中S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物的浓度。
上述的液质联用定量检测小鼠体内S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度方法，其检测限为3ng/mL,定量限为10ng/mL，在10-10000ng/mL范围内线性关系良好。方法的回收率为86-112%，日内相对标准偏差为5.50-8.86%，日间相对标准偏差8.39-17.6%之间，满足体内利伐沙班药物浓度分析的要求。
本发明的有益技术效果
本发明的一种液质联用定量检测小鼠体内S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物的方法，液相柱子采用的是键合型纤维素衍生物手性柱，流动相用乙腈和水反相体系，采用柱后分流的方法，质谱采用电喷雾电离源，用多反应检测扫描（MRM），用液液萃取的方法处理血浆样品，与使用C18色谱柱相比，能更好的检测利伐沙班（S-构型）及其异构体（R-构型）在体内的浓度，打破了C18柱只能检测到利伐沙班（S-构型）的浓度的局限性，另外采用液相色谱质谱联用技术，运用柱后分流的方法，缩短了分析检测的时间，分析时间为13min，最后小鼠体内血浆样品采用液液萃取的前处理方法，与使用甲醇直接沉淀蛋白法相比，降低了分析的检测限，使更低浓度的血浆样品也能被检测到。
本发明的一种液质联用定量检测小鼠体内S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度的方法，检测限为3ng/mL，定量限为10ng/mL，在0.01-10μg/mL范围内线性关系良好，方法的回收率在86-112%之间，日内相对标准偏差为5.50-8.86%，日间相对标准偏差为8.39-17.6%，满足小鼠体内S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度检测分析的要求。
进一步，本发明的一种液质联用定量检测小鼠体内S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度的方法，分析小鼠给药后血药浓度与时间的变化结果表明，消旋体给药时，R构型可能有一半转化成S构型，单S构型给药时，只有一小部分转化为R构型。因此可应用于S-构型利伐沙班和利伐沙班消旋体口服给药后药代动力学的研究。
附图说明
图1、检测限3.0ng/mL，离子对436.0/144.9的多反应检测的色谱图；
图2、定量限10.0ng/mL，离子对436.0/144.9的多反应检测色谱图；
图3a、小鼠灌胃S-构型利伐沙班药物10mg/kg剂量给药，平均血药浓度-时间曲线;
图3b、小鼠灌胃利伐沙班消旋体样品10mg/kg剂量给药，平均血药浓度-时间曲线；
图4、利伐沙班消旋体血浆样品在摸索的实验条件下的多反应检测色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例并结合附图对本发明作进一步的阐述，但不限制本发明。
实施例1 检测方法的确定
1.1 实验仪器和试剂
仪器：
液相色谱仪为Waters ACQUITY UPLC(Waters公司)，配有Binary Solvent Manager, Column, PDA 检测器；色谱柱子：CHIRALPAK IC （4.6mmΦ*250cm 5μm）（大赛璐（中国）投资有限公司）；
质谱仪为Quattro Premier XE（Waters公司），配有电喷雾电离离子源ESI和大气压化学电离源（APCI），Masslynx V4.1工作站，Ultra Sonic Cleaner USK Type 超声波清洗器；
FA604A电子天平（上海科天电子仪器有限公司）；
涡旋混合仪 XW-80A（海门市其林贝尔仪器制造有限公司）
TGL-16G 高速台式离心机（上海安亭科学仪器厂）
DC-12 氮吹仪（上海安谱科学仪器有限公司）
移液枪（BIOHT PROLINE） 20-200μl；10-1000μl
试剂：
S-构型利伐沙班药物、R-构型利伐沙班药物和利伐沙班消旋体药物（其中R构型和S构型各占50%）由浙江海翔药业股份有限公司提供，其中S构型的ee值为99.82%，R构型的ee值为99.42%；
乙醇（无水乙醇） 分析纯AR（国药集团试剂有限公司），
乙醇（HPLC级，Fisher Scientic）正庚烷（进分）（国药集团试剂有限公司），
三氟醋酸（上海处泰化工有限公司）；
HPLC级异丙醇、正己烷、甲醇、乙腈（Merck公司）；
二氯甲烷，三氯甲烷，环己烷（AR, 国药集团试剂有限公司）；
屈臣氏蒸馏水。
S-构型利伐沙班对照品储备液：
精密称取白色粉末的S-构型利伐沙班药物1.0mg,溶于10ml容量瓶中，用乙腈溶解，定容，配制成浓度为100.0μg/mL的S-构型利伐沙班对照品储备液，4℃冰箱保存；
精密量取对照品储备液适量，用乙腈稀释成所需浓度的S-构型利伐沙班标准溶液；
利伐沙班消旋体对照品储备液的制备：
分别精密称取白色粉末的R-构型利伐沙班药品和S-构型利伐沙班药品各1.0mg,置于同一个10ml容量瓶中，用乙腈溶解，定容，配制成浓度为100.0μg/mL的利伐沙班消旋体对照品储备液，4℃冰箱保存；
动物实验：SD 雄性小鼠，体重230～280g，购回后放于实验室饲养3天，自由食用标准饲料，室温保持在25℃。实验前禁食12h左右，自由饮水。
按体积比计算，由乙醇：分子量为400的聚乙二醇：水为20:60:20组成的混合溶液作为溶剂稀释S-构型利伐沙班药物和利伐沙班消旋体药物（其中R构型和S构型各占50%），分别配成1.0mg/mLS-构型利伐沙班给药溶液和利伐沙班消旋体给药溶液各10mL。
小鼠血浆处理：取50μL给药后的雄性小鼠的血浆置于 1.5 mL 具塞塑料离心管中，加入乙腈150μL，涡旋混合10s，超声5min，10000r/min，4℃离心10min，取上清液，针式过滤器过滤，即得待测小鼠血浆样品，按如下条件进行液质分析；
1.2 液相条件
液相色谱柱：CHIRALPAK IC (250mm*4.6mm) 5μm
进样20μL；
流动相：乙腈：水：甲酸=97%: 3%: 0.1% 单通道等度洗脱
流速：0.9mL/min 柱温：室温
检测波长：全波段扫描
采用柱后分流的方法，液相流速为0.9mL/min,进质谱流速为0.3mL/min左右；
1.3 质谱条件
质谱仪Quattro Premier XE采用高纯液氮经汽化所得的氮气作为碰撞气、雾化气、辅助气、锥孔气，并维持***的真空状态。本方法中各质谱参数具体如下：采用ESI正离子扫描模式进行多反应监测，锥孔电压: 35.0 V；毛细管电压: 3.28 kv； 离子源温度：115℃； 去溶剂温度：400℃；去溶剂气流量：600 L/hr；锥孔气流量：50 L/hr， 多反应监测的参数见表1；
表 1、多反应监测的参数表
实施例2 方法学验证实验
2.1 方法的线性和相关系数
将100μg/mL的利伐沙班消旋体（即由S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班各占50%组成）标准储备液，用乙腈分别稀释成浓度为0.01μg/mL,0.05μg/mL,0.10μg/mL,0.50μg/mL,1.00μg/mL,5.00μg/mL,10.00μg/mL的利伐沙班消旋体标准样品溶液；
按照实施例1中“1.2 液相条件”和 “1.3 质谱条件”进行液质分析，得出在多反应监测模式下，离子对436.0/144.9的离子流强度；
以S-构型利伐沙班样品浓度为横坐标，所测得的离子流强度的峰面积为纵坐标做标准线性回归方程。所得S-构型利伐沙班样品的线性方程为y=32506.58x-1603.50，线性范围为0.01-10μg/mL。相关系数R2=0.9963。
以R-构型利伐沙班样品浓度为横坐标，以所测得的离子流强度的峰面积为纵坐标做标准线性回归方程，所得R-构型利伐沙班样品的线性回归方程为y=31809.36x-1379.32，线性范围为0.01-10μg/mL，相关系数R2=0.9964。满足定量检测要求。
质控样品的配制及线性曲线的绘制：取空白小鼠血浆各50μL，共6份，向6份空白小鼠血浆中分别加入浓度0.01μg/mL,0.05μg/mL,0.10μg/mL,0.50μg/mL,1.00μg/mL,5.00μg/mL,10.00μg/mL的利伐沙班消旋体标准样品储备液各50μL，然后再分别加入二氯甲烷150μL，涡旋震荡10s，以10000r/min转速离心10min，取下层清液大概150μL左右，用N2吹干，再用50μL的乙腈超声溶解，按照实施例1中“1.2 液相条件”和“1.3 质谱条件”进行液质分析。
分别以S-构型利伐沙班样品及R-构型利伐沙班样品的浓度为横坐标，以所得离子流峰面积为纵坐标，做线性回归方程，所得线性方程分别为：
S-构型利伐沙班血浆加标样品的线性方程y=124011.92x-23633.92, R2=0.9974；
R-构型利伐沙班血浆加标样品的线性方程y=125575.29x-23481.10,R2=0.9968，在0.01-10.0μg/mL范围内线性良好，在测定0.01μg/mL血浆加标样品时，其中S/N=11.1，满足定量要求。
2.2 方法的回收率，准确度和精密度
方法回收率和精密度、准确度实验，在空白小鼠血浆样品中添加不同己知浓度的利伐沙班消旋体（即由S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班各占50%组成）样品，分别为0.10、5.00、10μg/mL水平，每个浓度配制5个样品，取洁净的1.5mL 塑料离心管15个，分别加入100μL空白血浆，每5个为一组，在第一组里分别加入0.1μg/mL的利伐沙班消旋体标准溶液100μL；第二组加入5.0μg/mL的利伐沙班消旋体溶液100μL；第三组加入10.0μg/mL利伐沙班消旋体溶液100μL，再分别在三组溶液中加入300μL二氯甲烷溶液，涡旋震荡10s，10000r/min转速离心分离10min,取下层清液，N2气吹干，用100μL乙腈超声溶解，配制成0.1μg/mL，5.0μg/mL,10.0μg/mL 利伐沙班消旋体血浆加标溶液各5份。第二天，第三天按照上述方法，分别配制0.1μg/mL, 5.0μg/mL,10.0μg/mL利伐沙班血浆加标溶液各1份。按照实施例1中“1.2 液相条件”和 “1.3 质谱条件”进行液质分析。所得结果如表2。
表 2 方法重复性和回收率实验结果
从表2可以看出在0.1μg/mL的低浓度下方法的回收率为86-89%，5.0-10.0μg/mL的高浓度的回收率为95-112%，满足小鼠体内分析定量要求。低浓度时回收率偏低，高浓度时趋于稳定，都满足体内分析的要求。由表2可知，日内相对标准偏差在5.50%-8.86%之间，日间相对标准偏差在8.39%-17.6%之间，满足体内分析的要求。说明方法的准确度和精密度较好，充分验证所建立方法的可操作性。从表2中数据发现当添加水平较低时，利伐沙班的回收率相对较小、相对标准偏差相对较大，这可能是由于添加量太小以至于数据波动相对较大，误差也会有所增加。
按照实施例1中 “1.2 液相条件”和 “1.3 质谱条件”分析定量限和检测限下样品的浓度，得到离子流图分别如图1和图2所示，从图1中可以看出，S/N≥3，确定分析方法的检测限为3.0ng/mL,从图2中可以看出,S/N≥10,确定分析方法的定量限为10.0ng/mL。
实施例3 实际样品的测定
3.1、血浆样品制备
给药时，溶解利伐沙班药品的溶剂用乙醇：聚乙二醇400：水的体积比为20:60:20的混合溶液；
称取S-构型利伐沙班10.37mg，用10.37mL上述混合溶液溶解，配制成浓度为1.0mg/mL的S-构型利伐沙班样品给药溶液；
另外称取S-构型利伐沙班9.886mg和R-构型利伐沙班9.991mg混合在一起置于样品瓶里，用9.9mL上述混合溶液超声溶解，配制成浓度为1.0mg/mL的利伐沙班消旋体样品给药溶液。
按照每公斤小鼠为10.0mg的给药剂量对小鼠进行给药；
利用浓度为1.0mg/mL的S-构型利伐沙班样品给药溶液对6个小鼠进行给药，每个小鼠分别在给药后10min,20min,30min,1h,2h,4h,6h,8h取血样，每个时间点共取6个血浆样品，即48个血浆样品；
利用浓度为1.0mg/mL的利伐沙班消旋体样品给药溶液对6个小鼠进行给药，每个小鼠分别在给药后分别在10min,20min,30min,1h,2h,4h,6h,8h取血样，每个时间点共取6个血浆样品，即48个血浆样品；
上述总共96个血样样品，按照“1.1血浆样品的处理方法”，处理血浆样品后进行液质分析。
3.2、实际血浆样品的测定
将上述所得的96个血浆样品按照“1.1血浆样品的处理方法”，处理血浆样品，按照实施例1中“1.2液相条件”和“1.3质谱条件”进行液质分析，每个点的6个值平均后所得结果带入“2.1方法的线性和相关系数”中的血浆加标方程，根据峰面积计算出不同时间下取样中S-构型利伐沙班药物及其对应体R-构型利伐沙班药物的浓度。所得结果如表3。
表 3不同时间下取样样品浓度（n=6）
3.3、给药后小鼠体内药物浓度与时间的变化曲线的绘制
根据表3的数据，分别绘制出S-构型利伐沙班给药和消旋体给药后小鼠体内药物浓度与时间的变化曲线，具体见图3a、图3b所示，从图3a、图3b中可以看出，单独S-单构型给药时，在小鼠体内S-构型会有一小部分转化为R-构型，而消旋体给药时，R构型可能有一半转化成S构型，因此可应用于利伐沙班单构型和消旋体口服给药后药代动力学的研究。
按照实施例1中“1.2 液相条件”和 “1.3 质谱条件”分析上述浓度为5.0μg/mL的消旋体血浆加标样品，其结果如图4，从图4中可以看出S-构型利伐沙班和R-构型利伐沙班可以达到基线分离。
综上所述，本发明的液质联用定量检测血浆中利伐沙班S-构型及其异构体R-构型含量的方法能灵敏、准确、可靠的检测血样中利伐沙班药物浓度。
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种液质联用定量检测小鼠体内S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度的方法，其特征在于具体包括如下步骤：
（1）、样品预处理
采用液液萃取的方法，以二氯甲烷作萃取剂，取50μL小鼠血浆样品，加150μL二氯甲烷，涡旋震荡10s,以10000r/min转速，离心分离10min,用移液枪移取下层清液于1.5mL离心管中，用N2吹干，用50μL乙腈超声溶解后进液质分析；
（2）、液相分析方法
所用的仪器，高效液相色谱仪为Waters公司的ACQUITY UPLC；
液相色谱柱：CHIRALPAK IC 250mm*4.6mm 5μm；
流动相：按体积百分比计算，由乙腈：水：甲酸为97%:3%:0.1%的比例组成的混合溶剂，单通道等度洗脱；
流速：0.9mL/min；
柱温：室温；
进样量：20μL；
检测波长：全波段扫描；
采用柱后分流的方法，液相流速为0.9mL/min,进质谱流速为0.3mL/min；
（3）、质谱分析方法
所用的仪器，质谱仪为Waters公司的Quattro Premier XE，采用高纯液氮经汽化所得的氮气作为碰撞气、雾化气、辅助气、锥孔气，并维持***的真空状态；
质谱过程控制参数如下：
采用ESI正离子扫描模式进行多反应监测，锥孔电压35.0V；毛细管电压3.28kv；离子源温度115℃；去溶剂温度400℃；去溶剂气流量600L/hr；锥孔气流量50L/hr，定量离子对为436.0/144.9；
（4）、采用外标法定量，使用峰面积计算出血浆中S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度。
2.如权利要求1所述的液质联用定量检测小鼠体内S-构型利伐沙班及R-构型利伐沙班药物浓度的方法，其特征在于所述的血浆样品是小鼠灌胃给药溶液后的血浆；
所述的给药溶液是浓度分别为1.0mg/mL利伐沙班消旋体溶液和S-构型利伐沙班溶液；
给药溶液配制所用的溶剂是由乙醇、分子量为400的聚乙二醇和水的体积比例为20:60:20组成的混合溶液。
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